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Régulation de la mégacaryopoïèse et de la thrombopoïèse par les tyrosines phosphatases non transmembranaires Shp1 et Shp2
No full textMegakaryocytes (MK) and platelet production relies on tightly regulated signaling mechanisms. Clonal mutations in hematopoietic stem cells (HSC) lead to constitutive activation of the Mpl thrombopoietin (Tpo) receptor, driving the development of myeloproliferative neoplasms (MPN). Protein tyrosine phosphatases (PTP) are recognized as key players in signaling pathways. Previous results in mice using the Pf4-Cre model revealed that two non-transmembrane PTP, Shp1 and Shp2, are essential for the physiological maintenance of megakaryopoiesis and thrombopoiesis. This thesis aimed to investigate the role of this protein tandem in MK maturation and platelet production in mice and humans via multidisciplinary approaches. Our results highlight Shp2 as a critical regulator of these processes, acting through Mpl signaling, and identify it as a promising therapeutic target for MPN.La production de mégacaryocytes (MK) et de plaquettes sanguines repose sur une régulation précise de la signalisation cellulaire. Des mutations clonales au sein des cellules souches hématopoïétiques (CSH) entraînent l’activation constitutive du récepteur Mpl de la thrombopoïètine (Tpo), favorisant l’apparition de néoplasmes myéloprolifératifs (NMP). Les protéines tyrosines phosphatases (PTP) sont reconnues comme étant des acteurs clés des voies de signalisation. Des études chez la souris utilisant le modèle Pf4-Cre ont révélés que deux PTP non transmembranaires, Shp1 et Shp2, sont essentielles au maintien d’une mégacaryopoïèse et d’une thrombopoïèse physiologique. Cette thèse vise à mieux comprendre le rôle de ce tandem protéique dans la maturation des MK et la production plaquettaire chez la souris et l’humain via des approches multidisciplinaires. Nos résultats mettent en évidence que Shp2 est un régulateur crucial de ces processus, notamment en modulant la signalisation Mpl, et représente ainsi une cible thérapeutique prometteuse contre les NMP
Contributions aux méthodes d’exploration et de synthèse pour la conception préliminaire de systèmes
No full textMes travaux portent principalement sur la conception préliminaire de produits ou de systèmes. C’est la première étape lors du développement d’un nouveau système. Ses principales caractéristiques y sont fixées, comme son architecture principale, ses composants ou encore des dimensions ou matériaux. Cette étape s’appuie sur les besoins des parties prenantes identifiées pour définir les critères de performances, mais aussi les contraintes de conception délimitant l’espace des solutions admissibles.Ces recherches ont permis de mettre en lumière les problématiques rencontrées lors de la formalisation mathématique d’un problème de conception en vue de sa résolution avec un solveur pour calculer un ensemble complet ou partiel des solutions admissibles. Une méthodologie en plusieurs étapes est proposée afin d’identifier les exigences et de les formuler sous forme de modèle mathématique. L’agrégation d’un ensemble de modèles, justifiés par les exigences à satisfaire, permet d’aboutir à un problème de satisfaction de contraintes qui décrit l’ensemble des propriétés que doivent valider les systèmes attendus. Les problèmes mathématiques obtenus sont hétérogènes (variables discrètes et continues, contraintes numériques et tables de données), ce qui m’a amené à définir de nouveaux mécanismes de résolution.Mes travaux se sont aussi diversifiés avec des applications dans le domaine du génie électrique et de la gestion d’énergie
Sécurité prouvable pour les noyaux et cryptographie en présence d'exécution spéculative
No full textAttacks such as Spectre and Meltdown have demonstrated that it is possible to exploit an optimization of modern processors—known as speculative execution—to compromise the security of cryptographic applications and operating system kernels. The goal of this thesis is to support the development of provably secure cryptographic applications and operating system kernels, with particular attention to the challenges posed by speculative execution. As for kernel's security, we tackle the problem of ensuring essential security guarantees such as memory safety and control flow integrity in the presence of speculative execution. To this end, we show that any kernel that is secure against attacks that do not control speculative execution can be systematically transformed into another kernel that is not subject to such attacks. We propose program transformations that enforce such a guarantee by systematically inserting speculation barriers: instructions that globally block speculative execution until their commitment. We formally demonstrate the effectiveness of these mechanisms and we evaluate their performance overhead on the Linux kernel. To improve state-of-the-art mitigations against speculative attacks, we implemented in hardware a novel speculation barrier—called dfence—that blocks speculative execution in a selective way. Our measurements show that dfence has negligible hardware overhead, and its impact on the performance of cryptographic applications is also negligible.Concerning the security of cryptographic applications, we also tackle the problem of defining a sound and complete proof system for pRHL: a relational program logic that is widely employed for proving the security of cryptographic applications. We do so, by introducing the eRHL logic: a quantitative extension of pRHL, that is complete for establishing the validity of pRHL judgments and several quantitative properties that are not directly expressible or provable within pRHL.Des attaques telles que Spectre et Meltdown ont démontré qu'il est possible d'exploiter une optimisation des processeurs modernes—connue sous le nom d'exécution spéculative—pour compromettre la sécurité des applications cryptographiques et des noyaux de systèmes d'exploitation. L'objectif de cette thèse est de favoriser le développement d'applications cryptographiques et de noyaux de systèmes d'exploitation dont la sécurité peut être démontrée formellement, avec une attention particulière portée aux défis posés par l'exécution spéculative. Concernant la sécurité des noyaux, nous abordons le problème de la garantie de propriétés de sécurité essentielles telles que la sûreté mémoire et l'intégrité du flot de contrôle en présence d'exécution spéculative. À cette fin, nous montrons que tout noyau sécurisé contre des attaques ne contrôlant pas l'exécution spéculative peut être transformé systématiquement en un autre noyau qui n'est pas vulnérable à de telles attaques. Nous proposons des transformations de programme qui assurent cette propriété en insérant systématiquement des barrières de spéculation : des instructions qui bloquent globalement l'exécution spéculative jusqu'à ce qu'elles quittent le pipeline. Nous démontrons formellement l'efficacité de ces mécanismes et évaluons leur impact sur les performances dans le noyau Linux. Pour améliorer l'état de l'art des contre-mesures contre les attaques spéculatives, nous avons implémenté une nouvelle barrière de spéculation au niveau matériel—appelée dfence—qui bloque l'exécution spéculative de manière sélective. Nos mesures montrent que dfence a un coût matériel négligeable, et son impact sur les performances des applications cryptographiques est également négligeable. En ce qui concerne la sécurité des applications cryptographiques, nous nous attaquons également au problème de la définition d'un système de preuve correct et complet pour pRHL : une logique de programme relationnelle largement utilisée pour prouver la sécurité des applications cryptographiques. Pour cela, nous introduisons eRHL, une extension quantitative de pRHL, qui est complète pour démontrer la validité des jugements de pRHL ainsi que plusieurs propriétés quantitatives qui ne sont pas directement exprimables ni démontrables dans pRHL
Évaluation de la prise en charge médicamenteuse du risque cardiovasculaire dans la maladie rénale chronique
No full textChronic kidney disease (CKD) is a major public health problem, affecting more than 10% of the global adult population. Its management is complex, partly due to the high burden of comorbidities and polypharmacy. This thesis, based on data from the CKD-REIN (Chronic Kidney Disease- Renal Epidemiology and Information Network Cohort) cohort, evaluated antihypertensive prescribing practices in patients with CKD, particularly furosemide, in a context of limited evidence on the therapeutic management of patients with CKD.First, we assessed the dynamics of antihypertensive class prescriptions. High rates of antihypertensive class changes were observed, including add-ons and withdrawals. However, the add-on of an antihypertensive class was associated with only a modest and transient decrease in systolic blood pressure. Furthermore, the hazard ratio of add-ons was higher in patients with more visits to specialist physicians, such as cardiologists. Conversely, the hazard ratio of withdrawal was higher in patients with more visits to general practitioners.Considering that furosemide could impair the renal excretion of uremic toxins (UTs) by competing for organic anion transporters (OATs) in the proximal tubule, we evaluated the association between furosemide and OAT-inhibiting UTs. Prescription of furosemide at high-dose (>120 mg per day) was associated with higher concentrations of the free fraction of UTs such as indoxyl sulfate (IS), kynurenine (KYN), p-cresyl sulfate (PCS), and indole-3-acetic acid (IAA). Based on these results, we hypothesized that high concentrations of UTs could partially explain the association between furosemide at high-dose and symptom burden. Although a furosemide dose >120 mg per day was associated with a higher symptom burden, concentrations of OAT-inhibiting UTs (IS, IAA, KYN) slighty mediated this relationship, between 3 and 5%.This thesis highlights a substantial heterogeneity in antihypertensive prescriptions in CKD, partly related to differential patient management by healthcare professionals. It also underscores the symptom burden associated with the prescription of high doses of furosemide, the underlying mechanism of which remains uncertain. These findings support the need for coordinated care and systematic pharmacological studies in this population, which is particularly at risk of adverse events.La maladie rénale chronique (MRC) est un problème majeur de santé publique, touchant plus de 10 % de la population adulte mondiale. Elle s'accompagne d'une prise en charge complexe, en partie liée aux nombreuses comorbidités et à la polypharmacie. Cette thèse, fondée sur les données issues de la cohorte CKD-REIN (Chronic Kidney Disease - Réseau Épidémiologie et Information en Néphrologie), a évalué les pratiques de prescription d'antihypertenseurs, en particulier le furosémide, dans un contexte de données probantes limitées sur la prise en charge thérapeutique des patients atteints de MRC.Dans un premier temps, nous avons évalué la dynamique des prescriptions des classes d'antihypertenseurs. Des taux élevés de modifications de ces classes ont été observés, incluant des ajouts et des retraits. Néanmoins, l'ajout d'une classe d'antihypertenseur n'était associé qu'à une baisse modeste et transitoire de la pression artérielle systolique. Par ailleurs, le risque instantané d'ajout était plus élevé chez les patients ayant davantage de consultations chez des médecins spécialistes, tels que le cardiologue. À l'inverse, le risque instantané de retrait était plus élevé chez les patients ayant plus de consultations chez le médecin généraliste.Considérant que le furosémide pourrait altérer l'excrétion rénale des toxines urémiques (TUs) par compétition au niveau des transporteurs d'anions organiques (OATs) situés dans le tubule proximal, nous avons évalué l'association entre le furosémide et des TUs inhibitrices des OATs. La prescription de furosémide à haute dose (>120 mg/j) était associée à des concentrations élevées de la fraction libre de TUs telles que l'indoxyl sulfate (IS), la kynurénine (KYN), le p-crésyl sulfate (PCS) et l'acide-3-indole acétique (IAA). Suite à ces résultats, nous avons émis l'hypothèse que les concentrations élevées de TUs pourraient en partie expliquer l'association entre le furosémide à haute dose et le fardeau symptomatique. Bien qu'une dose de furosémide >120 mg/j était associée à un fardeau symptomatique plus important, les concentrations de TUs inhibitrices des OATs (IS, IAA, KYN) ne médiaient que très modestement, entre 3 et 5%, cette relation.Cette thèse met en évidence une très grande hétérogénéité des prescriptions d'antihypertenseurs dans la MRC, en partie liée à une gestion de la prise en charge des patients qui diffère selon les intervenants. Elle souligne le fardeau symptomatique associé à la prescription de hautes doses de furosémide, dont l'origine reste encore incertaine. Ces constats appuient la nécessité d'une coordination des soins et de la systématisation des études pharmacologiques dans cette population particulièrement à risque d'évènements indésirables
Dérivation de la Dynamique Effective du Polaron Bosonique
No full textWe consider the dynamics of a dense and large quantum gas consisting of N bosons evolving in {\displaystyle \mathbb {R} }^3 in the presence of an impurity particle in the mean-field scaling. In the initial state of the system almost all bosons are in the Bose-Einstein condensate, with a few particles out of the condensate called excitations. Our goal is to prove the persistence of condensation and the formation of a Bose polaron – a quasi-particle consisting of the impurity and the surrounding bosons.In experiments, impurity particles, distinguishable from the bosonic gas, are used to probe the gas's properties such as superfluidity or its density distribution. The Bose gas is mathematically intriguing because Bose-Einstein condensation enables rigorous analysis, providing deep insights into many-body quantum systems.In our main result, we derive an effective quantum field theory description for such systems from the microscopic dynamics. This description is governed by the Bogoliubov-Fröhlich Hamiltonian in the limit of large gas densities and volumes, modeling the dynamics of both the impurity and the excitations, which can form a quasi-particle known as the Bose polaron.Previous works have treated the corresponding mean-field problem on unit volume with periodic boundary conditions. The main novelty of this thesis lies in considering a large initial volume relative to the interaction range of the bosons and the removal of the periodic boundary conditions, leading to a non-constant condensate. These adaptations bring the model closer to physical reality.To prove our main result which is formulated in the effective Bogoliubov dynamics, we control the number of excitations to ensure the persistence of the condensation. Additionally, since the impurity must remain within the gas cloud for a quasi-particle formation, we prove its localization. For this second part in particular, a refined control of the initial state of the condensate is required in order to avoid large energy transfers from the condensate to the impurity. The control of the above quantities is established by propagation estimates and Grönwall's Lemma.Combining both the control of the number of excitations and the impurity localization, we validate the Bogoliubov-Fröhlich dynamics.Nous considérons la dynamique d'un gaz quantique dense et de grande taille composé de N bosons évoluant dans {\displaystyle \mathbb {R} }^3 en présence d'une particule d'impureté dans la limite de champs moyen. Dans l'état initial du système, presque tous les bosons sont dans le condensat de Bose-Einstein, avec quelques particules hors du condensat appelées excitations. Notre objectif est de prouver la persistance de la condensation et la formation d'un polaron bosonique, une quasi-particule composée de l'impureté et des bosons environnants.Dans les expériences, les particules d'impureté, qui se distinguent du gaz bosonique, sont utilisées pour sonder les propriétés du gaz, telles que la superfluidité ou sa distribution de densité. Le gaz de Bose est mathématiquement intriguant car la condensation de Bose-Einstein permet une analyse rigoureuse, donnant une compréhension profonde des systèmes quantiques à nombreux corps.Dans notre résultat principal, nous dérivons une description effective de la théorie quantique des champs pour de tels systèmes à partir de la dynamique microscopique. Cette description est régie par l'hamiltonien de Bogoliubov-Fröhlich dans la limite des grandes densités de gaz et des volumes, modélisant la dynamique de l'impureté et des excitations, qui peuvent former une quasi-particule connue sous le nom de polaron bosonique.Les travaux précédents ont traité le problème du champ moyen correspondant sur un volume unitaire avec des conditions aux limites périodiques. La principale nouveauté de cette thèse réside dans la prise en compte d'un volume initial important par rapport à la plage d'interaction des bosons et dans la suppression des conditions aux limites périodiques, ce qui conduit à un condensat non constant. Ces adaptations rapprochent le modèle de la réalité physique.Pour prouver notre résultat principal, qui est formulé dans la dynamique effective de Bogoliubov, nous contrôlons le nombre d'excitations afin d'assurer la persistance de la condensation. De plus, comme l'impureté doit rester dans le nuage de gaz pour la formation d'une quasi-particule, nous prouvons sa localisation. Pour cette deuxième partie en particulier, un contrôle raffiné de l'état initial du condensat est nécessaire afin d'éviter d'importants transferts d'énergie du condensat vers l'impureté. Le contrôle des quantités susmentionnées est établi par des estimations de propagation et par le lemme de Grönwall.En combinant le contrôle du nombre d'excitations et la localisation de l'impureté, nous validons la dynamique de Bogoliubov-Fröhlich
Théorie des séquences adaptée à la vérification des programmes
No full textThe choices of semantic models for a programming language have a significant effect on the efficiency of the verification of programs in that language. Indeed, many verification techniques generate mathematical formulas using those models. The mathematical theories used in these formulas and their shape have a direct impact on their solvability by the used solver. The modelization of memory and data structures often uses the SMT (Satisfiablity Modulo Theories) theory of arrays which is well established and used in SMT solvers. In this theory, arrays associate values with indices, both of which can be of any type. The theory also allows for operations that enable the writing and reading of the stored data. However, in the concrete programs from which the formulas that need to be solved are produced, memory and data structures are usually limited. For example, arrays in programming languages are usually indexed from 0 to a constant n. Although it is possible to encode finite arrays in the SMT theory of arrays, that would not always be a satisfying solution, one reason being that extensional equality on a finite array from 0 to n cannot be directly modelized using the extensional equality on infinite arrays which considers all integers. An SMT theory of finite sequences, in which the sequences are collections of values indexed over a set of contiguous integers, would simplify the solving of formulas that modelize such data structures. Moreover, finite sequences with concatenation and extraction operators can also be used to express particular specification languages such as separation logic. One difficulty is to choose the set of operations on the sequences to support, since the decidability of the theory depends on them. On the other hand, complete decidability is not always required since the formulas obtained from program verification can have specific shapes or uses of the operations.The goal of the thesis is to study which the- ory of sequences is suitable for program ver- ification. The thesis focuses particularly on the case of n-indexed sequences, which are se- quences that can start at any index n and end at any index m. These sequence appear in the Ada programming language, but since they are a generalization of 0-indexed sequences, they should also make it possible to represent and reason about the latter. In this thesis, a the- ory of n-indexed sequences is proposed, and dif- ferent ways of reasoning about this theory are explored, whether through axiomatizations, by using existing theories, or by developing vari- ous calculi dedicated to this theory. The evalua- tion of these reasoning approaches is carried out through OCaml implementations in the Colibri2 CP (Constraint Programming) solver. Various details of these implementations are presented, as well as additional contributions to arithmetic reasoning.Les choix de modèles sémantiques d'un langage de programmation ont un effet important sur l'efficacité de la vérification des programmes dans ce langage. En effet, de nombreuses techniques de vérification génèrent des formules mathématiques en utilisant ces modèles. Les théories mathématiques utilisées dans ces formules et leur forme ont un impact direct sur leur solvabilité par le solveur utilisé. La modélisation de la mémoire et des structures de données utilise souvent la théorie SMT (Satisfiabilité Modulo Théories) des tableaux qui est bien établie et utilisée dans le domaine des solveurs SMT. Dans cette théorie, les tableaux permettent d'associer des valeurs à des indices, quel que soit le type des indices ou des valeurs. La théorie permet également des opérations permettant d'écrire et de lire le contenu des tableaux. Cependant, dans les programmes concrets d'où viennent les formules à prouver, la mémoire et les structures de données sont généralement limitées. Par exemple, les tableaux dans les langages de programmation sont généralement indexés de 0 à une constante n. Bien qu'il soit envisageable d'encoder les tableaux finis dans la théorie SMT des tableaux, cela n'est pas toujours une solution satisfaisante, une raison étant que l'égalité extensionnelle sur un tableau fini de 0 à n, ne peut pas être directement modélisée en utilisant l'égalité extensionnelle sur des tableaux infinis qui considère tous les entiers. Une théorie SMT des séquences finies, dans laquelle les séquences sont des collections de valeurs indexées sur un ensemble contigu d'entiers, simplifierait la résolution des formules qui modélisent de telles structures de données. De plus, les séquences finies avec des opérateurs de concaténation et d'extraction peuvent également être utilisées pour exprimer des langages de spécification particuliers tels que la logique de séparation. Une difficulté est de choisir l'ensemble des opérations sur les séquences à supporter, puisque la décidabilité de la théorie en dépend. D'un autre côté, la décidabilité complète n'est pas toujours requise, car les formules obtenues par la vérification de programmes peuvent avoir une forme ou une utilisation spécifique des opérations. L'objectif de la thèse est d'étudier quelle théorie des séquences est appropriée pour la vérification de programmes. La thèse s'intéresse notamment au cas des séquences n-indexées, qui sont des séquences qui peuvent commencer à n'importe quel indice n et se terminer à n'importe quel indice m. Ces séquences sont no- tamment présentes dans le langage de program- mation Ada, mais étant une généralisation des séquences 0-indexées, elles devraient permettre de représenter et de raisonner sur ces dernières également. Dans cette thèse, une théorie des séquences n-indexées est proposée, et différentes façons de raisonner sur cette théorie sont ex- plorées, que ce soit à travers des axiomatisa- tions, en utilisant des théories existantes ou en développant différents calculi dédiés à cette théorie. L'évaluation de ces approches de raisonnement est effectuée à travers des implé- mentations en OCaml dans le solveur de con- traintes Colibri2. Divers détails de ces implé- mentations sont présentés, ainsi que des con- tributions supplémentaires apportées au raison- nement arithmétique
Processus de Lévy quantiques : onstruction et étude asymptotique
No full textThe cutoff phenomenon was introduced in the groundbreaking work of Diaconis and Shahshahani in the 1980s 'DS81', where they showed that the total variation distance between the uniform distribution and the random walk on the permutation group coming from random transpositions exhibits a sharp, asymptotic drop from near 1 to near 0 at a specific time. Their representation-theoretic approach inspired a broad range of studies exploring cutoff phenomena for various stochastic processes, even beyond group-like structures. Such a phenomenon naturally extends to Lévy processes, which are the objects of interest in this thesis and serve as the continuous analogue of random walks -- a Lévy process is essentially a right-continuous convolution semigroup of probability measures. This led to the development of cutoff profiles, which refine this analysis by describing the shape of the sharp transition window. Notably, the work 'FTW21' leveraged the representation theory of compact quantum groups to compute the cutoff profile for the Brownian motion on the quantum orthogonal group O_N^+.This thesis follows in these footsteps by constructing and studying Lévy processes on various compact quantum groups, with particular attention to the quantum unitary group U_N^+. Additionally to the loss of absolute continuity (which is a general feature in the quantum setting), U_N^+ presents further difficulties due to the noncommutativity of its central algebra a contrast to the commutative case of O_N^+ or S_N^+. These structural differences complicate the understanding of the total variation distance. The main aim of this work is therefore to successfully define a Brownian motion on U_N^+ and to study its cutoff profile. Beyond this, the thesis aims to construct additional Lévy processes on quantum groups (such as the Brownian motion on H_N^{s+} -- whose central algebra is also noncommutative), computing their cutoff profiles in each case. We also answer other questions such as the non-uniqueness of cutoff profiles and clarify ways to rigorously distinguish between them.Le phénomène de cutoff a été introduit dans le travail fondateur de Diaconis et Shahshahani dans les années 1980 'DS81', où ils ont montré que la distance en variation totale entre la mesure uniforme et la marche aléatoire sur le groupe de permutations provenant de transpositions aléatoires présente une chute asymptotique brutale, passant d'un voisinage de 1 à un voisinage de 0, à un temps déterminé. Leur approche, basée sur la théorie des représentations, a inspiré de nombreuses études explorant le cutoff pour divers processus stochastiques, même au-delà des structures analogues à des groupes. Un tel phénomène s'étend naturellement aux processus de Lévy, qui sont les objets d'étude de cette thèse et constituent l'analogue continu des marches aléatoires : un processus de Lévy est un semi-groupe de convolution de mesures de probabilité, à trajectoires continues à droite.Cela a mené au développement des profiles limites, qui affinent cette analyse en décrivant la forme de la fenêtre de transition brutale. Notamment, le travail 'FTW21' s'appuie sur la théorie des représentations des groupes quantiques compacts pour calculer le profile limite du mouvement brownien sur le groupe quantique orthogonal O_N^+.Cette thèse s'inscrit dans cette lignée en construisant et en étudiant des processus de Lévy sur divers groupes quantiques compacts, avec une attention particulière portée au groupe quantique unitaire U_N^+. En plus de la perte d'absolue continuité (phénomène général dans le cadre quantique), U_N^+ présente des difficultés supplémentaires dues à la non-commutativité de son algèbre centrale, contrairement au cas commutatif de O_N^+ ou de S_N^+. Ces différences structurelles compliquent l'analyse de la distance en variation totale. L'objectif principal de ce travail est donc de définir de manière satisfaisante un mouvement brownien sur U_N^+ et d'en étudier le profile limite.Au-delà de cela, la thèse vise à construire d'autres processus de Lévy sur des groupes quantiques (comme le mouvement brownien sur H_N^{s+}, dont l'algèbre centrale est également non-commutative), en calculant leur profile limite dans chaque cas. Nous répondons également à d'autres questions, comme la non-unicité des profiles limites, et clarifions comment les distinguer rigoureusement
Sismicité et état de contrainte au front de l'Orocline Bolivien : implications pour l'aléa sismique
No full textThe Central Andes exhibits a prominent bend along its Eastern Cordillera in Bolivia, a bend known as the Bolivian Orocline. This curvature is associated with crustal shortening, concomitant with localized finite extension in the orocline core and lithospheric thickening. Large basins, such as the Cochabamba basin, are bordered by faults that are assumed to still be active, although their kinematics may have changed in recent geological times. Finally, this domain is quite often affected by destructive earthquakes. These seismic events include the earthquakes of SipeSipe1909, Sucre-1948, Cochabamba-1972, and the M6. Aiquile-1998—the most devastating event in the past 50 years. Understanding where, how big and how often earthquakes occur within the heart of the orocline is important, the region that include the Cochabamba metropole -the 3rd city of Bolivia- being home to more than 2 million people. The previous seismic hazard assessment studies in the region have largely overlooked the relations between specific faults and the seismic activity, due to limited geodetical data, and large earthquakes location uncertainties. This thesis aims to fill that gap by deploying a temporary seismic network in the Cochabamba department, within the heart of the Bolivian Orocline, from 2022 to 2024. Sensors were spaced approximately 20 km apart to accurately determine the depths of shallow earthquakes and confront them with local geological cross sections. Automatic detection of earthquakes and picking of seismic phases where followed by an in-depth revision of the quality of the seismological material by analysts. In addition, several location procedures accompanied by tests on the velocity model were used in order to improve the accuracy of the hypocentral detection (including the locators of Hypo71, REAL, VELEST). Over the two-years monitoring period, approximately 1,890 earthquakes were recorded in the orocline's core. Five major seismic clusters, located in the vicinity of the basal decollement of the Main Frontal Thrust system, as well as in its hangingwall persisted throughout, suggesting activation of multiple fault segments. 19 focal mechanisms from significant events were calculated, combining full waveform inversion and polarity data, with the FMNEAR methodology. These mechanisms, as well as the relocated microseismicity confirm that the seismicity results from a combination of the shortening taking place at midcrustal depths at the boundary between the orogen and the subducting basement, and stress adjustments in its hangingwall, involving lateral straining and the collapse of the high topography.Les Andes centrales présentent une courbure marquée le long de la Cordillère Orientale en Bolivie, une courbure connue sous le nom d'Orocline bolivienne. Cette structure est associée à un raccourcissement crustal, accompagné d'une extension finie localisée au cœur de l'orocline ainsi que d'un épaississement lithosphérique. De grands bassins, tels que le bassin de Cochabamba, sont bordés de failles supposées encore actives, bien que leur cinématique ait pu évoluer au cours des temps géologiques récents. Enfin, cette région est fréquemment affectée par des séismes destructeurs. Parmi ces événements sismiques, on peut citer les séismes de Sipe Sipe-1909, Sucre-1948, Cochabamba-1972 et celui d'Aiquile en 1998 (M6.6), le plus dévastateur des cinquante dernières années. Comprendre où, de quelle magnitude, et à quelle fréquence les séismes surviennent au cœur de l'orocline est fondamental, d'autant plus que cette zone englobe la métropole de Cochabamba — troisième ville de Bolivie — qui compte plus de deux millions d'habitants. Les études antérieures d'évaluation de l'aléa sismique dans cette région ont, pour la plupart, négligé les relations entre les failles spécifiques et l'activité sismique, en raison du manque de données géodésiques et des incertitudes importantes sur la localisation des grands séismes. Cette thèse vise à combler cette lacune par le déploiement d'un réseau sismique temporaire dans le département de Cochabamba, au cœur de l'orocline bolivienne, entre 2022 et 2024. Les capteurs ont été espacés d'environ 20 km afin de permettre une détermination précise de la profondeur des séismes superficiels, et de les confronter à des coupes géologiques locales. La détection automatique des séismes et le repérage des phases sismiques ont été suivis d'une révision approfondie de la qualité du matériel sismologique par des analystes. De plus, plusieurs méthodes de localisation, accompagnées de tests sur le modèle de vitesse, ont été mises en œuvre afin d'améliorer la précision de la détection hypocentrale (incluant les algorithmes Hypo71, REAL, VELEST). Au cours des deux années de surveillance, environ 1 890 séismes ont été enregistrés au cœur de l'orocline. Cinq principaux regroupements sismiques, localisés à proximité du décollement basal du système de failles frontales principales ainsi que dans son compartiment chevauchant, ont persisté tout au long de la période, suggérant l'activation de plusieurs segments de faille. Dix-neuf mécanismes au foyer issus d'événements significatifs ont été déterminés, combinant l'inversion complète de formes d'onde et des données de polarité, selon la méthodologie FMNEAR. Ces mécanismes, ainsi que la microsismicité relocalisée, confirment que l'activité sismique résulte d'une combinaison entre le raccourcissement actif à des profondeurs crustales intermédiaires, à la limite entre l'orogène et le socle en subduction, et des réajustements de contraintes dans le compartiment chevauchant, impliquant des déformations latérales ainsi que l'effondrement de la topographie élevée
Radiothérapie fractionnée spatialement : études dosimétriques et précliniques des photons aux ions lourds.
No full textRadiotherapy (RT) is a cornerstone of cancer management, yet its efficacy is often limited by the tolerance of surrounding healthy tissues. Spatially fractionated radiotherapy (SFRT) has emerged as a transformative paradigm, departing from conventional homogeneous dose delivery and offering the potential for improved tumor control with reduced toxicity. This thesis explores the optimization of SFRT across multiple radiation modalities—from photons and protons to heavy ions and β-delayed particle emitters—through a combined dosimetric and preclinical approach. On the physical front, advanced treatment planning and Monte Carlo simulations were developed to evaluate photon mini-GRID therapy (mini-GRT) and proton minibeam radiation therapy (pMBRT), establishing optimization frameworks for future clinical translation. Innovative concepts, such as the integration of β-delayed multiple-particle emitters into minibeam approaches, were also investigated to exploit high linear energy transfer (LET) dose deposition against radioresistant tumors. On the biological front, in vivo preclinical studies assessed the safety and therapeutic efficacy of neon minibeam radiation therapy (NeMBRT) across healthy tissue and tumor models. Furthermore, the potential application of PArtial Tumor irradiation targeting HYpoxic segment (PATHY) RT was investigated in a glioma model, exploring its feasibility as a novel therapeutic strategy for these highly aggressive tumors. Collectively, this work provides a comprehensive dosimetric and radiobiological evaluation of novel SFRT strategies, demonstrating how spatial fractionation combined with particle therapy can expand the therapeutic window. These findings pave the way for novel treatment avenues in clinically challenging scenarios, including bulky, hypoxic, and pediatric tumors, ultimately contributing to the advancement of next-generation RT.La radiothérapie (RT) constitue un pilier de la prise en charge du cancer, mais son efficacité reste souvent limitée par la tolérance des tissus sains adjacents. La radiothérapie fractionnée spatialement (SFRT) s'est imposée comme un paradigme transformateur remettant en cause la délivrance uniforme de la dose et offrant le potentiel d'un meilleur contrôle tumoral avec une toxicité réduite. Cette thèse explore l'optimisation de la SFRT à travers plusieurs modalités de rayonnement — des photons et protons aux ions lourds et aux émetteurs multi-particulaires β-retardés — en combinant une approche dosimétrique et préclinique. Sur le plan physique, des outils avancés de planification et des simulations Monte Carlo ont été développés pour évaluer la radiothérapie par mini-GRID (mini-GRT) photonique et la radiothérapie par mini-faisceau de protons (pMBRT), établissant ainsi des cadres d'optimisation en vue d'une future traduction clinique. Des concepts innovants, tels que l'intégration d'émetteurs multi-particulaires β retardés dans des approches mini-faisceau, ont également été étudiés afin d'exploiter un dépôt de dose à haut transfert d'énergie linéaire (TEL) pour traiter les tumeurs radiorésistantes. Sur le plan biologique, des études précliniques in vivo ont évalué la sécurité et l'efficacité thérapeutique de la radiothérapie par mini-faisceau de néon (NeMBRT) dans différents modèles de tissus sains et tumoraux. Par ailleurs, l'application potentielle de l'irradiation partielle de la tumeur ciblant les régions hypoxiques (PATHY) en RT a été explorée dans un modèle de gliome, afin d'en évaluer la faisabilité comme stratégie thérapeutique innovante pour ces tumeurs particulièrement agressives. Dans l'ensemble, ce travail fournit une évaluation dosimétrique et radiobiologique complète de nouvelles stratégies de SFRT, démontrant comment le fractionnement spatial combiné à la thérapie par particules peut élargir la fenêtre thérapeutique. Ces résultats ouvrent la voie à de nouvelles perspectives thérapeutiques dans des situations cliniques complexes, telles que les tumeurs volumineuses, hypoxiques ou pédiatriques, contribuant ainsi à l'avancée de la RT de nouvelle génération
La distribution de Kirkwood-Dirac comme outil de l'information quantique
No full textIn this thesis, we study quasiprobability representations of quantum mechanics, called Kirkwood-Dirac representations, on finite-dimensional Hilbert spaces. For two orthonormal bases of the Hilbert space, to each quantum state is associated its Kirkwood-Dirac quasiprobability distribution, which is a complex measure of mass one. The growing interest in the Kirkwood-Dirac distribution is explained by the emergence of the study of discrete quantum systems for which nonpositive values of the quasiprobability are linked to quantum advantages. An important task is therefore to identify, for two fixed bases, the convex set of states for which the Kirkwood-Dirac distribution is everywhere positive, called Kirkwood-Dirac-positive states. This involves identifying the set of pure Kirkwood-Dirac-positive states, and then checking whether their convex hull exhausts all Kirkwood-Dirac-positive states. The first result of this thesis is structural: it shows that, for almost all choices of two orthonormal bases, the only pure Kirkwood-Dirac-positive states are the states of the two bases, and that their convex hull contains all Kirkwood-Dirac-positive states. The proof of this result allows us to identify the observables with a real Kirkwood-Dirac symbol, as well as the positive observables with a positive Kirkwood-Dirac symbol. Furthermore, this result allows us to prove that for almost all choices of two orthonormal bases, the unitaries preserving the set of Kirkwood-Dirac-positive states are trivial. We use these results to show that Kirkwood-Dirac quasiprobability representations of quantum mechanics cannot, with probability one, be used to classically simulate nontrivial quantum circuits efficiently.In many situations, the two bases required to construct the quasiprobability representation of quantum mechanics are explicit and directly linked to a specific physical situation. The structure of the set of Kirkwood-Dirac-positive states can then be more complex. One class of examples is provided by the two bases naturally associated with the Fourier transform on a finite abelian group, among which the discrete Fourier transform is an important example. In this framework, we identify the set of pure Kirkwood-Dirac-positive states, which are classified using subgroups of the Heisenberg group associated with the abelian group. Furthermore, any self-adjoint operator with a real Kirkwood-Dirac symbol can be written as a real linear combination of the rank-one projectors associated with the pure Kirkwood-Dirac-positive states. In the particular case of the cyclic group of prime power order, we show that all Kirkwood-Dirac-positive states can be written as a convex combination of the pure Kirkwood-Dirac-positive states. Other examples are given for which there exist Kirkwood-Dirac-positive states that cannot be written as a convex combination of pure Kirkwood-Dirac-positive states, exhibiting a geometry even more complex than the ones we described before.To determine whether a given state does not belong to the set of positive Kirkwood-Dirac states, we usually construct nonpositivity witnesses. In this thesis, we construct two such witnesses using a convex roof method: the convex roof of the support uncertainty and the convex roof of the Kirkwood-Dirac nonpositivity. These witnesses provide (necessary and) sufficient criteria to determine whether a quantum state does not belong to the convex hull of the pure Kirkwood-Dirac-positive states. The former extends to mixed states the link between a high value of the support uncertainty and Kirkwood-Dirac nonpositivity for the state. The latter allows us to distinguish the convex hull of pure Kirkwood-Dirac-positive states from the set of Kirkwood-Dirac-positive states that cannot be written as a convex combination of pure Kirkwood-Dirac-positive states.Dans cette thèse, on étudie les représentations quasi-probabilistes de la mécanique quantique dites de Kirkwood-Dirac sur des espaces de Hilbert de dimension finie. Pour deux bases orthonormées de l'espace de Hilbert, on associe à chaque état quantique sa distribution de quasi-probabilité de Kirkwood-Dirac, qui est une mesure complexe de masse un. L'intérêt croissant pour la distribution de Kirkwood-Dirac s'explique par l'émergence de l'étude de systèmes quantiques discrets où les valeurs non positives de la quasi-probabilité sont liées à l'obtention d'avantages quantiques. Une tâche importante est donc d'identifier, pour deux bases fixées, l'ensemble convexe des états dont la distribution de Kirkwood-Dirac est partout positive, appelés états Kirkwood-Dirac positifs. Il s'agit d'identifier l'ensemble des états Kirkwood-Dirac positifs purs, puis de vérifier si leur enveloppe convexe épuise tous les états Kirkwood-Dirac positifs. Un premier résultat de la thèse est structurel : il montre que, pour presque tous les choix de deux bases orthonormées, les seuls états purs Kirkwood-Dirac positifs sont les états des deux bases et que leur enveloppe convexe contient tous les états Kirkwood-Dirac positifs. Ce résultat permet d'identifier les observables dont le symbole de Kirkwood-Dirac est réel et les observables positives dont le symbole de Kirkwood-Dirac est positif. De plus, on prouve que, pour presque tous les choix de deux bases orthonormées, les unitaires préservant l'ensemble des états Kirkwood-Dirac positifs sont triviaux. Ces résultats impliquent que les représentations de Kirkwood-Dirac de la mécanique quantique ne pourront pas, avec probabilité un, être utilisées pour simuler efficacement de manière classique des circuits quantiques non triviaux.Dans de nombreuses situations, les deux bases utilisées pour construire la représentation quasi-probabiliste de Kirkwood-Dirac sont explicites et directement liées à une situation physique spécifique. La structure de l'ensemble des états Kirkwood-Dirac positifs peut alors être plus complexe. Une classe d'exemples est fournie par les deux bases naturellement associées à la transformée de Fourier sur un groupe abélien fini, dont la transformée de Fourier discrète est un exemple important. Dans ce cadre, on identifie l'ensemble des états purs Kirkwood-Dirac positifs qui sont classifiés à l'aide de sous-groupes du groupe de Heisenberg associé au groupe abélien. De plus, tout opérateur auto-adjoint dont le symbole de Kirkwood-Dirac est réel s'écrit comme une combinaison linéaire réelle des projecteurs de rang un associés aux états purs Kirkwood-Dirac positifs. Dans le cas particulier du groupe cyclique dont l'ordre est la puissance d'un nombre premier, on montre que les états Kirkwood-Dirac positifs sont uniquement les combinaisons convexes des états purs Kirkwood-Dirac positifs. D'autres exemples sont donnés pour lesquels des états Kirkwood-Dirac positifs ne s'écrivent pas comme une combinaison convexe d'états purs Kirkwood-Dirac positifs, exhibant une géométrie plus complexe que celles décrites précédemment.Pour déterminer si un état donné n'appartient pas à l'ensemble des états Kirkwood-Dirac positifs, on construit habituellement des témoins de non-positivité. Dans cette thèse, on construit, par une méthode de toit convexe, deux tels témoins : le toit convexe du support d'incertitude et le toit convexe de la Kirkwood-Dirac non-positivité. Ces témoins fournissent des critères (nécessaires et) suffisants pour déterminer si un état quantique n'appartient pas à l'enveloppe convexe des états purs Kirkwood-Dirac positifs. Le premier étend aux états mixtes le lien entre une valeur élevée du support d'incertitude et la Kirkwood-Dirac non-positivité de l'état. Le second permet de distinguer l'enveloppe convexe des états purs Kirkwood-Dirac positifs de l'ensemble des états Kirkwood-Dirac positifs qui ne s'écrivent pas comme une combinaison convexe d'états purs Kirkwood-Dirac positifs