data_UMR - Forschungsdatenrepositorium (Philipps-Universität Marburg)
Not a member yet
7897 research outputs found
Sort by
Construction of an expression platform for fungal secondary metabolite biosynthesis in Penicillium crustosum
No full textFilamentous fungi are prolific producers of bioactive natural products and play a vital role in drug discovery. Yet, their
potential cannot be fully exploited since many biosynthetic genes are silent or cryptic under laboratory culture conditions.
Several strategies have been applied to activate these genes, with heterologous expression as one of the most promising
approaches. However, successful expression and identification of new products are often hindered by host-dependent factors,
such as low gene targeting efficiencies, a high metabolite background, or a lack of selection markers. To overcome these
challenges, we have constructed a Penicillium crustosum expression host in a pyrG deficient strain by combining the splitmarker
strategy and CRISPR-Cas9 technology. Deletion of ligD and pcribo improved gene targeting efficiencies and enabled
the use of an additional selection marker in P. crustosum. Furthermore, we reduced the secondary metabolite background
by inactivation of two highly expressed gene clusters and abolished the formation of the reactive ortho-quinone methide.
Finally, we replaced the P. crustosum pigment gene pcr4401 with the commonly used Aspergillus nidulans wA expression
site for convenient use of constructs originally designed for A. nidulans in our P. crustosum host strain. As proof of concept,
we successfully expressed a single polyketide synthase gene and an entire gene cluster at the P. crustosum wA locus. Resulting
transformants were easily detected by their albino phenotype. With this study, we provide a highly efficient platform for
heterologous expression of fungal genes.Gefördert durch den Open-Access-Publikationsfonds der UB Marburg
Project EnableD, M1.1: Milestone report Implementation of milestone M1.1: Review, bundling and provision of existing offers
No full textDas Projekt EnableD (2023-2025) fördert die selbstgesteuerte Kompetenzentwicklung zu digitalem Arbeiten. Ziel des Meilensteins M1.1 des Projekt war es, die bestehenden digitalen Lernmodule zum selbstgesteuerten Erwerb von Digitalkompetenzen zu sichten, auf einer zentralen Plattform zu bündeln und für die Zielgruppen – Studierende, Lehrende, Forschende sowie Mitarbeiter*innen – zugänglich zu machen. Dieser Bericht fasst die durchgeführten Schritte, erreichten Ergebnisse und Herausforderungen zusammen.
Das Projekt EnableD ist am Servicezentrum digital gestützte Forschung an der Philipps-Universität Marburg angegliedert und wird durch den Innovations- und Strukturentwicklungsfonds des HMWK gefördert.The project EnableD (2023-2025) promotes the self-directed development of digital skills. The aim of milestone M1.1 of the project was to review the existing digital learning modules for the self-directed acquisition of digital skills, bundle them on a central platform and make them accessible to the target groups - students, lecturers, researchers and employees. This report summarizes the steps taken, results achieved and challenges faced.
The project EnableD is affiliated with the eResearch Service Center at Philipps-Universität Marburg and is funded by the Innovation and Structural Development Fund of the HMWK
Tokenized Finance : Tokenisierung und Finanzmarkt (ToFi)
No full textDie rechtssichere Verknüpfung von Vermögenswerten mit Blockchain-Token (Tokenisierung) bildet ein zentrales Innovations- und Anwendungsfeld der Blockchain-Technologie. Eine besondere Bedeutung kommt der Tokenisierung im Bereich der Finanzmärkte zu (Tokenized Finance - ToFi), da in der Folge ein deutlich erweiterter Kreis von Vermögenswerten verkehrsfähig und handelbar werden kann; zugleich könnten durch den Wegfall von Intermediären und die weitere Prozessautomatisierung sichtbare Effizienzvorteile gezogen werden. Die in deutscher sowie englischer Sprache verfassten Beiträge behandeln die technischen Grundlagen der Tokenisierung und bedeutsame Grundlagenfragen im deutschen wie unionalen Privat- und Wirtschaftsrecht. Einen weiteren Schwerpunkt bilden zehn rechtsvergleichende Aufsätze mit Bezügen zu Singapur, Portugal, Österreich, Italien und den USA; ihr Fokus liegt vor allem auf dem Zivil-, Gesellschafts- und Insolvenzrecht.The legally secure linking of assets with blockchain tokens (tokenization) is a key area of innovation and application for blockchain technology. On the financial markets, this phenomenon appears as Tokenized Finance (ToFi). The contributions in this collection cover not only the technical foundations of tokenization, but also important fundamental issues in German and EU law as well as matters of comparative law covering Singapore, Portugal, Austria, Italy and the USA.Gefördert durch den Open-Access-Publikationsfonds der UB Marburg
Association of relationship satisfaction with blood pressure: a cross-sectional study of older adults in rural Burkina Faso
No full textThe objective of this study is to examine the association between relationship satisfaction and blood pressure (BP) in a low-income setting and to screen for gender moderation in this context. Research conducted in high-income settings suggests that relationship satisfaction is associated with better physical and mental health outcomes.
A cross-sectional study design was employed, using both questionnaire and physical measurement data. Multiple linear regression models were calculated for systolic and diastolic BP and adjusted for age, gender, demographics/socioeconomics and other health-related variables. Gender moderation was tested using interaction terms in multivariable analyses.
A household survey was conducted in 2018 in rural northwestern Burkina Faso.
Final analysis included 2114 participants aged over 40 who were not pregnant, reported being in a partnership and had valid BP readings.
Main outcome measures Systolic and diastolic BP levels.
A significant positive association existed between relationship satisfaction (Couples Satisfaction Index-4 score) and systolic BP (B=0.23, 95% CI (0.02 to 0.45), p=0.03) when controlling for demographics/socioeconomics. Nevertheless, this relationship lost statistical significance when additional adjustments were made for health-related variables (B=0.21, 95% CI (−0.01 to 0.42), p=0.06). There was no significant association of relationship satisfaction and diastolic BP and no evidence of gender moderation.
In contrast to many higher-income settings, we found a positive association between relationship satisfaction and systolic BP in very low-income rural Burkina Faso. Our results add to the evidence regarding the contextual nature of the association between relationship satisfaction and health, as high relationship satisfaction may not act as a health promotor in this socioeconomic context.Gefördert durch den Open-Access-Publikationsfonds der UB Marburg
Vitamin B12 metabolism in epileptic patients treated with antiseizure medication
No full textIn Studien ergaben sich Hinweise, dass Anfallssuppressiva (ASM) einen Einfluss auf den Vitamin-B12-Metabolismus insbesondere auf Vitamin B12, Folsäure und Homocystein (Hcy) haben könnten. Diese relevanten Nebenwirkungen sollten genau erforscht werden, da zum einen bei frühzeitiger Erkennung verminderte Vitamine supplementiert werden könnten und zum anderen Hcy als unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen gilt. Im Gegensatz zu „neueren“ ASM wurden die Einflüsse von „klassischen“ ASM wie Carbamazepin (CBZ) und Valproat (VPA) häufiger untersucht. Da die Studien jedoch zu kontroversen Ergebnissen kamen, gab dies Anlass zu weiteren umfassenden Untersuchungen. In dieser Arbeit wurden daher die Einflüsse häufig verwendeter ASM auf den Vitamin-B12-Metabolismus untersucht und mit der Literatur verglichen.
Retrospektiv wurden Daten von insgesamt 883 Personen ausgewertet, die in der Epilepsieambulanz des UKGM Marburg erhoben wurden. Eingeschlossen wurden ASM-Behandelte, bei denen eine Bestimmung diagnostischer Marker des Vitamin-B12-Metabolismus erfolgte. Dazu gehörten stets der Vitamin-B12- und Folsäure-Serumspiegel sowie in einigen Fällen zusätzlich Hcy, Holotranscobalamin (HoloTC) und Methylmalonsäure (MMA). Nach statistischer Korrektur von Alter und Geschlecht wurden mittels Kovarianzanalyse (ANCOVA) Mittelwertunterschiede der diagnostischen Marker zwischen CBZ, Lamotrigin (LTG), Levetiracetam (LEV) und VPA in Monotherapie (MT) untersucht. Zusätzlich wurde der Einfluss der Dosis bzw. des Serumspiegels von neun ASM in Kombinationstherapie (KT) mithilfe einer multiplen linearen Regression (MLR) ermittelt.
In den Ergebnissen zeigten sich signifikant niedrigere Folsäure-Spiegel unter CBZ (p < 0,001) verglichen mit anderen ASM in MT und KT. Die Daten legen nahe, dass eine orale Folsäure-Supplementation den Serumspiegel ausgleichen könnte. Unabhängig von Vitamin B12 und HoloTC lag ein signifikant höherer MMA-Spiegel unter TPM vor. Zudem zeigte sich unter VPA ein signifikant höherer Vitamin-B12-Spiegel, einhergehend mit höherem HoloTC und niedrigerem MMA. All diese Effekte waren sowohl von der ASM-Dosis als auch vom ASM-Spiegel abhängig. LTG, LEV, Lacosamid (LCM), Oxcarbazepin (OXC), Pregabalin (PGB) und Zonisamid (ZNS) zeigten hingegen keine relevanten Einflüsse auf die gemessenen Serumspiegel.
Analog zu gesichteten Studien hatte auch in der vorliegenden Arbeit CBZ einen negativen Einfluss auf den Folsäure-Spiegel, was zu erhöhten Hcy-Spiegeln führen kann, auch wenn dieser Effekt hier aufgrund der geringen Fallzahl nicht signifikant war. Im Gegensatz zu vorausgegangenen Studien, die teils verminderte Vitamin-B12- und Folsäure-Spiegel bei erhöhtem Hcy-Spiegel unter TPM zeigten, war in dieser Arbeit vorwiegend MMA signifikant erhöht, während die anderen Marker des Vitamin-B12-Metabolismus keine relevanten Veränderungen zeigten. Unter VPA zeigten sich höhere Vitamin-B12- und HoloTC-Spiegel, während niedrigere MMA-Spiegel vorlagen. Weiterführende Studien zu den zugrundeliegenden Mechanismen für die erläuterten Ergebnisse sowie zur Klärung der klinischen Relevanz sollten insbesondere bzgl. der höheren MMA-Spiegel unter TPM und der höheren Vitamin-B12-Spiegel unter VPA durchgeführt werden.
Der Vitamin-B12-Metabolismus sollte insbesondere unter CBZ, TPM und VPA engmaschig überwacht und bei Mangel eine Supplementation eingeleitet werden. Aufgrund des Folsäure-reduzierenden Effekts von CBZ und dem damit verbundenen Hcy-Anstieg sollte eine Therapieindikation kritisch geprüft und bei weiteren kardiovaskulären Risikofaktoren andere ASM bevorzugt werden.In previous studies, increasing evidence has emerged suggesting that antiseizure medication (ASMs) may have an impact on vitamin B12 metabolism particularly on vitamin B12 itself, folic acid, and homocysteine. These relevant side effects should be thoroughly investigated, as reduced vitamin levels could be easily supplemented, and homocysteine is considered an independent risk factor for cardiovascular diseases. In contrast to newer ASMs, the influences of traditional ones such as carbamazepine and valproate were examined more frequently. However, studies yielded controversial results, which prompted further and comprehensive investigations. Therefore, this study aimed to test the influences of commonly used ASMs on the metabolism of vitamin B12 and compare them with existing literature.
Data from a total of 883 epilepsy outpatients at the university hospital of Marburg (UKGM) were analyzed retrospectively. All individuals treated with ASMs, for whom diagnostic markers of vitamin B12 metabolism were measured, were included. These markers consistently involved vitamin B12 and folate serum levels, and in some cases, additionally homocysteine, holotranscobalamin and methylmalonic acid. Following statistical adjustments for age and gender, two approaches were employed. Using analysis of covariance (ANCOVA), mean differences in diagnostic markers between carbamazepine, lamotrigine, levetiracetam, and valproate taken as monotherapy were examined. In a second step, the influence of dose or serum levels of nine ASMs taken in combination therapy was assessed using multiple linear regression.
The results showed significantly lower folate levels in patients taking carbamazepine (p < 0.001) compared to other ASMs both in monotherapy and combination therapy. Data of this study suggests that oral folate supplementation could potentially normalize serum levels. Without influencing vitamin B12 and holotranscobalamin levels, significantly higher methylmalonic acid levels were observed in patients taking topiramate yielded in multiple linear regression. Additionally, valproate demonstrated significantly higher vitamin B12 levels, associated with higher levels of holotranscobalamin and lower methylmalonic acid. All effects were found to be dependent on both ASM dose and serum levels. Lamotrigine, levetiracetam, lacosamide, oxcarbazepine, pregabalin and zonisamide on the other hand exhibited no relevant influences on the measured values.
In comparison to other studies, the decreasing impact of carbamazepine on folate, potentially leading to elevated homocysteine levels, is approved, although it did not reach a level of significance in this study due to small sample sizes. While in previous studies patients with a therapy of topiramate exhibited reduced vitamin B12 and folate serum levels combined with elevated homocysteine levels, in this study predominantly methylmalonic acid levels were increased while other markers of vitamin B12 metabolism did not show relevant changes.
Increased levels of vitamin B12 and holotranscobalamin were found in patients taking valproate while methylmalonic acid levels were reduced.
To investigate the underlying mechanisms and clinical relevance of the results further studies are necessary, especially regarding higher methylmalonic acid levels in patients taking topiramate and higher vitamin B12 levels in patients taking valproate.
Therefore, vitamin B12 metabolism should be monitored closely in patients taking carbamazepine, topiramate and valproate, and supplementation should be initiated in case of deficiency. Due to the folate-reducing effect of carbamazepine and the associated increase in homocysteine, indications should be critically examined and different ASMs should be preferred in case of additional cardiovascular risk factors
Comparison of humor production in patients with schizophrenia before and after a humor skills training
No full textDie Humorproduktion von Patient*innen mit einer Schizophrenie zu betrachten kann helfen,
den Zusammenhang zwischen der Symptomatik, dem sozialen Funktionsniveau und dem
Humor der Betroffenen besser zu verstehen. Dazu sollten in dieser Studie Patient*innen mit
Schizophrenie und Gesunde hinsichtlich ihrer Humorproduktion verglichen und die Effekte
eines Humorfähigkeitentrainings auf die Humorproduktion, die Symptomatik und das soziale
Funktionsniveau der Patient*innen untersucht werden. Das dazu verwendete
Humorfähigkeitentraining von Falkenberg et al. (2013) hat das Ziel den Patient*innen
langfristig Techniken zum besseren Umgang mit Belastungen aufzuzeigen, das soziale
Funktionsniveau zu verbessern konnte in einer Studie von Cai et al. (2014) helfen, die
Symptomatik zu reduzieren.
Die Patient*innen sollten in dieser Studie zu zwei Zeitpunkten möglichst lustige Ideen zu
verschiedenen Gegenständen produzieren. Zwischen den Messungen absolvierte eine Gruppe
das 7-wöchiges Humorfähigkeitentraining nach dem Manual von Falkenberg et al. (2013).
Die Kontrollgruppe führte ein Soziales Kompetenz Training nach Hinsch und Pfingsten (2007)
im gleichen zeitlichen Umfang durch. Eine Gruppe von Gesunden produzierte zu den zwei
Zeitpunkten ebenfalls Ideen, ohne an einer Intervention teilzunehmen. Anschließend wurden die
Ideen von externen verblindeten Teilnehmenden nach ihrer Lustigkeit und weiteren Variablen
bewertet. So konnte die Humorproduktion der Patient*innen im Vergleich mit den Gesunden
untersucht werden. Außerdem war es möglich, die Auswirkungen des
Humorfähigkeitentrainings im Vergleich zum Sozialen Kompetenztraining auf die
Humorproduktion, die Symptomatik und das soziale Funktionsniveau zu betrachten.
Die produzierten Ideen der Patient*innen wurden im Vergleich zu den Ideen der Gesunden vor
der Intervention durch die externen Teilnehmenden signifikant weniger lustig und weniger
originell bewertet. Außerdem produzierten die Patient*innen signifikant weniger Ideen. Die
Humorproduktion scheint also durch die Erkrankung beeinträchtigt zu sein. Ein signifikanter
Effekt des Humorfähigkeitentrainings im Vergleich zum sozialen Kompetenztraining ließ sich
im Bereich der Bewertungsvariablen nach Intervention nicht nachweisen.
Die Patient*innen zeigten nach dem Humorfähigkeitentraining eine signifikante Reduktion der
Symptomatik, gemessen mit dem SANS/SAPS Gesamtscore im Vergleich zur Kontrollgruppe.
Sowohl in der HT- als auch in der SKT- Gruppe kam es zu einer Verbesserung des sozialen
Funktionsniveaus, gemessen mit dem SOFA-Score. Lustigere Ideen korrelierten zu T1
signifikant mit niedrigeren Werten im Bereich SANS und sowohl zu T1, als auch zu T2 mit
höheren Werten im Bereich SOFAS.
Das Humorfähigkeitentraining wirkt sich somit positiv auf die Symptomatik der Patient*innen
aus und hat einen vergleichbaren Effekt auf die Verbesserung des Sozialen Funktionsniveau wie
das Training sozialer Kompetenzen.
Diese Studie hatte einen explorativen Charakter. In Zukunft könnten weitere Studien die
vorhandenen Erkenntnisse im Bereich der Humorproduktion von Patient*innen mit
Schizophrenie nutzen und sich mit den Zusammenhängen zwischen der Erkrankung und dem
Sinn für Humor, sowie der Implementierung eines Humorfähigkeitentrainings in die Therapie
beschäftigen. Besonders interessant wäre hierbei die weitere Aufklärung des Zusammenhangs
zwischen der Humorproduktion und den kognitiven Einschränkungen der Patient*innen, sowie
der Symptomatik. Außerdem könnten längere Beobachtungszeiträume die Frage nach einer
langfristigen Veränderung des Sinns für Humor der Patient*innen, dem sozialen
Funktionsniveaus, sowie einer fortbestehenden Symptomreduktion untersuchen.Examining the humor production in patients with schizophrenia can help to better understand
the relationship between symptomatology, social functioning, and the humor of those affected.
In this study, patients with schizophrenia and healthy individuals were compared in terms of
their humor production, and the effects of a humor skills training on humor production,
symptomatology, and social functioning in patients were examined.
The humor skills training by Falkenberg et al. (2013) used in this study by aims to show
patients techniques for better coping with stress in the long term, and to improve social
functioning, which, in a study by Cai et al. (2014), was shown to help reduce symptoms.
In this study, patients were asked to produce the most humorous ideas possible regarding
different objects at two time points. Between the measurements, one group underwent the 7-
week humor ability training according to the manual by Falkenberg et al. (2013). The control
group completed a Social Competence Training according to Hinsch und Pfingsten (2007)
during the same period. A group of healthy individuals also produced ideas at the two time
points without participating in any intervention.
Subsequently, the ideas were evaluated by external blinded participants in terms of their humor
and other variables. This allowed for an examination of the humor production of patients
compared to healthy individuals. It was also possible to compare the effects of the humor skills
training versus the social competence training on humor production, symptomatology, and
social functioning.
The ideas produced by patients, compared to those of healthy individuals before the
intervention, were rated significantly less funny and less original by the external participants.
Additionally, the patients produced significantly fewer ideas. Humor production thus appears to
be impaired by the illness. A significant effect of humor ability training compared to social
competence training could not be detected in terms of the evaluation variables after the
intervention.
Patients showed a significant reduction in symptomatology after humor ability training, as
measured by the SANS/SAPS total score compared to the control group. Both the HT and SKT
groups showed an improvement in social functioning, as measured by the SOFA score. Funnier
ideas at T1 were significantly correlated with lower values in the SANS area and, at both T1 and
T2, with higher values in the SOFAS area.
Thus, humor skills training may have a positive effect on the symptomatology of patients and
has a comparable effect on improving social functioning as social competence training.
This study had an exploratory character. In the future, further studies could use the existing
findings in the area of humor production in patients with schizophrenia and investigate the
relationships between the illness and the sense of humor, as well as the implementation of
humor skills training in therapy.
Of particular interest would be further clarification of the relationship between humor
production and the cognitive impairments of patients, as well as symptomatology. Moreover,
longer observation periods could investigate the question of long-term changes in patients sense
of humor, social functioning, and sustained symptom reduction
Which people with severe asthma attend pulmonary rehabilitation? Insights from the German Asthma Net
No full textAlthough its benefits have been clearly demonstrated, only 20.4% of individuals with severe
asthma attended pulmonary rehabilitation (PR). PR attendees were characterized by reduced
work ability and exercise capacity, more symptoms, and exacerbations.Gefördert durch den Open-Access-Publikationsfonds der UB Marburg
Drp1 depletion protects against ferroptotic cell death by preserving mitochondrial integrity and redox homeostasis
No full textMitochondria are highly dynamic organelles which undergo constant fusion and fission as part of the mitochondrial quality control. In genetic diseases and age-related neurodegenerative disorders, altered mitochondrial fission-fusion dynamics have been linked to impaired mitochondrial quality control, disrupted organelle integrity and function, thereby promoting neural dysfunction and death. The key enzyme regulating mitochondrial fission is the GTPase Dynamin-related Protein 1 (Drp1), which is also considered as a key player in mitochondrial pathways of regulated cell death. In particular, increasing evidence suggests a role for impaired mitochondrial dynamics and integrity in ferroptosis, which is an iron-dependent oxidative cell death pathway with relevance in neurodegeneration. In this study, we demonstrate that CRISPR/Cas9-mediated genetic depletion of Drp1 exerted protective effects against oxidative cell death by ferroptosis through preserved mitochondrial integrity and maintained redox homeostasis. Knockout of Drp1 resulted in mitochondrial elongation, attenuated ferroptosis-mediated impairment of mitochondrial membrane potential, and stabilized iron trafficking and intracellular iron storage. In addition, Drp1 deficiency exerted metabolic effects, with reduced basal and maximal mitochondrial respiration and a metabolic shift towards glycolysis. These metabolic effects further alleviated the mitochondrial contribution to detrimental ROS production thereby significantly enhancing neural cell resilience against ferroptosis. Taken together, this study highlights the key role of Drp1 in mitochondrial pathways of ferroptosis and expose the regulator of mitochondrial dynamics as a potential therapeutic target in neurological diseases involving oxidative dysregulation.Gefördert durch den Open-Access-Publikationsfonds der UB Marburg
RASSF8, CYRI und Gukh - neue Regulatoren invasiver kollektiver Zellmigration
No full textCollective cell migration is an essential process in developmental processes and is involved in
tumorigenesis and wound closure. To migrate collectively, actin dynamics have to be controlled both
temporally and spatially. Here, Drosophila border cells are used as an established model for in vivo cell
migration to study the functions of Ras-association domain containing family member 8 (RASSF8),
CYFIP-related Rac interactor (CYRI) and Gukholder (Gukh) in invasive collective cell migration. The
Drosophila egg chamber consist of an oocyte which is nourished by 15 nurse cells and protected by a
surrounding epithelium. During oogenesis a cluster of around eight cells delaminates from the
epithelium and migrates through the nurse cells to the oocyte. This group of cells is called the border
cell cluster and plays a vital part in the formation of a pore in the micropyle, the entry point for the
sperm.
An important driver of cell migration in single and collective cell migration is the small GTPase Rac1,
which activates the WAVE regulatory complex (WRC) and its name-giving protein WASP family
verprolin homologue (WAVE). The WRC is an activator of the Arp2/3 complex, a conserved actin
nucleation machine essential for the formation of branched actin networks in eukaryotic cells,
necessary for the formation of the lamellipodium and efficient cell migration.
CYRI is a negative regulator of the Rac-WRC-Arp2/3 pathway and has been described in vitro as a
competitive inhibitor of the WRC. Here, for the first time it is shown, that loss of CYRI leads to a
mislocalisation of integrins within the border cell cluster, leading to cohesion defects, resulting in single
border cells lagging behind the cluster.
A similar defect could also be observed upon loss of the tumor suppressor RASSF8, which we previously
identified as a novel interaction partner of WAVE. A genetic interaction between RASSF8 and WAVE is
relevant in wing and bristle development, where loss of one copy of wave in a rassf8 mutant
background leads to a drastic augmentation of wing morphology defects and the number of bent
bristles. Additionally, rassf8 mutant females display a reduced fertility and frequent defects in border
cell migration, marked by a reduction in cell cohesion and lagging border cells. Interestingly, RASSF8 is
necessary for the proper localisation of the cell adhesion protein Echinoid and the septate junction
protein Coracle.
Additionally, here a new function in cell adhesion can be shown for Gukh, the only Drosophila
homologue for the human Nance-Horan Syndrome (NHS) protein. Gukh contains a WAVE homology
domain (WHD), is a negative regulator of the WRC and was first described as an interaction partner of
Scribble and therefore important for the maintenance of cell polarity. Even though Scribble localisation
is unchanged in gukh mutant border cell clusters, gukh mutant clusters display prominent cohesion
defects during migration.
Taken together my work impressively demonstrates a new complexity of the signalling pathways that
collectively migrating cells receive and process. The three proteins RASSF8, CYRI and GUKH are of
particular importance here, because they can influence actin dynamics via regulation of the WRC and
additionally impact cell adhesion.Kollektive Zellmigration spielt eine entscheidende Rolle bei Entwicklungsprozessen, ist aber auch ein
wichtiger Faktor bei der Entstehung von Krebs und der Wundheilung. Um im Verbund zu wandern,
müssen Zellen koordiniert zusammenarbeiten, was eine sehr feine Abstimmung über verschiedenste
Signalwege erfordert, die sowohl die Dynamik des Aktin-Zytoskeletts als auch die Zelladhäsion der
einzelnen Zellen im Verbund räumlich und zeitlich steuern. Hier wird die Grenzzell-Migration bei der
Oogenese von Drosophila als Modell genutzt, um die Funktion von Ras-association domain containing
family member 8 (RASSF8), CYFIP-related Rac interactor (CYRI) und Gukholder (Gukh) während der
kollektiven Migration von Zellen genauer zu untersuchen. Die Eikammern der Fruchtfliege bestehen
aus einer Oozyte, die von 15 Nährzellen versorgt und durch Epithelzellen vor äußeren Einflüssen
geschützt wird. Während der Oogenese löst sich eine Gruppe von acht Zellen aus dem Epithelgewebe
und wandert kollektiv und invasiv durch die Nährzellen zur Oozyte. Der Verbund dieser acht Zellen
wird als „Border cell cluster“ bezeichnet und spielt eine wichtige Rolle bei der Bildung einer Pore, der
sogenannten Mikropyle, einer Ausstülpung der Eischale, durch die der Eintritt des Spermas in die
Oozyte ermöglicht wird.
Ein wichtiger Treiber der Migration sowohl von Einzelzellen als auch von Zellkollektiven ist die Rho-
GTPase Rac1. Diese aktiviert den WAVE Regulatory Complex (WRC), dessen namensgebendes Protein
WASP family verprolin homologue (WAVE) ist. Der WRC wirkt als Aktivator des Arp2/3-Komplexes,
eines Aktinnukleators, der wiederum essentiell für die Bildung verzweigter Aktinfilamente ist. Diese
hoch verzweigten Filamentnetzwerke sind ein wesentlicher Bestandteil von Lamellipodien und damit
für eine effiziente Fortbewegung von Zellen unerlässlich.
CYRI ist negativer Regulator der Rac1-WRC-Arp2/3 Signalkette und wurde bereits in vitro als
kompetitiver Inhibitor des WRC beschrieben. Hier kann nun zum ersten Mal in vivo gezeigt werden,
dass der Verlust von CYRI zu einer Fehllokalisation von Integrinen innerhalb der Borderzell-Gruppe
führt, was Adhäsionsdefekte und den Verlust von einzelnen Borderzellen aus der Gruppe zur Folge hat.
Ein ähnlicher Defekt entsteht auch bei dem Verlust des Tumorsuppressors RASSF8, der zuvor als
potentieller Interaktionspartner von WAVE identifiziert werden konnte. Eine genetische Interaktion
zwischen RASSF8 und WAVE besteht sowohl in der Flügel-, als auch in der Borstenentwickung, in denen
der Verlust einer Kopie von wave in kompletter Abwesenheit von RASSF8 zu einer drastischen
Verstärkung von Defekten der Flügelmorphologie und zu einem erhöhten Auftreten von abgeknickten
Borsten führt. Zusätzlich zeigen weibliche Fliegen, denen beide Kopien von rassf8 fehlen, eine
reduzierte Fertilität und häufig eine defekte Migration der Borderzellen, die durch einen reduzierten
Zellverbund und den Verlust einzelner Borderzellen gekennzeichnet ist. Interessanterweise wird RASSF8 für die korrekte Lokalisation des Zelladhäsionsproteins Echinoid und des Septate Junction
Proteins Coracle benötigt.
Ein weiteres Protein, für das eine neue Funktion in der Zelladhäsion gezeigt werden kann, ist Gukh, das
einzige Drosophila Homolog zu dem human Nance-Horan Syndrom (NHS) Protein. Gukh hat eine WAVE
homology Domäne, ist ein negativer Regulator des WRC und wurde zunächst als Interaktionspartner
von Scribble und damit als relevant für die Aufrechterhaltung von Zellpolarität beschrieben. Obwohl
Scribble Lokalisation in Abwesenheit von Gukh im Border cell cluster unverändert ist, zeigt Gukh einen
Verlust von Borderzellen während der Borderzellmigration.
Zusammenfassend zeigt meine Arbeit eine neue Komplexität der Signalwege, die wandernde Zellen
erhalten und verarbeiten. Den drei Proteinen RASSF8, CYRI und GUKH kommt hierbei eine spezielle
Bedeutung zu, da sie über den WRC-Komplex direkt Einfluss auf die Dynamik von Aktinfilamenten
nehmen und zusätzlich die Zelladhäsion gezielt steuern können
Untersuchungen zur familiären und genetischen Disposition des Pankreaskarzinoms und des Zusammenhangs mit weiteren malignen Tumorerkrankungen anhand einer Selbsthilfegruppe
No full textPankreaskarzinome (PC) zählen zu den tödlichsten Krebserkrankungen mit einer geringen 5-Jahres-Überlebensrate und limitierten Therapiemöglichkeiten. Ein Standard-Screening gibt es bislang nicht, daher gewinnt die Identifizierung von Hochrisikopatienten (HRI) an Bedeutung.
In dieser Studie wurde eine ausführliche Krebs- und Familienanamnese bei 156 PC-Patienten (IP) des AdP e.V. durchgeführt. Bei 15,4% der IP war mindestens ein gesichertes PC in der Verwandtschaft (VWS) bekannt. Dies übertrifft die bisher in der Literatur angenommenen Werte. Die Geschwister der IP sind signifikant häufiger an einem PC erkrankt (4,2%) als die restliche VWS (p < 0,01). Es sind noch weitere PC bei ihnen zu erwarten. Geschwister werden bislang nicht für Vorsorgeuntersuchungen berücksichtigt. Es konnte kein Zusammenhang zwischen
multiplen Krebserkrankung der PC-Patienten und positiver PC-Familienanamnese oder einem vermehrten Vorkommen von Krebserkrankungen in der VWS festgestellt werden (jeweils p > 0,05). Bei Familien mit multiplen PC lassen sich signifikant mehr Krebserkrankungen in der VWS feststellen (p < 0,01). Zur Evaluierung des Krebsrisikos spielen daher auch multiple PC in der VWS eine Rolle.
Zudem sind in der VWS ersten Grades der PC-Patienten in Relation zu Anzahl der Verwandten signifikant mehr Angehörige an Krebs erkrankt als in den weiteren VWS-Graden (p < 0,01). Zukünftig sollte neben Verwandten ersten Grades auch verstärkt auf Geschwister von Personen mit PC geachtet werden. PC der jüngeren VWS-Generationen bleiben zukünftig spannend zu beobachten.Pancreatic cancer (PC) is one of the deadliest cancers with a low 5-year survival rate, poor prognosis and limited treatment options. Standard screening does not yet exist, so the identification of high-risk individuals (HRI) is becoming increasingly important.
In this study, a detailed cancer and family history was taken from 156 PC-patients (IP) of the AdP e.V. In 15.4% of the IP, at least one confirmed PC was known in the family. This exceeds the values previously assumed in the literature. The siblings of the IP are significantly more likely to have PC (4.2%) than the rest of the family (p 0.05 in each case). In families with multiple PC, significantly more cancers were found in the family (p < 0.01). Multiple PC in the family therefore also play a role in the evaluation of cancer risk.
In addition, significantly more relatives in the first-degree family of PC patients have cancer than in other family-degrees (p < 0.01).
In future, in addition to first-degree relatives, more attention should also be paid to siblings of people with PC. PC in the younger generations of the family will remain interesting to observe in the future