data_UMR - Forschungsdatenrepositorium (Philipps-Universität Marburg)
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Entschlüsselung der Immunpathogenese des Pemphigus mit neuen Forschungsansätzen: detaillierte Analyse der systemischen und lokalen T-Zell-Reaktionen
No full textThe immune system functions as a sophisticated collaboration between the innate and
adaptive immunity capable of distinguishing self from non-self. A pivotal role in
governing adaptive immune responses is attributed to CD4+ T cells. With specificity for
a particular antigen, they facilitate the establishment of protective immunity targeted at
specific pathogens, but their actions can also inadvertently give rise to autoimmunity. One
such example is pemphigus, a rare autoimmune disease affecting skin and mucous
membranes. Pemphigus manifests as blister formations and erosions and is characterized
by the loss of immune tolerance to desmosomal cadherins, particularly desmoglein
(Dsg)1 and Dsg3. Autoreactive T cells provide help to B cells and thus play a central role
in driving the production of pathogenic IgG autoantibodies against these cadherins.
However, due to their low frequencies, detection of autoreactive T cells in pemphigus has
been challenging. Traditional methods like tritiated thymidine incorporation (3H-TdR) or
enzyme-linked immunospot (ELISpot) analysis have inherent limitations, including the
inability to distinguish specific cell populations or the need for an ab initio presumption
of the significance of certain cytokines. Newer experimental approaches, focused on
direct characterization and quantification of these T cells, are based on flow cytometry.
Some make use of MHC multimers others of surface activation markers. We aimed at
establishing a method of detecting autoreactive CD4+ T cells utilizing the transient
upregulation of CD154 (CD40L) upon stimulation with relevant antigens or
immunodominant epitopes, respectively. The CD154-method of antigen-specific T cell
detection is sensitive, time-efficient, and withal allows for specific phenotypic and
functional characterization of T cells when using a comprehensive panel of
immunological parameters. Herewith, we analyzed Dsg3-specific CD4+CD154+ T cells
from peripheral blood of patients with pemphigus vulgaris (PV) in comparison to healthy
control (HC), where the expression of CD154 on ex vivo expanded CD4+ T cells
positively correlated with Dsg3 titers in pemphigus patients. We could show clonal
expansion of CD4+CD154+ T cells in response to both, the full protein Dsg3 as well as
to various epitope-specific peptides, with P2 (extracellular domain 2 of Dsg3) appearing
to be particularly immunomodulatory in PV patients. Moreover, upregulation of IL-17
and IL-21 was seen to associate with antigen-specific activation in active stages of the
disease, further supporting the concept that immune activity in PV relies, at least partially,
on Dsg3-reactive Th17/Tfh17 cell subsets. Contrary to foregoing belief that in pemphigus
the subtype of T cells responsible for supporting autoreactive B cells is IL-4- and IL-5-producing Th2 cells. With newly discovered T cell populations such as Th9 cells, Th22
cells and many others, the inherent complexity of the pathomechanisms of pemphigus
will likely become even more evident, with different subsets presumably dominating at
different stages of the disease contributing to the complex interplay of immune
dysregulation in pemphigus.
Pemphigus is an autoimmune disease mediated by systemic immune responses, however,
the inflammation is localized in the peripheral effector tissues, namely mucosa and the
skin. More and more studies shed light on the importance of local tissue-resident
immunity in pemphigus. Yet, owing to hampered peripheral tissues’ accessibility and
difficulty in extracting the resident lymphocytes, blood remains a major source of
research material. Hence, we aimed at establishing a rapid easy-to-use protocol to isolate
a sufficient number of viable immune cells from small skin biopsies that can be directly
used for a deeper characterization such as comprehensive phenotyping and functional
studies of T cells. Since it is not yet clear what role local immunity plays in the disease's
pathogenesis and how important the balance among different T cell subsets in pemphigus
is, the need for further research to unravel its complexities is inherent. These newly
established methods, CD154 for detection of Dsg-reactive T cells and rapid isolation of
lymphocytes from skin and mucosa, aid to expedite the process and allow for closer
inspection of pemphigus’ pathogenesis. Moreover, the presented comprehensive
immunophenotyping of PV patients underlines the significance of Th17/Tfh17 cells, T
cell dysregulation, enhanced B cell activation, and elevated pro-inflammatory cytokines,
which collectively contribute to the autoimmune response observed in pemphigus. Thus,
these new findings not only provide deeper insights into the pathomechanism but may
also reveal improved treatment options for pemphigus patients in the future.Das Immunsystem funktioniert als ein ausgeklügeltes Zusammenspiel zwischen der
angeborenen und der adaptiven Immunität, das in der Lage ist, zwischen selbst und fremd
zu unterscheiden. Eine zentrale Rolle bei der Steuerung der adaptiven Immunreaktionen
wird den CD4+ T-Zellen zugeschrieben. Mit ihrer Spezifität für ein bestimmtes Antigen
erleichtern sie den Aufbau einer schützenden Immunität, die sich gegen bestimmte
Krankheitserreger richtet, aber ihre Aktivität kann auch unbeabsichtigt zu Autoimmunität
führen. Ein solches Beispiel ist Pemphigus, eine seltene Autoimmunerkrankung, die Haut
und Schleimhäute betrifft. Pemphigus äußert sich durch Blasenbildung sowie Erosionen
und ist durch den Verlust der Immuntoleranz gegenüber desmosomalen Cadherinen,
insbesondere Desmoglein (Dsg)1 und Dsg3, gekennzeichnet. Autoreaktive T-Zellen
unterstützen B-Zellen und spielen dadurch eine zentrale Rolle bei der Produktion
pathogener IgG-Autoantikörper gegen diese Cadherine. Aufgrund ihrer geringen
Häufigkeit war der Nachweis autoreaktiver T-Zellen bei Pemphigus jedoch eine
Herausforderung. Herkömmliche Methoden wie Zellproliferationsassays auf Grundlage
des Einbaus des Radioisotops [3H]-Thymidin (3H-TdR) in die zelluläre DNA oder die
ELISpot-Analyse weisen inhärente Grenzen auf, darunter die Unfähigkeit, zwischen
verschiedenen Zellpopulationen zu unterscheiden oder von vornherein die wesentlichere
Bedeutung bestimmter Zytokine vorauszusetzen. Neuere experimentelle Ansätze, die sich
auf die direkte Charakterisierung und Quantifizierung dieser T-Zellen konzentrieren,
basieren auf der Durchflusszytometrie unter Verwendung von bspw. MHC-Multimeren
oder Oberflächenaktivierungsmarkern. Unser Ziel war es, eine Methode zum Nachweis
autoreaktiver CD4+ T-Zellen zu entwickeln, die eine vorübergehende Hochregulierung
von CD154 (CD40L) nach Stimulation mit relevanten Antigenen oder immundominanten
Epitopen nutzt. Die CD154-Methode der antigenspezifischen T-Zell-Detektion ist
sensitiv, zeiteffizient und ermöglicht zudem eine spezifische phänotypische und
funktionelle Charakterisierung von T-Zellen mittels umfassender Panels
immunologischer Parameter. Hiermit analysierten wir Dsg3-spezifische CD4+CD154+
T-Zellen aus dem peripheren Blut von Patienten mit Pemphigus vulgaris (PV) und
gesunden Kontrollprobanden (HC), wobei die Expression von CD154 auf ex vivo
expandierten CD4+ T-Zellen positiv mit den Dsg3-Titern bei Pemphigus-Patienten
korrelierte. Wir konnten eine klonale Expansion von CD4+CD154+ T-Zellen als
Reaktion sowohl auf das Vollprotein Dsg3 als auch auf verschiedene epitopspezifische
Peptide zeigen, wobei P2 (extrazelluläre Domäne 2 von Dsg3) bei PV-Patienten besonders immunmodulatorisch zu sein scheint. Darüber hinaus wurde eine
Hochregulierung von IL-17 und IL-21 in Verbindung mit antigenspezifischer
Aktivierung in aktiven Stadien der Krankheit festgestellt, womit das derzeitige Konzept
unterstützt wird, dass die Immunaktivität bei PV zumindest teilweise auf Dsg3-reaktiven
Th17/Tfh17-Zelluntergruppen beruht - entgegen der bisherigen Annahme, dass bei
Pemphigus der Subtyp an T-Zellen, der für die Unterstützung autoreaktiver B-Zellen
verantwortlich ist, IL-4- und IL-5-produzierende Th2-Zellen sind. Mit den neu entdeckten
T-Zell-Populationen wie Th9-Zellen, Th22-Zellen und vielen anderen wird die inhärente
Komplexität des Pathomechanismus von Pemphigus wahrscheinlich noch deutlicher
werden, wobei verschiedene Untergruppen vermutlich in unterschiedlichen Stadien der
Krankheit dominieren und zum komplexen Zusammenspiel der Immundysregulation bei
Pemphigus beitragen.
Pemphigus ist eine Autoimmunerkrankung, die durch systemische Immunreaktionen
vermittelt wird, wobei die Entzündung jedoch in den peripheren Effektorgeweben,
nämlich der Schleimhaut und der Haut, lokalisiert ist. Immer mehr Studien beleuchten
die Bedeutung der lokalen, gewebeassoziierten Immunität bei Pemphigus, doch aufgrund
der eigeschränkten Zugänglichkeit peripherer Gewebe und der Schwierigkeit
Lymphozyten aus diesen Geweben zu extrahieren, bleibt Blut eine wichtige Quelle für
Forschungsmaterial. Daher haben wir uns zum Ziel gesetzt, ein schnelles, einfach zu
handhabendes Protokoll zur Isolierung einer ausreichenden Anzahl vitaler Immunzellen
aus kleinen Hautbiopsien zu entwickeln, die direkt für eine tiefergehende
Charakterisierung, wie z. B. eine umfassende Phänotypisierung und funktionelle Studien
von T-Zellen, verwendet werden können. Da noch nicht klar ist, welche Rolle die lokale
Immunität bei der Krankheitsentstehung spielt und welche Gleichgewichtung zwischen
den verschiedenen T-Zell-Untergruppen bei Pemphigus zukommt, ist weitere Forschung
notwendig, um die Komplexität der Krankheit zu entschlüsseln. Diese neu etablierten
Methoden, d.h. die Detektion von CD154 zum Nachweis Dsg-reaktiver T-Zellen und die
schnelle Isolierung von Lymphozyten aus Haut und Schleimhaut, tragen allerdings dazu
bei, den Prozess zu beschleunigen und ermöglichen eine genauere Untersuchung der
Pemphigus-Pathogenese. Darüber hinaus unterstreicht die vorgestellte umfassende
Immunphänotypisierung von PV-Patienten die besondere Bedeutung der Th17/Tfh17-
Zellen, der Dysregulation von T-Zellen, der verstärkten Aktivierung von B-Zellen und
von proinflammatorischen Zytokinen, die gemeinsam zur Autoimmunreaktion bei
Pemphigus beitragen. Diese neuen Erkenntnisse liefern nicht nur ein tieferes Verständnis der Pathomechanismen, sondern könnten auch verbesserte zukünftige
Behandlungsmöglichkeiten für Pemphigus-Patienten aufzeigen
Undergraduate dental sleep medicine teaching at German university dental schools - a questionnaire-based survey
No full textDiagnosing and treating obstructive sleep apnea (OSA) requires fundamental understanding of sleep medicine, including training and clinical experience. So far, dental sleep medicine (DSM) has not yet become a mandatory part of dental education in Germany. This questionnaire-based survey for both lecturers and students aimed to evaluate DSM education among undergraduate students.
A structured questionnaire was sent to the managing directors and student councils of all 30 German university dental schools. The questionnaire contained 13 questions on teaching quantity and content, lecturers’ knowledge, and future interest in DSM. For each university dental school, only one questionnaire should be completed by the student council and the managing director. A scoring system assessed lecturers’ knowledge based on clinical experience and qualifications. Descriptive data and correlation coefficients were calculated (P < 0.05).
The responses of 24 lecturers (80%) and 28 students (93.3%) could be evaluated. DSM was reported to be included in the curriculum by 14 lecturers (58.3%) and 4 students (14.3%). Mean teaching hours per semester were 1.4 ± 1.4 h (lecturers) and 0.2 ± 0.6 h (students) accordingly. Greater knowledge of lecturers in DSM was positively correlated with the inclusion of DSM in the curriculum (P = 0.022) and with the number of teaching hours per semester (P = 0.001).
Postgraduate education and incorporating DSM knowledge into undergraduate education (“Teach the Teacher”) seems to play a key role in fundamentally training future dentists in this field.Gefördert durch den Open-Access-Publikationsfonds der UB Marburg
Nocebo effects following vaccinations: The influence of attitudes and framing effects on vaccination readiness and vaccine reactogenicity
No full textImpfungen sind eine kosteneffektive Schutzmaßnahme gegen Infektionskrankheiten. Doch trotz des präventiven Nutzens von Impfungen für das Individuum wie auch die gesamte Gesellschaft, werden angestrebte Impfquoten häufig nicht erreicht. Impfmüdigkeit, das bedeutet, die verzögerte Akzeptanz oder Ablehnung einer Impfung trotz verfügbarer Impfangebote, ist ein viel untersuchtes Phänomen, nachdem es bereits 2019 von der Weltgesundheitsorganisation zu einer von zehn globalen Gesundheitsbedrohungen erklärt wurde. Unerwünschte Behandlungseffekte, die auf Nocebo-Phänomene zurückzuführen sind, lassen sich in der klinischen Praxis im Zusammenhang von verschiedenen Interventionen nachweisen. Doch trotz deren bedeutsamen Einflusses auf die Lebensqualität und Therapie-Adhärenz, fanden diese Effekte im Kontext von Impfungen bislang wenig Berücksichtigung. Dabei können Erkenntnisse über den Einfluss von Nocebo-Mechanismen im Impfprozess dazu dienen, Impfmüdigkeit besser zu verstehen und geeignete Maßnahmen abzuleiten, um dagegen vorzugehen.
Um die Annahme zu der Präsenz von Nocebo-Phänomenen im Impfkontext nachzugehen, wurden zunächst zwei Meta-Analysen durchgeführt, die unerwünschte Ereignisse in Placebo-Armen von 31 randomisiert kontrollierten Studien zu Influenza-Impfstoffen und 12 SARS-CoV-2-Impfstudien zusammenfassten. Nach einer vermeintlichen Grippeschutzimpfung, welche ausschließlich eine pharmakologisch inaktive Schein-Impfung war, berichteten 25,3% von mindestens einer körperlichen Allgemeinreaktion wie Kopfschmerzen oder Müdigkeit. In den Placebo-Gruppen der COVID-19-Studien, benannten 35,2% der Teilnehmenden körperliche Allgemeinreaktionen nach einer ersten Schein-Impfung und 31,8% nach einer zweiten Applikation. Es ergaben sich Hinweise auf das Vorliegen von Nocebo-Effekten im Kontext von Impfungen.
Aufgrund des aus der Literatur bekannten Einflusses von Einstellungen und Erwartungen auf das Auftreten von Nocebo-Effekten, wurde in einer dritten Studie, die zuvor nur in englischer Sprache vorliegende Vaccination Attitude Examination (VAX) Skala von Martin und Petrie (2017) ins Deutsche übersetzt und in zwei prä-/pandemischen Stichproben mit 297 und 260 Teilnehmenden validiert. Die psychometrischen Kennwerte der übersetzten Skala sprechen für ein valides und reliables Instrument zur Erfassung allgemeiner impfkritischer Einstellungen im deutschsprachigen Raum. Weiter zeigten sich signifikante Zusammenhänge zwischen durchschnittlichen VAX-Skalen-Werten und der Impfbereitschaft.
In einer vierten, online durchgeführten Studie wurden die Behandlungserwartungen an eine imaginierte Impfung mittels einer aus der Placebo-/Nocebo-Forschung abgeleiteten, erwartungsoptimierenden Kommunikationsstrategie adressiert. In einem 2x2-Studiendesign erhielten 652 Teilnehmende eine Aufklärung über die Grippeschutzimpfung oder Impfung gegen COVID-19, formuliert nach Standard oder adaptiert mittels Framing-Strategien und ergänzt um eine Aufklärung über Nocebo-Effekte. Die Kommunikationsstrategie zeigte einen Effekt auf die Kosten-Nutzen-Erwartungen an die Grippeschutzimpfung. Weiter erwarteten die Gruppen beider Impfstoffe weniger unangenehme Impfreaktionen, wenn sie erwartungsoptimierend aufgeklärt worden waren. Es zeigte sich kein Einfluss auf die Impfbereitschaft, jedoch wiesen Moderationsanalysen darauf hin, dass eher impfkritische Personen nach der adaptierten Informationsvermittlung eher noch weniger bereit waren, sich impfen zu lassen.
Die Ergebnisse der vorliegenden Dissertation zeigen, dass Nocebo-Phänomene im Kontext von Impfungen bzw. Impfreaktionen präsent sind und sich anhand von erwartungsoptimierenden Kommunikationsstrategien beeinflussen lassen. Aufgrund von differentiellen Effekten bei besonders impfkritischen Individuen, sollten diese Strategien nicht uneingeschränkt Anwendung finden.Vaccination is a cost-effective protective measure against infectious diseases. However, despite the preventive benefits of vaccination for the individual and for society as a whole, target vaccination rates are often not achieved. Vaccine hesitancy, which means the delayed acceptance or refusal of vaccination despite available vaccination offers, is a much-studied phenomenon and has already been declared one of ten global health threats by the World Health Organization in 2019. Adverse treatment effects attributable to nocebo phenomena can be demonstrated in clinical practice in the context of various interventions. However, despite their significant influence on quality of life and treatment adherence, these effects in connection with vaccinations have received little consideration so far. Findings about the influence of nocebo mechanisms in the vaccination process can serve to better understand vaccine hesitancy and to derive suitable measures to counteract it.
First, to test the assumption of the presence of nocebo phenomena associated with vaccination, two meta-analyses summarizing adverse events in placebo arms of 31 randomized controlled trials of influenza vaccines and 12 SARS-CoV-2 vaccination trials were conducted. After an alleged influenza vaccination, which was exclusively a pharmacologically inactive sham vaccination, 25.3% reported at least one systemic adverse event such as headache or fatigue. In the placebo groups of the COVID-19 studies, 35.2% of the participants reported systemic reactogenicity symptoms after a first sham vaccination and 31.8% after a second application. There was evidence of nocebo effects associated with vaccination.
Based on the known influence of attitudes and expectations on the occurrence of nocebo effects, a third study was conducted, translating the English version of the Vaccination Attitude Examination (VAX) Scale by Martin and Petrie (2017) into German. The translated questionnaire was validated in two pre-/pandemic samples with 297 and 260 participants. The psychometric parameters of the translated scale indicated a valid and reliable instrument for assessing general anti-vaccination attitudes in German-speaking countries. In addition, there were significant correlations between average VAX scale values and willingness to be vaccinated.
In a fourth online study, the treatment expectations of an imagined vaccination were addressed using an expectation-optimizing communication strategy derived from placebo/nocebo research. In a 2x2 study design, 652 participants received information on influenza vaccination or vaccination against COVID-19, formulated according to standard or adapted using framing strategies and supplemented with information on nocebo effects. The communication strategy showed an effect on the cost-benefit expectations of influenza vaccination. Furthermore, the groups of both vaccines expected fewer unpleasant vaccination reactions if they had been informed in an expectation-optimizing manner. There was no influence on the willingness to be vaccinated, but moderation analyzes indicated that people who were more critical of vaccinations were even less willing to be vaccinated after the adapted information was provided.
The results of the present dissertation show that nocebo phenomena are associated with vaccinations or reactogenicity symptoms and can be influenced using communication strategies that optimize expectations. These strategies should not be used without restrictions due to the different effects on people who are particularly critical of vaccination
Space maintainer for children and adolescents - a retrospective study
No full textZiel: Ziel dieser retrospektiven Datenerhebung war die Untersuchung verschiedener Parameter auf Signifikanz hinsichtlich des Überlebens einer herausnehmbaren Lückenhalterapparatur.
Mit dieser Zielsetzung sollten patientenspezifische Parameter wie das Geschlecht, der dmft-Wert, die Mundhygiene sowie die Tragedauer mittels geeigneter statistischer Methode auf Signifikanz überprüft werden. In der Literatur finden sich bisher keine vergleichbaren Studien, die diese Parameter für herausnehmbare Lückenhalterapparaturen auf klinische Relevanz überprüfen.
Material und Methode: Die Daten zur retrospektiven Auswertung wurden aus Karteikarteneintragungen der Abteilung für Kinderzahnheilkunde im Zentrum für Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde der Philipps-Universität Marburg im Beobachtungszeitraum 2010 - 2020 erhoben. Dabei wurden verschiedene Parameter erfasst und deren Einfluss auf Erfolg oder Misserfolg hin überprüft. Die Überlebensrate wurde nach dem Kaplan-Meier-Schätzer analysiert und für Gruppenvergleiche der Log-Rank Test angewendet. Das Signifikanzniveau wurde auf p = 0,05 festgelegt. Die Lückenhaltertherapie wurde als Erfolg gewertet, wenn während des gesamten Therapiezeitraums keine Veränderung bzw. Reparaturen an der Plattenapparatur durchgeführt werden mussten. Als Misserfolg gewertet wurde neben dem totalen Verlust der Apparatur auch sämtliche notwendige Veränderungen und das unregelmäßige Tragen.
Ergebnisse: Insgesamt wurden Daten von 62 Patienten mit 75 Plattenapparaturen zum Lückenerhalt im Beobachtungszeitraum zwischen 2010 – 2020 erfasst. Die Patienten hatten eine Altersspanne zwischen 5,4 bis 18,2 Jahren für das Datum des ersten Tragens der Lückenhalterapparatur. Das mittlere Alter betrug 8,9 Jahre. Im Mittel wurde bei den untersuchten Patienten ein dmf-t Wert von 4,7 festgestellt. Die mittlere Überlebenszeit für alle Lückenhalterapparaturen ergab 30,5 Monate. Bei 33 Patienten ergaben sich während der gesamten Tragezeit keine Komplikationen, sodass die Lückenhaltertherapie bei 53,2% aller nachuntersuchten Patienten erfolgreich war. Bei guter Mitarbeit wurde im Mittel eine Überlebenswahrscheinlichkeit von 34,6 Monate erreicht. Diese Zahl sank signifikant bei schlechter Mitarbeit auf nur noch 16,5 Monate. Patienten mit guter Mundhygiene hatten eine 75% Erfolgsquote. Bei Patienten mit schlechter Mundhygiene sank diese auf nur noch 22,2%. Die Mundhygiene nimmt somit ebenfalls signifikanten Einfluss (p = 0,0125) auf die erfolgreiche Therapie einer herausnehmbaren Lückenhalterapparatur. Bei insgesamt 18 Fällen wurde ein Bruchdefekt beschrieben (p = 0,0320). Das bedeutet in 62,0% aller Misserfolge waren Frakturen der Lückenhalterapparaturen verantwortlich. Keinen signifikanten Einfluss auf das Überleben der Lückenhalterapparaturen in dieser vorliegenden Studie nahmen die Parameter Geschlecht, Anzahl der Besuche, zahnärztliche Anamnese, DMFT-Wert, allgemeine Anamnese, Ober- oder Unterkieferapparatur und der Totalverlust.
Schlussfolgerung: Die durchgeführte retrospektive Studie bestätigt, dass die wichtigsten Parameter für einen Therapieerfolg bei herausnehmbaren Lückenhalterapparaturen die Tragedauer, Mundhygiene und Mitarbeit des Patienten betreffen. Gute Mitarbeit beinhaltet wiederum neben wiederkehrenden Nachkontrollen insbesondere das regelmäßige Tragen und die Mundhygiene. Ebenso erreicht die Karieserfahrung (dmft) eine hohe Signifikanz hinsichtlich der erfolgreichen Therapie. Das bedeutet, dass ein gutes respektive vertrauensvolles Behandler – Patienten Verhältnis und die Motivation zu adäquater Mundhygiene maßgeblich zum Behandlungserfolg beitragen können. Die geringe Anzahl vergleichbarer Studien im Bereich der herausnehmbaren Lückenhaltern zeigt jedoch auch die Notwendigkeit weiterer Forschung auf.Aim: The aim of this retrospective data collection was to examine various parameters for significance with regard to the survival of a removable space maintainer appliance.
With this objective, patient-specific parameters such as gender, dmft value, oral hygiene and wearing time were to be tested for significance using suitable statistical methods. To date, there are no comparable studies in the literature that examine the clinical relevance of these parameters for removable space maintainers.
Material and methods: The data for the retrospective evaluation were collected from index card entries from the Department of Pediatric Dentistry at the Center for Oral and Maxillofacial Medicine at the Philipps University of Marburg during the observation period 2010 - 2020. Various parameters were recorded and their influence on success or failure was examined. The survival rate was analyzed according to the Kaplan-Meier estimator and the log-rank test was used for group comparisons. The significance level was set at p = 0.05. Space maintenance therapy was considered as success if no changes or repairs had to be made to the plate appliance during the entire therapy period. In addition to the total loss of the appliance, all necessary changes and irregular wearing were considered failures.
Results: In total, data were collected from 62 patients with 75 space maintenance plate appliances in the observation period between 2010 - 2020. The patients had an age range between 5.4 and 18.2 years for the date of first wearing the space maintainer appliance. The mean age was 8.9 years. On average, a dmft value of 4.7 was determined for the patients examined. The mean survival time for all space maintainer appliances was 30.5 months. In 33 patients, there were no complications during the entire wearing period, meaning that the space maintainer therapy was successful in 53.2% of all patients examined. With good cooperation, an average survival probability of 34.6 months was achieved. This figure fell significantly with poor cooperation to just 16.5 months. Patients with good oral hygiene had a 75% success rate. In patients with poor oral hygiene, this fell to just 22.2%. Oral hygiene therefore also has a significant influence (p = 0.0125) on the successful treatment of a removable space maintainer appliance. A fracture defect was described in a total of 18 cases (p = 0.0320). This means that fractures of the space maintainer appliances were responsible for 62.0% of all failures. The parameters gender, number of visits, dental history, DMFT index, general medical history, maxillary or mandibular appliance and total loss had no significant influence on the survival of the space maintainer appliances in this study.
Conclusion: The retrospective study confirms that the most important parameters for successful treatment with removable space maintainers are the duration of wear, oral hygiene and patient cooperation. In addition to recurring follow-up checks, good cooperation also includes regular wearing and oral hygiene. The caries experience (dmft) is also highly significant with regard to successful treatment. This means that a good or trusting dentist-patient relationship and the motivation to maintain adequate oral hygiene can contribute significantly to the success of treatment. However, the small number of comparable studies in the field of removable space maintainers also shows the need for further research
Clostridium sporogenes-derived metabolites protect mice against colonic inflammation
No full textGut microbiota-derived metabolites play a pivotal role in the maintenance of intestinal immune
homeostasis. Here, we demonstrate that the human commensal Clostridium sporogenes possesses
a specific metabolic fingerprint, consisting predominantly of the tryptophan catabolite indole-3-propionic
acid (IPA), the branched-chain acids (BCFAs) isobutyrate and isovalerate and the short-chain fatty
acids (SCFAs) acetate and propionate. Mono-colonization of germ-free mice with C. sporogenes (CS
mice) affected colonic mucosal immune cell phenotypes, including up-regulation of Il22 gene expression,
and increased abundance of transcriptionally active colonic tuft cells and Foxp3+ regulatory T cells
(Tregs). In DSS-induced colitis, conventional mice suffered severe inflammation accompanied by loss of
colonic crypts. These symptoms were absent in CS mice. In conventional, but not CS mice, bulk RNAseq
analysis of the colon revealed an increase in inflammatory and Th17-related gene signatures.
C. sporogenes-derived IPA reduced IL-17A protein expression by suppressing mTOR activity and by
altering ribosome-related pathways in Th17 cells. Additionally, BCFAs and SCFAs generated by
C. sporogenes enhanced the activity of Tregs and increased the production of IL-22, which led to
protection from colitis. Collectively, we identified C. sporogenes as a therapeutically relevant probiotic
bacterium that might be employed in patients with inflammatory bowel disease (IBD).Gefördert durch den Open-Access-Publikationsfonds der UB Marburg
Analysis of the straightening tendency of mechanical root canal instruments in the context of increasing the preparation size of curved root canals
No full textEine chemo-mechanische Wurzelkanalaufbereitung hat zum Ziel, den betroffenen Zahn durch Entfernung von infiziertem Gewebe und Desinfektion langfristig im mastikatorischen System zu erhalten und die Anatomie des Wurzelkanals zu wahren. Mittlerweile nehmen moderne maschinelle Single-File-Systeme für dieses Vorgehen einen hohen Stellenwert ein, da sie durch ihre Eigenschaften eine Präparation effizient, kurz und sicher machen. In der vorliegenden Studie werden drei solcher Präparationssysteme auf ihre Begradigungstendenz bei schrittweiser Erhöhung der Arbeitsgröße in gekrümmten Wurzelkanälen untersucht und verglichen, welchen Einfluss der Krümmungsradius in diesem Zusammenhang hat. Zum Vergleich stehen die Aufbereitungssysteme F360, Gentlefile und TruNatomy.The aim of chemo-mechanical root canal preparation is to preserve the affected tooth in the masticatory system in the long term by removing infected tissue and disinfecting it and to preserve the anatomy of the root canal. Modern mechanical single-file systems are now highly valued for this procedure, as their properties make preparation efficient, short and safe. In this study, three such preparation systems are analysed for their straightening tendency when the working size is gradually increased in curved root canals and the influence of the radius of curvature in this context is compared. The F360, Gentlefile and TruNatomy preparation systems are compared
Preoperative Chest Computed Tomography Screening Reduces the Perioperative Stroke Rate in Patients at Risk of Aortic Calcification
No full textObjectives: We evaluated the effect of preoperative chest computed tomography (CT) screening on the perioperative stroke rate in cardiosurgical patients at risk of aortic calcification. Methods: Between May 2019 and April 2020, 129 patients at risk of aortic calcification underwent non-contrast chest CT screening before their procedure. They were assigned to Group 1 and compared with a historical Group 2, who were treated the previous year without a preoperative CT scan. The primary endpoint was to determine postoperative stroke occurrence. The secondary outcomes were the rate reintubation/tracheostomy, the length of hospital stay, and any change in surgical strategy based on the CT findings. Results: Groups 1 and 2 comprised 129 and 261 patients, respectively. Group 1 had a lower left ventricular ejection fraction, less carotid stenosis, a history of carotid endarterectomy, and a longer cross-clamp time. The surgical strategy was changed for 6 patients in Group 1. Group 1 had a significantly lower stroke rate. No significant differences were observed in reintubation and tracheostomy rates, or length of hospital stay. Lack of CT screening, age, aortic valve surgery, aortic surgery, and rethoracotomy were identified as independent risk factors for a stroke. Conclusions: Preoperative non-contrast chest CT screening of patients at risk of aortic calcification reduces postoperative stroke through adaptation of the surgical approach and should be used routinely in these patients.Gefördert durch den Open-Access-Publikationsfonds der UB Marburg
Evaluierung und Verbesserung der Pharmakokinetik, Biodistribution und Stabilität von Fibronectin-basierten Bindeproteinen (Monobodies)
No full textIn my work, I have provided primary insight into the pharmacological properties and stability of monobodies and demonstrated a facile way to improve not only their in vivo-properties but also plasma stability in vitro through fusion to an albumin binding domain.
The resulting albumin binding domain-monobodies (ABD-Mb) retained binding capability to their primary target at low nanomolar affinity and bound effectively to human and mouse albumin. Additionally, ABD-monobodies exhibited prolonged in vitro-plasma stability and the in vivo-circulation time of ABD-AS25 in mice was significantly increased by 92-fold, compared to wildtype AS25, with the majority of the ABD-monobody remaining in the bloodstream, while the wildtype monobody was cleared through the kidneys within minutes after application.
By addition of a third binding moiety against surface targets like PD-L1, EGFR and HER2, whose deregulation is commonly associated with cancer, I created trifunctional monobodies with the ability to specifically bind cells expressing the respective target at high levels, without perturbing the binding of the initial monobody or the albumin binding domain.
Since our laboratory has developed monobodies to target intracellular oncogenes, I further investigated the degradation kinetics and mechanism of monobodies upon their Doxycycline-induced intracellular expression, showing that intracellular levels of HA4-YA monobody in HeLa, A549 or Baf3 p210 cells declined rapidly within the first 24 hours after Doxycycline was withdrawn. This decline was partially prevented by inhibition of the ubiquitin proteasome pathway by Bortezomib, indicating this pathway to play a major role in the degradation of intracellular monobodies. Consequently, I have exchanged the tags and mutated lysine-residues of intracellular monobodies to prevent ubiquitination, the first critical step in the course of proteasomal degradation.In der vorliegenden Arbeit habe ich einen ersten Einblick in die pharmakologischen Eigenschaften und die Stabilität von Monobodies gewonnen und weiterhin einen einfachen Weg demonstriert, um nicht nur deren Eigenschaften in vivo, sondern auch deren Plasma-Stabilität in vitro, durch Fusion mit einer Albumin-Binde-Domäne zu verbessern.
Die daraus resultierenden Albumin-Binde-Domäne-Monobodies (ABD-Mb) behielten die Fähigkeit, ihr primäres Target mit niedriger nanomolarer Affinität zu binden und waren weiterhin in der Lage, effektiv an humanes und murines Albumin zu binden. Darüber hinaus wiesen ABD-Monobodies eine längere Plasma-Stabilität in vitro auf und die Zirkulationszeit von ABD-AS25 in vivo in Mäusen war 92-fach höher als die des Wildtyps, AS25. Während der Wildtyp-Monobody innerhalb von Minuten nach Injektion über die Nieren ausgeschieden wurde, verblieb die Mehrheit des ABD-Monobodies im Blutkreislauf.
Durch Hinzufügen einer dritten Binde-Funktionalität gegen Oberflächen-Targets wie PD-L1, EGFR und HER2, deren Deregulierung häufig mit Krebserkrankungen verbunden ist, habe ich trifunktionelle Monobodies entwickelt, welche spezifisch an Zellen binden konnten, die das jeweilige Oberflächen-Target auf hohem Level exprimieren, ohne dabei die Bindungsfunktion an das ursprüngliche Target oder Albumin zu behindern.
Da unser Labor vorwiegend Monobodies gegen intrazelluläre Onkogene entwickelt hat, habe ich die Kinetik und den Mechanismus des Abbaus von intrazellulär exprimierten Monobodies untersucht, deren Expression sich durch Doxycyclin steuern ließ. Es zeigte sich, dass die intrazellulären Level des Monobodies HA4-YA in HeLa-, A549- und Baf3 p210-Zellen innerhalb von 24 Stunden nach Beendigung der Doxycyclin-Stimulation rasch sanken. Die Abnahme dieser Level wurde teilweise durch eine Blockade des Ubiquitin-Proteasome-Systems mit Bortezomib verhindert, was darauf hinwies, dass dieser Mechanismus eine wichtige Rolle im Abbau der intrazellulären Monobodies spielt. Folglich habe ich intrazelluläre Monobodies mit reduziertem Lysin-Anteil oder vollständig Lysin-freie Monobodies entwickelt, um dem ersten Schritt des proteasomalen Abbaus, der Ubiquitinierung, vorzubeugen
Max Kirmsse, ein Historiker des Sonderschulwesens. Leben und Werk
No full textAm 1. Juni 1962 wäre Max Bruno Kirmsse 85 Jahre alt geworden. Er hat durch unermüdliche Arbeit
viel zur Erforschung der Geschichte des Sonderschulwesens beigetragen. Seine Bibliothek und
seine Sammlungen aus dem Gebiet des Sonderschulwesens sind ebenfalls sehr bekannt geworden.
Ich möchte hier versuchen, Leben und Werk als Ganzes darzustellen
Trustworthy enough? Examining trustworthiness assessments of large language model-based medical agents
No full textThis research advances trust theory by examining factors shaping the development of a trustor’s perceived trustworthiness in the context of real-world interactions with a large language model-driven virtual doctor (VD). Employing a qualitative approach to elaborate the trustworthiness assessment model, we conducted 51 interviews with 65 participants. Our findings reveal a heterogeneity in the trustworthiness perceptions of and reported trust in VDs, ranging from a complete absence to a complete presence of trust, with many participants expressing conditional trust. The key factors contributing to this heterogeneity were participants’ benchmarks for trustworthiness, naïve theories, risk–benefit assessments, individual standards, and strategies for cue detection and utilization in assessing the trustworthiness of the VD. Our findings also highlight the crucial influence of third-party involvement in artificial intelligence system development and testing on trustworthiness assessments. These insights underscore the trustworthiness assessment model’s utility in understanding trust development processes.Gefördert durch den Open-Access-Publikationsfonds der UB Marburg