R-Cube Ritsumeikan Research Repository

立命館大学博士（薬科学）doctoral thesi

黄瀨, 美妃

Kise, Miki

論文の内容の要旨及び論文審査の結果の要旨の公表 
学位規則第 8 条に基づき、論文の内容の要旨及び論文審査の結果の要旨を公表する。 
フリガナ 
氏名（姓、名） 
キセ ミキ 
黄瀨 美妃 
授与番号 甲 1873 号 
学 位 の 種 類 博士(薬科学) 授与年月日 2025 年 3 月 31 日 
学位授与の要件 本学学位規程第 18 条第 1 項該当者  [学位規則第 4 条第 1 項]   
博士論文の題名 STAT3 のスプライシングスイッチ調節機構に関する研究 
審 査 委 員 
（主査）鈴木 健二 
（立命館大学薬学部教授） 
浅野 真司 
（立命館大学薬学部教授） 
高田 達之 
（立命館大学薬学部教授） 
 
論
文
内
容
の
要
旨 
Signal transducer and activator of transcription (STAT) は、インターフェロンやイ
ンターロイキンなどのサイトカインが細胞膜表面の受容体に結合すると、リン酸化を受け
て活性化され、細胞質から核に移行して標的遺伝子の転写を誘導する。STAT ファミリー
にはこれまで 7 種類（STAT1、2、3、4、5a、5b、6）の遺伝子が単離されており、さら
に選択的スプライシングにより複数のアイソフォームが存在することが明らかとなって
いる。STAT3 は、サイトカインや増殖因子が細胞膜上の受容体に結合すると活性化され、
標的遺伝子の転写を誘導して、細胞増殖や分化、アポトーシスや免疫応答の制御などに関
わる。選択的スプライシングにより、STAT3 にはαとβの 2 つのアイソフォームが存在
する。STAT3 の mRNA 前駆体に含まれる 22 番目のイントロンの 3’スプライス部位が 50
塩基 3’側にずれることでフレームシフトが起こり、STAT3αの C 末端に存在する転写活
性化領域を欠失した短いアイソフォーム、STAT3βが生成する。生体内で広く発現する
STAT3 であるが、STAT3αがドミナントな分子種であり、主にがんの悪性化に関わるこ
とが知られている。一方で、STAT3βはαに対して拮抗的に作用してがんを抑制するだけ
でなく、標的遺伝子の転写活性化を介して免疫応答を制御するなどその独自の機能が近年
明らかになってきている。STAT3αとβの発現調節機構を明らかにし、さらに小分子化合
物などを利用してそのスプライシング機構を制御することが可能になれば、がんや炎症な
ど様々な疾患に対する新たな治療方策の開発に繋がると考えられる。 
本論文は、STAT3 遺伝子の一部にルシフェラーゼ遺伝子を組み込んだミニジーンレポ
ータープラスミドを構築し、ヒト慢性骨髄性白血病細胞株 K562 を形質転換して、作用既
知化合物ライブラリーをスクリーニングした。2160 種の化合物の中からヒストン脱アセ
チル化酵素 (HDAC) の阻害剤である entinostat を STAT3βの発現を誘導する化合物と
して同定した。SAHA や TSA などの HDAC 阻害剤との比較により、entinostat のβ型
スプライシング誘導の機構に HDAC 阻害活性は関係しないことが示唆された。 
 
さらに、ミニジーンに含まれる 22 番目のイントロンに様々な欠失や塩基置換の変異を
導入して解析した結果、22 番目のイントロンに 2 ヶ所存在する GU リッチな配列がα型
のエキソン選択を抑制するシスエレメントであることと、様々な組織で発現しスプライシ
ングを調節することが知られている CUGBP2 がβ型スプライシングに必要なトランス制
御因子であることを明らかにした。 
論
文
審
査
の
結
果
の
要
旨 
本論文では、STAT3 の 2 つのアイソフォームの発現調節に作用する物質を単離し、ま
たその制御に関わる分子機構を明らかにして、がんや炎症に対する新たな治療方策を提案
することを目指したものである。作用既知化合物ライブラリーをスクリーニングしてサブ
μM オーダーで機能する小分子化合物を同定し、STAT3 のスプライシングスイッチの調
節機構を解析して、シスエレメントとそこに結合するトランス制御因子の関与を明らかに
したという点において新規性があり、学位の授与に値する内容である。 
本論文の公聴会では、学位申請者による論文要旨の説明の後、審査委員は学位申請者
に対する口頭試問を行った。各審査委員及び公聴会参加者から、entinostat の作用濃度の
詳細や、CUGBP1 と 2 の発現量の違いとその影響、αとβの発現変動の測定の定量性、
などについての質疑があった。また、CUGBP2 の内在性 STAT3 の発現に対する影響はど
うなっているのか、αとβの絶対的な発現量と 2 者のバランスのどちらが重要であるの
か、との質問があった。いずれの質問に対しても学位申請者の回答は適切なものであった。 
以上により、審査委員会は一致して、本論文は本研究科の博士学位論文審査基準を満
たしており、博士学位を授与するに相応しいものと判断した。 
試
験
ま
た
は
学
力
確
認
の
結
果
の
要
旨 
本論文の公聴会は 2024 年 12 月 20 日（金）17 時 30 分 ～ 18 時 30 分まで、びわこ・
くさつキャンパスコラーニングハウスⅡ4 階 CⅡ講義室で行われた。 
主査および副査は、公聴会の質疑応答を通して博士学位に相応しい能力を有すること
を確認した。 
したがって、本学学位規程第１８条第１項に基づいて、博士（薬科学 立命館大学）の
学位を授与することが適当であると判断する。 
 


Japanese

STAT3のスプライシングスイッチ調節機構に関する研究

立命館大学博士（経営学）doctoral thesi

Cui, Linyuan

サイ, リンゲン

地域活性化におけるサービス・エコシステムとセンス・オブ・プレイスの発展 : 瀬戸内地域を事例に

立命館大学博士（食マネジメント）doctoral thesi

西浦, 珠央

Nishiura, Tamao

博士論文要旨 
論文題名：成鶏骨由来成分による 
ビタミン D‐カルシウム非依存的骨形質改善作用 
 
立命館大学大学院食マネジメント研究科 
食マネジメント専攻博士課程後期課程 
ニシウラ タマオ 
西浦 珠央 
 
本研究の背景となる社会情勢について、第 1 章に論述した。近年の食肉市場は鶏肉の消
費の拡大が顕著であり(OECD, 2024)、低脂肪かつ高タンパク質という栄養価の優位性や、
筋肉の抗疲労等の機能性(Maemura H, et al., 2008)によって、健康増進のための鶏肉の消
費に関心が集まっている。加工食品として消費される鶏肉の一部には採卵鶏（成鶏）が利
用される。成鶏は産卵用のカルシウム貯蔵を担う特有の骨構造（骨髄骨）を皮質骨内部に
有し(Sugiyama T, 2005)、これはカルシウム恒常性に重要な役割を果たす(Sugahara M, 
1984)。成鶏加工原料である成鶏丸鶏ミンチは、骨を含む体全体を粉砕する製造方法のた
め骨髄骨由来成分を含有し、機能性成分の存在が期待される。すでに超高齢社会を迎えて
いる日本では、骨折により要介護となる高齢者が多く（厚生労働省、令和 4 年度国民生活
基礎調査）、骨折予防の重要性が増していることから、骨の健康に寄与する機能性成分の
研究が発展してきた。これらの背景を受け、本研究の目的を第 2 章に記載した。本研究で
は成鶏丸鶏ミンチ中の機能性成分の探索およびその作用機序の解明を目的として、カルシ
ウム代謝および骨代謝への影響について、動物実験ならびに細胞実験により調査を行った。 
動物実験の解析対象として、腸管からの能動的なカルシウム吸収が障害され、低カルシ
ウム血症や骨強度の低下等が観察される全身性ビタミン D 受容体欠損(VDRKO)マウス
(Masuyama R, et al., 2003)と、その野生型(WT)同腹仔を選択した。VDRKO マウスはカ
ルシウム代謝に対する食事由来成分の機能性評価に際し有用なモデルである。 
 まず初めに、VDRKO マウスおよび WT マウスに、成鶏丸鶏ミンチ、若鶏の骨由来成分
を含む若鶏ガラミンチ、骨由来成分を含まない若鶏ムネミンチのいずれかのフリーズドラ
イ(FD)品を 25％配合した飼料、または鶏ミンチを含まないコントロール飼料を投与して表
現型について解析し、結果を第 3 章に記載した。VDRKO マウスでみられるカルシウム吸
収効率および血中カルシウム濃度の低下、骨量および骨強度の低下、破骨細胞機能の破綻
といった表現型は、成鶏丸鶏ミンチ 25％配合飼料の投与によって、WT マウスと同程度ま
で回復した。その他の飼料では VDRKOマウスの表現型の改善は認められなかった。 
 続いて、成鶏における機能性成分の存在部位および機能性成分の有効投与量を調査する
ための実験を行い、第 4 章に記載した。VDRKO マウスおよび WT マウスに、成鶏丸鶏ミ
ンチ、成鶏骨由来成分をより多く含む成鶏ガラミンチ、骨由来成分を含まない成鶏モモミ
ンチのいずれかの FD 品を 5％配合した飼料を投与し、表現型について解析した。その結
果、全ての飼料投与群において VDRKOマウスの表現型の改善は認められなかった。 
 成鶏における機能性成分の作用機序を検討するため細胞試験を行い、第 5 章に記載した。
鶏ミンチ FD品の人工消化後、分子量ごとに分画する限外ろ過を行い、分子量 3000以下の
画分を細胞投与試験に供試した。成鶏丸鶏ミンチ人工消化物の投与により、破骨細胞の発
達促進効果と骨芽細胞の石灰化促進傾向が認められた。また、成鶏丸鶏ミンチ 25％配合飼
料を投与した VDRKO マウスから採取した骨髄間質細胞を培養したところ、コントロール
飼料投与の場合と比較して、骨芽細胞への分化促進と骨石灰化促進の効果が認められた。 
 各実験で得られた結果について、第 6 章で考察した。2 種類の動物試験の結果から、成
鶏にのみ特異的な物質をある程度以上摂取することで、骨代謝改善等の機能性がもたらさ
れる可能性が示唆された。若鶏と成鶏の重要な違いは生育期間であり、長期間飼養される
成鶏のみ産卵期の鳥類に特異的な骨髄骨を得る。骨髄骨は生体内で循環するエストロゲン
等のホルモン濃度の上昇によって形成が誘導されるが(Hiyama S, et al., 2012)、これらの
循環因子は骨髄骨に残留する可能性は低く、それ以外の機能性成分の存在が示唆された。 
VDRKOマウスの血中カルシウム濃度の回復は、高カルシウム食投与または食事中 Ca/P
比を上げる介入による、腸管カルシウム吸収の大幅な増加が必要であると報告されてきた
(Masuyama R, et al., 2003; Masuyama R, et al., 2001)。本研究の成鶏丸鶏ミンチ投与によ
るカルシウム吸収効率改善作用は、先行研究のような著しい改善ではなかったにもかかわ
らず、VDRKO マウスの表現型を改善した。このことから、成鶏丸鶏ミンチに含まれる成
分は、カルシウム吸収促進作用のみではなく骨代謝にも影響することが推察され、細胞投
与試験およびマウス生体から採取した細胞の培養試験の結果から、破骨細胞発達促進、骨
芽細胞分化促進および骨石灰化促進によって骨代謝を正常化する可能性が示唆された。 
成鶏丸鶏ミンチの摂取は、比較的穏やかなカルシウム吸収の改善による骨石灰化の回復
と、破骨細胞の発達促進効果による骨吸収の改善、骨芽細胞の分化促進および骨石灰化促
進による骨形成の改善によって、十分な骨量を維持できる骨リモデリングを持続させる可
能性が示された。ただしその作用機序は解明されておらず、さらなる研究が必要である。 
Abstract of Doctoral Dissertation 
Title: Vitamin D calcium-independent improvement of 
bone traits by adult chicken bone factor 
 
Doctoral Program in Gastronomy Management 
Graduate School of Gastronomy Management 
Ritsumeikan University 
ニシウラ タマオ 
NISHIURA Tamao 
 
The social context of this research is described in Chapter 1. In recent years, there has been a notable 
expansion of chicken consumption in the meat market (OECD, 2024), which is accompanied by a 
growing interest in the consumption of chicken for health benefits. Part of the chicken consumed as a 
processed food product is derived from egg-laying hens (adult chickens). Adult chickens possess a 
unique bone structure, namely medullary bone, in the internal region surrounded by cortical bone 
(Sugiyama T, 2005). As this bone is responsible for calcium storage, which is essential for egg 
production (Sugahara M, 1984), it plays an important role in maintaining calcium homeostasis. Given 
the manufacturing process, “whole ground adult chicken” contains adult chicken bone-derived 
components, it is expected that the functional components will be present in processed meat products 
using this ground chicken. With this background, the objectives of this study are described in Chapter 
2. In this study, we investigated the effects on calcium and bone metabolism to explore the functional 
components contained in whole ground adult chicken and to clarify their mechanism of action. 
 Systemic vitamin D receptor knockout (VDRKO) mice have impaired vitamin D-dependent active 
calcium absorption in the intestinal tract, resulting in hypocalcemia and reduced bone strength 
(Masuyama R, et al., 2003). The following diets were administered to VDRKO mice and their wild-
type (WT) littermates, and the resulting phenotype was analyzed and described in Chapter 3. The diets 
contained 25% by weight of either freeze-dried whole ground adult chicken, freeze-dried young 
chicken carcass mince, or freeze-dried young chicken breast mince, or a control diet containing no 
minced chicken. The phenotypes commonly observed in VDRKO mice, including reduced calcium 
absorption efficiency and blood calcium levels, decreased bone mass and strength, and impaired 
osteoclast function, were restored to the same level as in WT mice by feeding a diet containing 25% 
whole ground adult chicken. No improvement in the phenotypes of VDRKO mice was observed with 
other diets. 
 In order to investigate the location of functional components in adult chickens and the effective 
quantity of functional components in the diets, the following experiments were conducted and 
described in Chapter 4. The phenotype of VDRKO mice and WT mice was analyzed after they were 
fed a diet containing 5% by weight of either freeze-dried whole ground adult chicken, freeze-dried 
adult chicken carcass mince, or freeze-dried adult chicken thigh mince. As a consequence, no 
improvement in the phenotype of VDRKO mice was observed in any of the dietary intervention groups. 
 In order to investigate the mechanism of the bone mass protective action of the functional 
components contained in the whole ground adult chicken, cell tests were conducted and are described 
in Chapter 5. After artificial digestion of the freeze-dried minced chicken, ultrafiltration was conducted, 
and the fraction with a molecular weight of 3000 or less was used in the cell tests. The administration 
of the artificial digests of whole ground adult chicken was found a tendency to promote the 
development of osteoclasts and the mineralization of osteoblasts. In addition, when bone marrow 
stromal cells were cultured from VDRKO mice that had been fed a diet containing 25% whole ground 
adult chicken, the effect of promoting differentiation into osteoblasts and promoting bone calcification 
was observed compared to the control diet. 
The findings of the experiments were discussed in Chapter 6. The results of the two animal tests 
indicated the potential for a beneficial impact on bone metabolism when a specific substance, present 
in adult chickens but not in young chickens, is consumed in sufficient quantities. 
 Although the impact of enhancing calcium absorption efficiency through the administration of whole 
ground adult chicken in this study was not as pronounced as that observed in previous studies 
(Masuyama R, et al., 2003), the phenotype of systemic VDRKO mice exhibited notable improvement. 
It was therefore inferred that the components contained in whole ground adult chicken not only 
promote calcium absorption but also affect calcium metabolism within the body. In addition, the results 
of in vitro experiments using cells collected from mice suggest the possibility of normalizing bone 
metabolism by promoting osteoclast development, osteoblast differentiation, and bone mineralization. 
The administration of whole ground adult chicken has been demonstrated to possess the potential to 
optimize bone remodeling, which is the process of developing healthy bones. This is achieved by 
improving bone mineralization through relatively mild improvements in calcium absorption, 
improving bone resorption through the promotion of osteoclast function, and improving bone 
formation through the promotion of osteoblast function. Nevertheless, the precise mechanism of action 
remains unclear, necessitating further investigation. 
 


成鶏骨由来成分によるビタミンD－カルシウム非依存的骨形質改善作用

橋本, 雄太

HASHIMOTO, Yuta

English

言友会の当事者運動と治すことの努力の否定の「吃音者宣言」 : 民間矯正所から言語障害教育へ

原田, 武彦

HARADA, Takehiko

精神障害者における就労支援の歴史に関する変遷 : 1960年代から80年代前半における精神病院の「院外作業」に焦点を当てて

李, 智賢

이 , 지현

Korean

◇ 特集論文 : ◆ 日本ナショナリズムと美と滅亡の情動

伊坂, 忠夫

Isaka, Tadao

−1−
自由と創造が導く未来のWell-being
立命館大学スポーツ健康科学総合研究所長
伊坂　忠夫
現代社会において、AI（人工知能）の急速な進化と普及は、私たちの生活に大きな影響を及ぼし
ているのは間違いありません。AIは、データ分析やパターン認識、予測などを高速に処理し、提供
する能力を持ち、これまで人類が築きあげてきた英知、知識をもとに人間の能力を補完し、効率化
する力を持っています。AIは膨大なデータをもとに学習し、パターンを見つけ出すことが得意です
が、新たな概念や全く新しいアイデアをゼロから生み出すことは得意ではありません。これに対し
て人間は生命と知能を有し、既存の知識や経験を超え、未知の領域に挑戦することで発展してきま
した。その発展のもとになっているのが、人間の持つ想像力や創造力にあるといえます。
想像力と創造力の原点は「自由」にあると考えられます。子どもは発達過程において自らの身体
を使って自由に遊びまわります。遊びは、子どもたちが現実の世界を模倣しながら、自分自身の未
来やシナリオを自由に想像する機会を提供します。また、大人は自由な時間と空間などの環境を持
つことで、創造的な活動を促進すると指摘されています。例えば、本学のグラスルーツ実践支援制
度の取組み（部局や職種を超えてチームを組み、教育・研究・社会共創等の諸課題解決に挑むプロ
ジェクト活動）やGoogleの「20%ルール」などは、内発的動機づけを高め、創造的な成果を生み出
すことが知られています。
ところで人間の身体に注目すると、進化の過程の中で、極めて巧みに身体を操作できるようになっ
てきています。身体を動かすには、各関節を時間、空間、力の面で調整し巧みに制御する必要があ
ります。ただし、動きを生み出す関節ならびに筋肉を制御するには、冗長な自由度を制御する必要
があり、その組み合わせは無数に存在するといわれています。しかし、こうした自由度こそが、機
械のように余分な動きのない一意に決められた動作ではなく、我々個々の人間の関節や筋の動かし
方に基づく個性的な動きをもたらしていると考えられています。いわば、私たちの身体は冗長な自
由度をもつが故に、不安定でありつつも、高い巧緻性による合目的的で豊かな動きを創造すること
が可能となっているのです。
そのような身体をもつ人間は思考においても高い自由度を持ち、お互いの知恵を集めて議論を深
め、新たな挑戦を通じて未来を拓いてきました。その挑戦がイノベーションを生み出し、世の中を
発展させてきたのです。自由な中で、人間のもつ想像力を駆使して、未来の可能性やシナリオを描
き、AIを含めた最先端のテクノロジーも活用しながら創造力を発揮し、新たな発見や革新的な解決
策を導き出すことでさらなる発展が期待されます。
これからの未来において、一人一人がより良く在り、組織、社会、世の中全体が公正で、そして
健康で幸せに満ちたWell-beingの実現が求められています。その実現に向けては、他分野・異分野
を超越した学問領域が結集し、それぞれの研究成果を持ち寄り、糾合する中で「総合知」という大
きな視点から取り組まなければならない課題であり、本研究所の使命です。
引き続き、研究者、研究施設、ネットワーク、研究実績など本研究所の特長を活かし、社会共生
価値の創出にも貢献してまいります。本紀要第2巻に掲載された研究成果が、皆様に新たな知見と示
唆を提供し、さらなる議論や研究の発展の契機となることを心より願っております。


「自由と創造が導く未来のWell-being」

白石, 智也

Shiraishi, Tomoya

山平, 芳美

Yamahira, Yoshimi

齊藤, 一彦

Saito, Kazuhiko

オーストラリア国内で展開されている先住民族への「開発のためのスポーツ」

出口, 雅久

Takehama, Osamu

出口雅久教授　略歴・主な業績

梅野, 巨利

プラント・リピッズ社のサステナビリティ経営 : 「温室効果ガス・インベントリ報告書」に基づいて

Ritsumeikan University

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