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Anticooperative Supramolecular Oligomerization Mediated by V‐Shaped Monomer Design and Unconventional Hydrogen Bonds
After more than three decades of extensive investigations on supramolecular polymers, strategies for self-limiting growth still remain challenging. Herein, we exploit a new V-shaped monomer design to achieve anticooperatively formed oligomers with superior robustness and high luminescence. In toluene, the monomer-oligomer equilibrium is shifted to the monomer side, enabling the elucidation of the molecular packing modes and the resulting (weak) anticooperativity. Steric effects associated with an antiparallel staircase organization of the dyes are proposed to outcompete aromatic and unconventional B−F⋅⋅⋅H−N/C interactions, restricting the growth at the stage of oligomers. In methylcyclohexane (MCH), the packing modes and the anticooperativity are preserved; however, pronounced solvophobic and chain-enwrapping effects lead to thermally ultrastable oligomers. Our results shed light on understanding anticooperative effects and restricted growth in self-assembly.We thank the Deutsche Forschungsgemeinschaft (SFB858) for funding (B.M. and G.F.). B.S. thanks the MICINN/AEI of Spain for the projects EQC2018-004206-P, RED2018-102331-T, PID2019-107779GA-I00/AEI/10.13039/501100011033 and RYC-2017-21789. M. G.-V. and R.Q. thank funding from Consejería de Educación de la Junta de Castilla y León and ERDF (project BU067P20) and MICN/AEI/10.13039/501100011033 (grant PID2020-117610RB-100). S.D.-C. and I.C.-B. thank Consejería de Educación de la Junta de Castilla y León, ERDF (European Regional Development Fund) and European Social Fund for their pre- and post-doctoral contracts, respectively.Conflict of Interest Open Access funding enabled and organized by Projekt DEAL
Stefano Marcaccini: a pioneer in isocyanide chemistry
Comprehensive ReviewStefano Marcaccini was one of the pioneers in the use of isocyanide-based multicomponent reactions in organic synthesis.
Throughout his career at the University of Florence he explored many diferent faces of isocyanide chemistry, especially
those geared towards the synthesis of biologically relevant heterocycles. His work inspired many researchers who contributed
to other important developments in the feld of multicomponent reactions and created a school of synthetic chemists that
continues today. In this manuscript we intend to review the articles on isocyanide multicomponent reactions published by
Dr. Marcaccini and analyse their infuence on the following works by other researchers. With this, we hope to highlight the
immense contribution of Stefano Marcaccini to the development of isocyanide chemistry and modern organic synthesis as
well as the infuence of his research on future generations. We believe that this review will not only be a well-deserved tribute
to the fgure of Stefano Marcaccini, but will also serve as a useful inspiration for chemists working in this feld.Open Access funding provided thanks to the CRUE-CSIC agreement with Springer Nature
The participation of deaf and hard of hearing children in non-formal science activities
Non-formal education is an important resource to foster scientific competence for active and responsible citizenship. However, these spaces do not always have the necessary requirements for everyone to access and participate. Therefore, with the intention of contributing to the creation of barrier-free spaces, the present study aims to identify the most appropriate psycho-pedagogical supports for the design and implementation of a scientific activity for a group of deaf and hard of hearing children. To achieve this objective, an instrumental case study was employed. The results, obtained through direct observation, satisfaction questionnaires, and interviews, show great interest among the children and both the sign interpreters accompanying the sessions and the organizers from the association assessed the activity in a positive light. These results also point to the need for spaces that could initially be controlled and that might strengthen the expectations among the participants and their families of participation in similar initiatives within more heterogeneous groups.This research paper is framed in a doctoral thesis project financed by the Ministry of Science, Innovation and Universities of Spain. Ref. FPU19/04717. The project presented in this paper, “Science on Saturdays” has been funded by the FECYT (Spanish Foundation for Science and Technology). Ref. FC3Y02
Blood pressure and Alzheimer's disease: A review of meta-analysis
Background: Alzheimer's disease (AD) is a neurological disorder of unknown cause, resulting in the death of brain cells. Identifying some of the modifiable risk factors for AD could be crucial for primary prevention and could lead to a reduction in the incidence of AD.
Objective: This study aimed to perform a meta-meta-analysis of studies in order to assess the effect of blood pressure (BP) on the diagnosis of AD.
Method: The search was restricted to meta-analyses assessing high systolic BP (SBP) and diastolic BP (DBP) and AD. We applied the PRISMA guidelines.
Results: A total of 214 studies were identified from major databases. Finally, five meta-analyses (52 studies) were analyzed in this review. Results confirm that high SBP is associated with AD. The exploration of parameters (sex, age, study design, region, and BP measurements) shows that only region significantly moderates the relationship between BP and AD. Asian people are those whose SBP levels >140 mmHg are associated with AD. BP is associated with AD in both people aged ≤65 years and those aged ≥65 years and in cross-sectional and longitudinal studies. In the case of DBP, only women are at a higher risk of AD, particularly when its levels are >90.
Conclusion: SBP is associated with both cerebrovascular disease and AD. Therefore, future studies should use other uncontrolled factors, such as cardiovascular diseases, diabetes, and stroke, to explain the relationship between SBP and AD.This study was partially funded by grant Y133GI awarded by the University of Burgos (Spain) to the Social Inclusion and Quality of Life (SIQoL) research group. This work was partially supported by FEDER funds and the Spanish State Research Agency (Projects PID2019-104263RB-C44 and PDC2021-121021-C22) and the Regional Government of “Castilla y León” and FEDER funds (Project BU056P20)
Multi-ancestry genome-wide association meta-analysis of Parkinson’s disease
Although over 90 independent risk variants have been identified for Parkinson’s disease using genome-wide association studies, most studies have been performed in just one population at a time. Here we performed a large-scale multi-ancestry meta-analysis of Parkinson’s disease with 49,049 cases, 18,785 proxy cases and 2,458,063 controls including individuals of European, East Asian, Latin American and African ancestry. In a meta-analysis, we identified 78 independent genome-wide significant loci, including 12 potentially novel loci (MTF2, PIK3CA, ADD1, SYBU, IRS2, USP8, PIGL, FASN, MYLK2, USP25, EP300 and PPP6R2) and fine-mapped 6 putative causal variants at 6 known PD loci. By combining our results with publicly available eQTL data, we identified 25 putative risk genes in these novel loci whose expression is associated with PD risk. This work lays the groundwork for future efforts aimed at identifying PD loci in non-European populations
Technology and leadership for the cultural integration of the united arab Emirates and Paraguay
La tecnología y el liderazgo desempeñan un rol fundamental en la integración cultural entre los Emiratos Árabes Unidos y Paraguay, la nación emiratí es un prospecto en digitalización organizacional para adoptar culturas socioeconómicas enfocadas al desarrollo nacional en todos sus sectores, donde la tecnología es un medio de oportunidades innovadoras para el intercambio cultural y el entendimiento mutuo, además, el liderazgo visionario que lo caracteriza, ha permitido fomentar acuerdos internacionales promoviendo la convivencia política y la integración cultural, particularmente con Paraguay, creando alianzas comerciales bilaterales. Por lo que el objetivo central fue analizar la integración cultural considerando las dimensiones de tecnología y liderazgo para mejorar las relaciones internacionales a partir de la experiencia de los Emiratos Árabes Unidos y Paraguay, sustentada en la metodología de investigación mixta, debido a la intencionalidad por el logro de una perspectiva profunda y más amplia del estudio, respaldada en las fortalezas de lo cuantitativo y cualitativo. En este sentido, se construyó un cuestionario para valorar el liderazgo e innovación, tomando en consideración aspectos sociodemográficos, ocupación y datos laborales, el nivel de digitalización organizacional, así como aspectos relacionados al liderazgo auténtico. Se concluye en la necesidad de generar inversiones en infraestructuras tecnológicas mediante el liderazgo político enfocado a la integración cultural entre ambas naciones.Technology and leadership play a fundamental role in the cultural integration between the United Arab Emirates and Paraguay, the Emirati nation is a prospect in organizational digitalization to adopt socioeconomic cultures focused on national development in all its sectors, where technology is a means of innovative opportunities for cultural exchange and mutual understanding; in addition, the visionary leadership that characterizes it has made it possible to foster international agreements, promoting political coexistence and cultural integration, particularly with Paraguay, creating bilateral trade alliances. Therefore, the central objective was to analyze cultural integration considering the dimensions of technology and leadership to improve international relations based on the experience of the United Arab Emirates and Paraguay, supported by the mixed research methodology, due to the intentionality of the achievement of a deep and broader perspective of the study, supported by the strengths of quantitative and qualitative. In this sense, a questionnaire was constructed to assess leadership and innovation, taking into consideration sociodemographic aspects, occupation and labor data, the level of organizational digitalization, as well as aspects related to authentic leadership. It concludes with the need to generate investments in technological infrastructure through political leadership focused on cultural integration between both nations
Estudios arqueomagnéticos y de arqueointensidad en materiales arqueológicos quemados de la Península Ibérica y el Cáucaso
El estudio de las variaciones del campo magnético terrestre en materiales arqueológicos quemados es una valiosa fuente de información tanto arqueológica (fundamentalmente como técnica de datación) como geofísica (modelización del campo magnético terrestre). Esta Tesis aborda estudios arqueomagnéticos en materiales arqueológicos quemados, principalmente de la prehistoria reciente, tanto de la península ibérica como del Cáucaso. Los objetivos de esta tesis están planteados con esa doble perspectiva. Desde el punto de vista arqueológico se pretende obtener dataciones arqueomagnéticas, mejorar las curvas de variación secular (VS) disponibles y obtener nuevos datos arqueomagnéticos para ser incluidos en los modelos geomagnéticos. Desde el punto de vista geofísico, el objetivo es obtener nuevos datos que aporten información acerca de cómo ha variado el campo magnético de la Tierra (CMT) en la península ibérica y en el Cáucaso y comparar lo que ocurre en dos áreas situadas en la misma latitud, pero a ambos extremos del Mediterráneo. Para cumplir estos objetivos se han estudiado materiales arqueológicos quemados de ambas regiones y con un buen control cronológico independiente. Cronológicamente abarcan periodos prehistóricos (Neolítico, Calcolítico, Edad del Bronce y Edad del Hierro) e históricos (Edad Antigua y Edad Media). Estos materiales consisten en hornos, hogares, cerámicas, pellas de barro cocido y escorias. En primer lugar, se realizaron experimentos de magnetismo de las rocas para conocer las características de los minerales portadores de la termorremanencia, su estabilidad térmica y preseleccionar las muestras destinadas a los experimentos de arqueointensidad. Estos experimentos son: curvas de adquisición progresiva de la magnetización remanente isoterma (IRM), ciclos de histéresis, curvas de backfield y curvas termomagnéticas. La alta reversibilidad de las curvas termomagnéticas frecuentemente observada, ha resultado ser especialmente útil para seleccionar qué muestras eran más idóneas para obtener buenos resultados de arqueointensidad. Estos análisis también han permitido interpretar comportamientos anómalos observados en los diagramas de Arai obtenidos de los experimentos de arqueointensidad. También se llevaron a cabo estudios arqueomagnéticos (direccionales) en todas las estructuras de combustión orientadas. Estos estudios han consistido en experimentos de desmagnetización de la magnetización remanente natural (NRM) a través de dos técnicas: la desmagnetización térmica (TH) y la desmagnetización por campos alternos (AF). Se han obtenido un total de 6 direcciones medias para la península ibérica y 9 direcciones medias para la región del Cáucaso. La desmagnetización térmica ha sido aplicada también en muestras no orientadas magnéticamente, como fragmentos cerámicos o pellas de barro. Ello ha permitido conocer las propiedades de estos materiales de cara a la realización de los experimentos de arqueointensidad y obtener información de interés arqueológico como la determinación de paleotemperaturas. Los experimentos de arqueointensidad se han llevado a cabo a partir de un enfoque multimétodo (Thellier-Coe, Thellier-IZZI, multiespécimen y pseudo-Thellier), lo que permite aumentar la fiabilidad de los resultados. Tras aplicar unos estrictos criterios de selección, se han obtenido 30 determinaciones medias de arqueointensidad absoluta en los materiales de la península ibérica y 13 determinaciones medias de arqueointensidad absoluta en los materiales del Cáucaso. Estos resultados suponen un incremento muy notable de datos de calidad contrastada para estas cronologías en ambas regiones. Al comparar los datos direccionales y de arqueointensidad obtenidos con los modelos geomagnéticos disponibles, se han obtenido 6 dataciones arqueomagnéticas para la península ibérica. Para el Cáucaso, se han obtenido 9 dataciones arqueomagnéticas, 6 basadas en la dirección y 3 en el vector completo (dirección e intensidad). La comparación de los datos de arqueointensidad obtenidos para la 1ª mitad del primer milenio a.C., tanto para la península ibérica como para el Cáucaso, ha aportado nueva evidencia del fenómeno geomagnético Levantine Iron Age Anomaly (LIAA) en ambas regiones. Los resultados confirman la existencia de esta anomalía en el Cáucaso con mayor antigüedad y cómo fue migrando progresivamente desde la zona del Levante hacia el oeste mediterráneo. Los datos arqueomagnéticos obtenidos de los materiales estudiados procedentes de la península ibérica y la región del Cáucaso, permitirán no sólo implementar la técnica de datación arqueomagnética sino también, mejorar la información geomagnética en ambas regiones. Esto es especialmente valioso para el Cáucaso, donde los datos existentes son muy escasos y de escasa calidad. Asimismo, la aplicación de técnicas magnéticas al estudio de materiales arqueológicos quemados proporciona valiosa información sobre su formación, uso y preservación.The study of the variations of the Earth's magnetic field in burned archaeological materials is a valuable source of information, both archaeological (mainly as a dating technique) and geophysical (modeling of the Earth's magnetic field). This PhD addresses archaeomagnetic studies in burned archaeological materials, mainly from the recent prehistory, both from the Iberian Peninsula and the Caucasus. The objectives of this thesis are set out with this double perspective. From an archaeological point of view, the aim is to obtain archaeomagnetic datings, to improve the available secular variation curves (SVC) and to obtain new archaeomagnetic data to be included in geomagnetic models. From a geophysical point of view, the aim is to obtain new data about the variation of the Earth's Magnetic Field (EMF) in the Iberian Peninsula and in the Caucasus region, and to compare its behaviour in two areas located at the same latitude but different longitudes, the eastern and western margins of the Mediterranean. To achieve these objectives, burned archaeological materials from the Iberian Peninsula and the Caucasus region with a good independent chronological control have been studied, Chronologically, they cover prehistoric (Neolithic, Chalcolithic, Bronze Age and Iron Age) and historical (Roman Period and Middle Ages) periods. These materials consist of ovens, hearths, potteries, burned clay remains, and slags. Firstly, rock magnetic experiments were carried out to gain insight about the characteristics of the minerals that carry thermoremanence, their thermal stability and to preselect samples for archaeointensity experiments. These experiments mainly consisted of progressive isothermal remanent magnetization (IRM) acquisition curves, hysteresis loops, backfield curves and thermomagnetic curves. The high reversibility of the thermomagnetic curves (frequently observed) has turned out to be especially useful to select the most suitable samples to obtain good archaeointensity results. This analysis also allowed to interpret anomalous behaviours observed in the Arai diagrams obtained in archaeointensity experiments. Archaeomagnetic (directional) studies were also performed in all oriented combustion structures. These studies consisted of demagnetization experiments of the natural remanent magnetization (NRM) using both thermal (TH) and alternating field (AF) demagnetization. 6 mean directions have been obtained for the Iberian Peninsula and 9 mean directions for the Caucasus region. Thermal demagnetization has also been applied to non-oriented samples, such as pottery or burnt clay material. This has allowed to determine the properties of these materials to carry out archaeointensity experiments and obtain information of archaeological interest such as the determination of paleotemperatures. Archaeointensity experiments have been carried out using a multi-method approach (Thellier-Coe, Thellier-IZZI, multispecimen and pseudo-Thellier), that allows to increase the reliability of the results. After applying strict selection criteria, 30 mean absolute archaeointensity determinations have been obtained in materials from the Iberian Peninsula and 13 ones in materials from the Caucasus region. These results represent a significant increase in data of proven quality for these chronologies in both regions. After comparing directional and archaeointensity data obtained with the available geomagnetic models, 6 archaeomagnetic dates have been obtained for the Iberian Peninsula. For the Caucasus, 9 archaeomagnetic dates have been obtained, 6 based on the direction and 3 on the full vector (direction and intensity). In addition, the comparison of the archaeointensity data obtained from the 1st half of the I millennia BCE for the Iberian Peninsula and the Caucasus region has provided new evidence about the occurrence of the Levantine Iron Age Anomaly (LIAA), in both regions. The results confirm the existence of this anomaly in the Caucasus with greater antiquity and how it progressively migrated from the Levant area to the western Mediterranean. Archaeomagnetic data obtained from the studied materials of the Iberian Peninsula and the Caucasus region, will allow not only to improve the archaeomagnetic dating technique but also to increase the geomagnetic information of both regions. This is especially valuable for the Caucasus, where existing data are very scarce and of poor quality. Likewise, the application of magnetic techniques to the study of burned archaeological materials provides valuable information in order to reconstruct their formation, use and preservation processes.La realización de este trabajo ha sido posible gracias a una ayuda de la Junta de Castilla y León destinada a financiar la contratación predoctoral de personal investigador, cofinanciada por el Fondo Social Europeo (orden EDU/602/2016, de 10 de noviembre de 2016). También ha sido posible gracias al Proyecto de la Junta de Castilla y León (código BU235P18) con cofinanciación de fondos FEDER y al Proyecto nacional PID2019105796GB-I00 de la Agencia Estatal de Investigación (AEI/10.13039/501100011033). La estancia en el Paleomagnetic Laboratory Fort Hoofddijk (Universiteit Utrecht) ha sido posible gracias a la ayuda para movilidad de alumnos de doctorado de la Universidad de Burgos (2018)
Aportes para cambiar el papel de las artes en la educación integrada: análisis, reflexiones y propuestas didácticas
La sociedad del siglo XXI exige una educación integrada que transcienda a los límites disciplinares. Las artes permiten desarrollar una mirada humanizadora y crítica, sugiriendo una forma más holística de comprender la realidad. Así, la integración de las artes debe plantearse como un objetivo principal de la Educación Artística. Sin embargo, no existe un consenso sobre su verdadera integración. En esta tesis doctoral se presenta un estado de la cuestión del lugar que ocupan las artes en la educación integrada y se estudia su función cuando participan en propuestas educativas integradas, poniéndose de manifiesto su instrumentalización e infravaloración, más acentuadas en propuestas de enfoque STEAM, sobre el cual se profundiza. Por último, se aportan ejemplos de propuestas didácticas con una integración auténtica de las artes. Esta tesis abre una conversación sobre un vacío en la literatura, siendo inspiración para cambiar el papel de las artes en la educación integrada.The society of the 21st century demands an integrated education that transcends disciplinary boundaries. The arts allow to develop a humanizing and critical view, suggesting a more holistic way of understanding reality. Thus, arts integration should be considered as a main objective of Arts Education. However, there is no consensus on its true integration. In this doctoral thesis a state of the question of the place of the arts in integrated education is presented, their role is studied when they participate in integrated educational proposals, highlighting their instrumentalization and undervaluation, more accentuated in STEAM approach proposals, on which it is deepened. Finally, examples of didactic proposals with an authentic arts integration are provided. This thesis opens a conversation about a gap in the literature, being inspiration to change the role of the arts in integrated education
Estudio de alternativas nutricionales para la sustitución del óxido de zinc en lechones recién destetados
El trabajo presentado ha sido desarrollado en el seno de la empresa 3F Feed & Food en las condiciones de un doctorado industrial con la ayuda del Ministerio de Ciencia e Innovación para la realización de doctorados industriales con número de referencia DIN2018-009987. Los estudios realizados para la elaboración de la presente tesis doctoral se han realizado en colaboración con la empresa Innovabiotics, la Universidad de Burgos y la Universidad Católica de Ávila. El trabajo se centra en la preocupación de la aparición de la diarrea los días posteriores al destete en los lechones. Diversos factores hacen que sea un proceso crítico en la vida del animal, como la separación de la camada, el establecimiento de nuevas jerarquías y un aumento del estrés. Estos factores y un sistema digestivo e inmune aun sin desarrollar hacen que el animal sea muy vulnerable a cualquier tipo de cambios. Además, se produce un cambio en el formato del alimento, de líquido a sólido, unido a que el lechón tiene que aprender a comer y beber de forma independiente. A nivel nutricional, empieza a tener contacto con nuevos nutrientes como el almidón, la fibra y la proteína vegetal diferentes a los consumidos hasta el destete (lactosa y proteína láctea). Una reducción en el consumo de alimento los primeros días posteriores al destete produce una atrofia de las vellosidades intestinales y con ello una disminución de la capacidad digestiva. Cuando el animal siente hambre, se produce un exceso de consumo que, unido a la baja capacidad digestiva, genera una baja absorción de nutrientes en el intestino delgado, con lo cual muchos nutrientes de alta calidad llegan sin digerir al intestino grueso, aumentado el riesgo la proliferación de bacterias patógenas, origen de la diarrea post destete. A lo largo de los años, este problema se ha abordado con el uso de dosis farmacológicas de óxido de zinc y con el uso de antibióticos. Los principales problemas del uso de dosis tan elevadas de óxido de zinc son la toxicidad que puede producir en el animal, la contaminación medioambiental y la aparición de resistencias a ciertos antibióticos. Según la normativa existente. El óxido de zinc se podía utilizar a dosis farmacológicas 15 días seguidos después del destete, sin embargo la práctica no era así y en algunas ocasiones se utilizaba hasta los 20 kilos de peso vivo del animal. Esto agravaba aún más el problema de toxicidad y de contaminación ambiental. En el año 2016 Europa decidió regular el uso del óxido de zinc mediante la modificación del artículo 35 de la Directiva 2001/82/CE prohibiendo el uso de dosis farmacológicas de óxido de zinc a partir de junio de 2022. Durante esos años, también se ha una regulado el uso de poliximinas, en particular la colistina que era muy utilizada en alimentación animal, así como se ha limitado la profilaxis y metafilaxis con antibióticos mediante la normativa 2019/6 que derogaba la directiva 2001/82/CE. Por tanto, en el año 2017 cuando se comenzó con este trabajo había una necesidad general de búsqueda de alternativas nutricionales al uso de dosis farmacológicas de óxido de zinc que no estuvieran basadas en el uso de antibióticos, objetivo principal de la tesis. En el presente trabajo la alternativa nutricional principal fue el uso de ácidos orgánicos y mono, di y triglicéridos de ácidos orgánicos de cadena corta y media. Además, se utilizaron combinaciones con otras alternativas, como niveles bajos de proteína bruta o la adición de aceites esenciales, ácidos húmicos y concentrados de fibra insoluble. Se realizaron ensayos in vitro donde el objetivo fue evaluar la capacidad antibacteriana de mono, di y triglicéridos de ácidos orgánicos de cadena corta (fórmico, propiónico, butírico) y media (cáprico, caprílico y láurico) , así como de aceites esenciales (cinnamaldehido y carvacrol) sobre las principales bacterias patógenas presentes en el sistema digestivo de los lechones. También se realizaron ensayos in vivo en granjas comerciales donde el objetivo fue evaluar el efecto de los ácidos orgánicos y mono, di y triglicéridos de ácidos orgánicos de cadena corta y media en combinación con aceites esenciales, reducción de niveles de proteína bruta, ácidos húmicos y concentrados de fibra insoluble sobre la productividad y salud intestinal de lechones recién destetados. En los ensayos in vitro se observó que los mono, di y triglicéridos de ácidos orgánicos de cadena media tenían un efecto negativo mayor sobre el crecimiento de las bacterias patógenas que los de cadena corta. Los aceites esenciales, incluso a dosis bajas, tuvieron un efecto negativo sobre el crecimiento de las bacterias, tanto Gram positivas como Gram negativas. En las pruebas in vivo se observó un efecto positivo sobre la productividad y la salud intestinal de la combinación de ácidos orgánicos, mono, di y triglicéridos de ácidos orgánicos de cadena corta y media y aceites esenciales. No se observaron efectos positivos adicionales con otras alternativas nutricionales, como la reducción de la proteína bruta, la adición de ácidos húmicos o de concentrados de fibra insoluble. Por tanto, podemos concluir con los ensayos realizados para la elaboración de la presente tesis doctoral que una combinación de ácidos orgánicos, mono, di y triglicéridos de ácidos orgánicos de cadena corta y media y aceites esenciales es una alternativa potencial para la sustitución de dosis farmacológicas de óxido de zinc durante las primeras semanas posteriores al destete.El trabajo presentado ha sido desarrollado en el seno de la empresa 3F Feed & Food en las condiciones de un doctorado industrial con la ayuda del Ministerio de Ciencia e Innovación para la realización de doctorados industriales con número de referencia DIN2018-009987