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New integrative tools for interactive protein structure modeling and function prediction
No full textNatural occurring regulatory T cells: role of transcription factor FOXP3 and new approaches improving Treg-cell based therapy
No full textThe immune system requires a network of regulatory mechanisms that enable the host to maintain immune regulation, homeostasis and tolerance. A functionally committed CD4+CD25+FOXP3+ T cells subset (Treg cells) have a key role in determining the outcomes of protective immunity to a spectrum of foreign antigens while maintaining tolerance to self-antigens and suppressing excessive inflammation that can cause pathology. The transcription factor forkhead P3 (FOXP3) is highly expressed in Treg cells and it is critical for their suppressive function. The importance of FOXP3 is demonstrated in humans with a severe autoimmunity disease called immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked (IPEX) caused by mutations in FOXP3 gene. Therefore, there is an increasing interest in manipulating FOXP3 function and/or using CD4+CD25+FOXP3+ Treg cells as cell therapy to modify immune responses in cancer, autoimmunity and transplantation. The transcription factor FOXP3 has been shown to regulate negatively some genes such as Il2 and positively others, such as Cd25 and Ctla4. To better understand the function of FOXP3 as transcriptional activator, the regulation of CD25, the IL-2Rα chain, by FOXP3 was investigated (Part I). Analyzing a regulatory region of Cd25 promoter, it has found the presence of a κB site and two tandem copies of a non-consensus FOXP3 binding site separated at 5’ ends by 19 nucleotides that allow FOXP3 and NF-κB/RelA subunit binding to DNA. The occupancy of the two FOXP3 binding sites in conjunction with NF-κB/RelA binding site occupancy allows FOXP3 to function as a positive activator of Cd25 gene. Indeed mutations of both FOXP3 binding sites such as mutation of κB site on Cd25 promoter abolished FOXP3 activatory functions. Moreover, FOXP3 mutation ΔE251, that compromises FOXP3 homotypic interactions, failed to trans-activate Cd25 promoter, suggesting that both FOXP3 DNA binding and dimerization are required to trans-activate Cd25 promoter. So, these findings identify a novel mechanism by which RelA and FOXP3 cooperate to mediate transcriptional regulation of target genes and characterize a region on Cd25 promoter where FOXP3 dimer could bridge intra-molecularly two DNA sites and trans- activate Cd25 gene. Then the possibility of using ex vivo expanded CD4+CD25+FOXP3+ regulatory T cells as cell therapy was investigated (Part II). The ability to isolate and expand human Treg cells is crucial for their use in the clinic and many questions regarding the stability of phenotype and function of the transferred Tregs during inflammation remained unresolved. In this study it has been developed a protocol for the expansion of clinically useful numbers of functionally suppressive and stable human Treg cells. CD4+CD25+FOXP3+ Treg cells were expanded in vitro with rapamycin (RAPA) and/or all-trans-retinoic acid (ATRA) and then characterized under inflammatory conditions in vitro. The addition of RAPA to Treg cultures confirmed the generation of high numbers of suppressive and stable Tregs in vitro. In contrast, ATRA-treatment generated Treg cells which retained the capacity to secrete pro-inflammatory cytokine IL-17. However, combined use of RAPA and ATRA abolishes IL-17 production and confered a specific chemokine receptor homing profile upon Treg cell preparations. Moreover, the use of purified Treg subpopulations provided direct evidence that RAPA could confer an early selective advantage to CD45RA+ Treg subset, while ATRA favored CD45RA- Treg subset expansion. So, the expansion of Treg cells using RAPA and ATRA drug combinations provided a new approach for large-scale generation of functionally potent and phenotypically stable human Treg cells, rendering them safe for clinical use. All together, the results reported in this thesis sheds light on the ability of FOXP3 in regulating the expression of CD25 molecule and helps pave the way for use Treg cell therapy in clinic
STUDIO PILOTA DI MARKERS DI INVASIVITA' NEL CARCINOMA SQUAMOCELLULARE DELLA LARINGE: RUOLO PROGNOSTICO E PREDITTIVO
No full textStudio di 8 markers di invasività del carcinoma squamocellulare della laringe valutandone il loro possibile ruolo prognostico e predittivo nell'evoluzione della neoplasia.Studio pilota su 26 casi di carcinoma squamocellulare della laringe. La visualizzazione dei vari markers è avvenuta attraverso lo studio immunoistochimico. I vari markers sono stati correlati a T, N, G e sottosede del tumore
Pathophysiological role of MLC1, a protein involved in megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts
No full textMegalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts (MLC), is a rare congenital and incurable leukodystrophy characterized by macrocephaly, subcortical fluid cysts and myelin vacuolation. The majority of MLC patients carry mutations in the MLC1 gene encoding a membrane protein named MLC1 that is highly expressed in brain astrocytes contacting blood vessels, ependyma and meninges. Although the neuropathological features of MLC disease, the molecular structure and the cellular localization of MLC1 suggest a possible involvement of this protein in astrocyte-mediated osmoregulatory processes, the function of MLC1 is still unknown. Understanding the function of MLC1 protein whose mutations are the main cause of MLC is an essential step toward identification of disease mechanisms and development of effective therapies.
During the course of this thesis project we generated new data on MLC1 expression, distribution and functional associated pathways in astrocytes that are deregulated by pathological mutations, paving the way for the identification of the specific MLC1 function. We found that: i) endogenous MLC1 protein is expressed in cultured astrocytes, particularly in the plasma membrane where it interacts with caveolin-1 and proteins of the dystrophin/dystroglycan complex (DCG), and also in intracellular organelles and endoplasmic reticulum (Lanciotti et al., 2010); ii) MLC1 undergoes endolysosomal trafficking and, most of the missense mutations found in patients hamper MLC1 intracellular trafficking and localization at the plasma membrane (Lanciotti et al., 2010, 2012); iii) MLC1 directly binds the beta-1 subunit of the Na, K-ATPase enzyme and is part of a multiprotein complex that includes the inward rectifying potassium channel 4.1 (Kir4.1), caveolin-1 and syntrophin, and is involved in astrocyte response to hyposmotic stress (Brignone et al., 2011). Moreover, we generated a human pathological model based on astrocytoma cell lines overexpressing wild-type (WT) MLC1 or MLC1 carrying pathological mutations. Using this new MLC disease model we found that WT, but not mutated MLC1, functionally interacts with the transient receptor potential cation channel-4 (TRPV4) to activate swelling-induced calcium influx in astrocytes during hyposmotic stress (Lanciotti et al, 2012). These findings, together with a recent study showing defects in a chloride current in patient-derived lymphoblast cell lines subjected to hyposmosis (Ridder et al, 2011), represent the first evidence that the MLC1 protein is involved in the molecular pathways regulating astrocyte response to osmotic changes
STUDIO E SPERIMENTAZIONE DI MATERIALI E SENSORI INTELLIGENTI BASATI SU TECNOLOGIA FBG
No full textI sensori FBG vengono utilizzati per il monitoraggio dello stato dell’integrità
strutturale dei componenti industriali. Essi mostrano diversi vantaggi rispetto ai
sensori tradizionali. Il più immediato è la loro possibilità di lavorare in presenza di
interferenze elettromagnetiche (per quanto elevate possano essere) ed in altre
condizioni avverse, in ambienti particolarmente aggressivi (harsh) in cui si trovino in
presenza di temperature elevate (o ancora peggio forti escursioni termiche) pressioni
elevate ed elevati valori di umidità relativa (RH%); non mostrano problemi a
lavorare in ambienti sporchi, presenza di solventi, grasso o polvere e concentrazioni
di specie inquinanti. Sono caratterizzati da una elevata sensibilità nella misura, in
particolare di grandezze quali deformazioni e temperatura e l’evoluzione degli
strumenti di elaborazione del segnale ottico consentono oggi una straordinaria
risoluzione di tali misure. Grazie alle loro dimensioni contenute e al peso ridotto
hanno mostrato una ottima affinità all’inglobamento all’interno dei materiali oltre al
mero incollaggio superficiale. La possibilità consentita dalla multiplexabilità dei
sensori, in serie su una stessa dorsale, permette di realizzare un sistema nervoso
dell’oggetto da monitorare. La fibra ottica rappresenta un sistema passivo (non
alimentato) di trasporto del segnale, questo le consente l’utilizzo in ambienti
infiammabili o a rischio esplosioni. L’ambito dei controlli non distruttivi si arricchisce giorno dopo giorno di nuovi
strumenti che migliorano la risoluzione delle verifiche dell’integrità strutturale di un
componente operativo. La difficoltà rimane ancora quella di riuscire ad intervenire
per tempo in caso di manifestazione di un danno, prima di arrivare alla failure del
sistema che potrebbe avere conseguenze catastrofiche. Nasce così l’esigenza di un
monitoraggio in tempo reale della salute di una struttura (SHM, Structural health
monitoring), uno strumento che consenta:
- una sensibilità distribuita (punti sensibili discreti, distribuiti su un array
strutturato);
- costi ragionevoli;
- durata del sistema di monitoraggio pari al tempo di vita operativo della
struttura in esame;
- deve essere perfettamente integrabile nel componente strutturale.
Tale strumento potrebbe diventare, grazie all’impiego di questi sensori, la
struttura stessa, in altre parole, potrebbe essere la struttura che monitora
autonomamente la propria integrità, lo stato delle proprie caratteristiche meccaniche
e che è in grado di comunicarle ad un sistema di gestione centrale dei dati che si
attiva per intervenire in caso di necessità. Prendiamo ad esempio un ponte che ha
subito gli effetti di un terremoto ed in apparenza è rimasto intato, un sistema
integrato sarebbe in grado di verificare lo stato della struttura e comunicarlo alla
manutenzione. È straordinario ma è solo il punto di partenza di quelle che oggi
vengono definite strutture intelligenti (smart structures), strutture in grado di
monitorarsi, raccogliere i dati, analizzarli e quindi intervenire, reagendo a quelle che
possono essere variazioni dei parametri ambientali con cui interagisce nella sua vita
operativa. Strutture, il discorso è valido in qualsiasi ambito dell’Ingegneria, che
devono essere progettate per assumere un comportamento quasi biologico (bio-
behavior). Punto di partenza delle strutture intelligenti sono, con ovvia ripetizione
dei termini, i materiali intelligenti. La mia ricerca si è rivolta proprio allo studio di materiali intelligenti per quello
che rappresenta un primo passo di un sistema che possa portare, in seguito, a
strutture reattive, ovvero lo sviluppo di materiali sensibili. Studiando le
problematiche relative all’inglobamento dei sensori all’interno dei materiali (in
particolare i laminati in composito da impiego strutturale) si è in grado di progettare
una rete neurale che, in maniera quasi-distribuita, percorra l’intera struttura,
permettendo un controllo in continuo ed in tempo reale, e per tutta la durata della vita
operativa del componente in oggetto.
Il riferimento ai sensori intelligenti, nel titolo, è legata alla capacità dei sensori
FBG di adattarsi a condizioni avverse, impossibili per altre tecnologie, mostrandosi
in grado di misurare, simultaneamente ed in tempo reale, grandezze diverse,
permettendone, con i dovuti accorgimenti, la perfetta distinzione delle rispettive
variazioni. E questo in quanto i sensori FBG sono caratterizzati da un’incredibile
versatilità, sono sensibili a qualsiasi cosa sia in grado di variare quella che è la loro
grandezza caratteristica, ovvero l’indice di rifrazione che ne permette la trasmissione
del segnale e che ne caratterizza il passo delle frange del reticolo
La questione principale è l’inglobamento delle fibre ottiche nella struttura in
modo che l’integrità della stessa non venga compromessa e assicurando che
l’interfaccia tra la fibra ottica e il materiale circostante permetta un’accurata misura
degli effetti ambientali di interesse. Il campo dei materiali di interesse comprende il
fibre di carbonio in matrice epossidica, i termoplastici, il cemento per quanto
riguarda le basse temperature; mentre per temperature molto elevate di usa il titanio e
l’acciaio. Il limite pratico per la temperatura di poco inferiore ai 1000°C, oltre la
quale la migrazione degli agenti droganti dal core della fibra diventa un problema
rilevante. Per inglobare le fibre ottiche efficacemente nei vari materiali, l’importanza
del rivestimento è fondamentale. Il primo ruolo del rivestimento è proteggere la fibra
dal vapore condensato che, penetrando in una struttura che presenta delle micro
cricche sulla superficie della fibra, contribuisce alla loro propagazione. Il secondo
ruolo è costituire l’interfaccia appropriata tra la fibra ottica e il materiale ospitante, permettendo una misura adeguata dei parametri ambientali monitorati. Per i materiali
non omogenei come i compositi è importante che il coating sia chimicamente
compatibile con la resina del materiale ospitante, oltre a tener conto dell’orientazione
della fibra di vetro rispetto a quelle di rinforzo e delle sue dimensioni rispetto allo
spessore del coating: i risultati migliori generalmente si ottengono al diminuire della
dimensione della fibra e facendo correre la fibra parallela alla componente della
forza agente sulle fibre del materiale composito.
Dopo aver posizionato le fibre ottiche sorge la questione dell’ingresso e
dell’uscita della fibra dalla struttura mediante i connettori. Per inglobare i connettori
con successo bisogna provvedere ad un alleviamento delle deformazioni e proteggere
le fibre nei punti di ingresso e uscita, dove sono più vulnerabili.
Bisogna poi scegliere la tecnica di multiplexing adatta a supportare il numero
richiesto di sensori lungo una singola linea. Le più utilizzate sono il multiplexing per
suddivisione della lunghezza d’onda, dove ogni sensore è individuato da una
lunghezza d’onda, e il multiplexing per suddivisione del tempo, che individua i
sensori per la posizione occupata al momento del passaggio dell’impulso.
Successivamente l’informazione è inviata dai molteplici sensori
all’elaborazione, completando la trasformazione da segnali a dati in forma tale da
essere poi manipolata da un sistema di controllo centrale.
La sfida di trovare vie più convenienti (cost-effective) per ridurre i costi di
manutenzione e migliorare la sicurezza strutturale, il bisogno di sistemi di ispezione
migliori. La spinta a realizzare sistemi di sensori integrati (built-in sensors system) è
quella di migliorare i sistemi per monitorare i carichi operativi. senza necessità di
fermare l’azione del sistema monitorato.
In molte applicazioni la conoscenza dei carichi operativi è generalmente molto
bassa, molti miglioramenti possono essere ottenuti incorporando (inglobando) i
sensori nelle strutture.
Nel primo capitolo del presente lavoro di tesi, vengono presentati gli argomenti
che sono stati trattati nel corso del Dottorato, a cominciare con un’introduzione alle smart structures, partendo da quelle autodiagnosticanti (che necessitano di un
sistema di monitoraggio come quello a cui si è accennato) fino ad arrivare alle
intelligent structures, le strutture a bio-behavior, che potrebbero essere meglio
definite come strutture reattive. Nel secondo capitolo viene introdotta la tecnologia
dei sensori a reticolo di Bragg, ovvero lo strumento utilizzato per tutta l’attività di
ricerca. Il terzo capitolo affronta l’argomento della compensazione termica, ovvero,
dei metodi e tecniche da adottare per disaccoppiare le misure effettuate con i sensori
FBG dalle variazioni di temperatura. Nel quarto capitolo viene proposta una piccola
introduzione ai materiali compositi, che già intrinsecamente rappresentano il
concetto di materiale intelligente in quanto ingegnerizzato (progettato su misura a
seconda delle condizioni operative, taylored, abusando di un termine inglese che
rende perfettamente l’idea). Nel quinto capitolo si prova a risolvere alcuni dei
problemi relativi all’inglobamento dei sensori nei laminati in composito
PRIMARY HEPATOCYTES AS A MODEL TO INVESTIGATE NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE (NAFLD): POTENTIAL THERAPEUTIC EFFECTS OF DIIODOTHYRONINES
No full textCranio-Facial Asymmetry In Non-Syndromic Orthodontic Subjects: Isolated Or Systemic Sign?
No full textCRANIO-FACIAL ASYMMETRY IN NON-SYNDROMIC ORTHODONTIC SUBJECTS:
ISOLATED OR SYSTEMIC SIGN?
Castellano M.
Sapienza University of Rome, Department of Dentistry and Maxillo-Facial Surgery, Dir.: A. Polimeni.
Orthognatodontic Department, Dir.: E. Barbato. Post-graduate school of Orthognatodontic Dir.: G. Galluccio.
Aim: to compare orthodontic patients presenting symmetric malocclusion and malocclusion + craniofacial asymmetry not referable to syndromes and an asymmetrical feature in other body’s areas. To test the possible influence of the pattern malocclusion + asymmetry on the posture of the patient through study with rasterstereography (Formetric 4D, Diers). Materials and methods: At the Orthodontics Department of Dentistry of Sapienza University of Rome, were evaluated patients affected by symmetrical malocclusion and malocclusion + mild to moderate non sindromic craniofacial asymmetry. Patients undergone to a clinical and X-Ray evaluation. In order to assess the presence of asymmetries in other areas of the body, a multidisciplinary assessment was made which included the development of a method for the measurement of XR-hand wrist, comparing right and left hand on an anterior-posterior single radiogram. Evaluation of differences in postural pattern among patients was performed using rasterestereographic evaluation, an optical contact-free photogrammetric method. The analysis included sagittal and frontal back shape measurements. Results: We analyzed 40 hand-wrist radiographs on which tracks of soft and hard tissue were drawn manually. A statistically significant difference between the right and left hand was found in some variable (i.e. M2-M4R-M2-M4L p=0.0095; right-sided laterality vs. hand-wrist parameters: difference fpdx – fpsx (p=0.0260); Wider right hemi-face vs. hand-wrist parameters: difference fpdx – fpsx (p=0.0175) and difference URdx – Ursx (p=0.0494); Right-handed vs. hand-wrist parameters: difference fpdx – fpsx (p=0.0302) and difference Wdx – Wsx (p=0.0458). Moreover, we analyzed data by 61 patients using statistical analysis to detect differences on variables measured by rasterstereography, related to the symmetric malocclusion or malocclusion + mild to moderate craniofacial asymmetry. The result shows a statistically significant difference of Pelvic torsion parameter (NV= 0-1,9° by Harzmann) in subjects with Class II skeletal malocclusion + asymmetry.
Conclusions: The findings should help the orthodontist to point out patients with malocclusion + mild to moderate non syndromic craniofacial asymmetry, in order to make an appropriate diagnosis and to draft an appropriate treatment plan that may involves a multidisciplinary approach, including postural evaluation.The author have no sponsor to repor
un progetto integrato di sviluppo sostenibile in ambiente costiero e nelle aree marine protette mediterranee, con l'ausilio del modello DPSIR
No full textNel 2006 la popolazione europea residente lungo gli 89.000 km di coste, in una fascia litoranea profonda 50 km, era circa il 50%. L'80% dell'inquinamento marino proviene da attività umane sulla terraferma. Nel decennio 1990-2000, le superfici artificiali sono aumentate di un'area pari a 190 km2 ogni anno. Il 61% dell'incremento delle superfici artificiali è dovuto alla costruzione di abitazioni, servizi e strutture per il tempo libero. Il 40% delle coste del Mediterraneo è occupata artificialmente da residenze e strutture turistiche.
I dati riportati evidenziano lo stato di emergenza delle coste europee e mediterranee. Sono numerosi gli studi condotti in merito, in particolare si fa riferimento al dossier pubblicato nel 2006 dalla European Environmental Agency e "State of the Environment and Development in the Mediterrean" redatto invece dall'UNEP/MAP (2009), in entrambi emergono i dati relativi all'incremento della popolazione, e quindi l'urbanizzazione, sulla linea costiera e i cambiamenti di destinazione d'uso del suolo quali fenomeni critici. Le coste mediterranee sono spesso soggette a politiche più mirate alla crescita economica che non allo sviluppo sostenibile. Crescita e sviluppo sono due termini che individuano obiettivi diversi, ma che non devono intendersi in antitesi, piuttosto devono essere indotti a convergere. E' la stessa Comunità Europea che, in questo senso “...si adopera per lo sviluppo sostenibile dell'Europa, basato su una crescita economica equilibrata e sulla stabilità dei prezzi, su un'economia sociale di mercato fortemente competitiva, che mira alla piena occupazione e al progresso sociale, e su un elevato livello di tutela e di miglioramento della qualità dell'ambiente. Essa promuove il progresso scientifico e tecnologico” .
La fascia costiera, a causa delle forti pressioni antropiche provenienti dall'entroterra e dal mare, rappresenta un territorio particolarmente vulnerabile. Un dato inconfutabile, di cui talvolta ci si dimentica in fase di pianificazione e progettazione (quando queste due fasi esistono), è che spesso il motore di crescita che ha indotto la realizzazione di servizi ed infrastrutture per il visitatore sono gli ecosistemi presenti in mare o sulla stessa fascia costiera. Ma la gestione della zona costiera può ritenersi adeguata se lo sfruttamento dei valori intrinseci riesce ad essere ottimale economicamente, ma anche socialmente, permettendo ai beni ambientali di erogare servizi ecosistemici.
In base a queste riflessioni è stato scelto il tema di ricerca, confinato lungo le fasce costiere e nelle Aree Marine Protette, quest'ultime, luoghi privilegiati per la gestione degli spazi marini e costieri. Esse possono costituire un importante laboratorio di sviluppo sostenibile per i fattori di interesse socio-economico riguardanti i territori in cui si inseriscono per la vocazione di conservazione ed innovazione insita nel loro stesso intento costituzionale.
Nel corso degli anni la finalità conclamata di tutela delle AMP si è gradualmente allargata ad un più ampio concetto di gestione sostenibile delle risorse costiere e marine, in cui le aree di tutela integrale oggi sono appena il 3% della superficie totale . Si stanno affermando, in Italia così come in molti altri paesi che affacciano sul Mediterraneo, i concetti espressi dal Protocollo sulla Gestione Integrata delle Zone Costiere della Convenzione di Barcellona (Protocollo GIZC) che tra gli obiettivi si auspica la facilitazione, attraverso la pianificazione razionale delle attività, dello sviluppo sostenibile delle zone costiere, assicurando che esso avvenga in armonia con lo sviluppo economico, sociale e culturale delle comunità locali.
Un documento che è rapidamente diventato un pilastro delle politiche marittime è la Direttiva quadro 2008/56/CE sulla strategia per l’ambiente marino, emanata il 17 giugno 2008 dal Parlamento Europeo e dal Consiglio dell’Unione Europea, successivamente recepita in Italia con il d.lgs. n. 190 del 13 ottobre 2010. La Direttiva si basa su un approccio integrato, ponendo come obiettivo, agli Stati membri, di raggiungere entro il 2020 il buono stato ambientale (GES, “Good Environmental Status”) per le proprie acque marine. Gli Stati devono mettere in atto una strategia suddivisa in due fasi: la “fase di preparazione” e il “programma di misure”.
Le aree protette possono essere messe al centro di un progetto di sviluppo locale endogeno al pari di altre risorse specifiche del territorio. Sempre più spesso la protezione di un'area diventa una sorta di marchio di qualità territoriale con forte potere attrattivo e con ricadute positive per l’immagine dell’intero sistema economico e produttivo locale coinvolto. Inoltre, grazie all'attivazione di flussi turistici di nicchia, legati alle risorse naturali, la presenza di aree protette è in grado di attivare interessi diversi con una conseguente diversificazione dell'offerta. Nonostante la ricca pubblicistica riguardante i servizi ecosistemici prodotti dalle AMP, è però in linea di massima scarsa la documentazione in merito agli strumenti gestionali. Programmi e strutture relative alla educazione ambientale, alla ricerca scientifica e ai servizi per i visitatori non sono sufficientemente documentati, così come l'analisi di manufatti esistenti di interesse storico-artistico e i valori agricoli espressi dalle comunità locali. La valorizzazione del patrimonio biologico dovrebbe coincidere con una strategia generale comune che riguardi anche le fasce costiere interessate dalle AMP.
La presente ricerca intende aprire una finestra sulle opportunità che la gestione integrata delle risorse naturali e antropiche può offrire allo sviluppo sostenibile delle AMP, consentendo alle stesse di superare gli ostacoli legati alla gestione e permettendo alle comunità locali di beneficiare delle risorse insite nelle aree in questione. E' il progetto di paesaggio, che nasce dalla necessità di gestire il mutamento della fisionomia del territorio. Il paesaggio mediterraneo, di fatto interamente antropizzato, viene continuamente trasformato, forse arricchito, sicuramente stravolto. Talvolta esso richiede la decisione di preservarne delle parti e di fissare le norme di tutela, che rappresentano una parte integrante del progetto, altre volte richiede un piano d'intervento per ottimizzarne la gestione. Lo scopo ultimo della tesi è quello di proporre un approccio metodologico integrato e multidisciplinare che possa produrre un progetto di paesaggio, in grado di coinvolgere le AMP, adeguato alle esigenze dell'ambiente costiero ed applicabile in situazioni diverse
Influenza Vaccination in Patients with Rheumatoid Arthritis under treatment with TNFα Blockers or co-stimulus Inhibitor
No full textInfluenza vaccination in patients with rheumatoid arthritis under treatment with TNFα blockers or co-stimulus inhibitors
Objective
To evaluate the safety and the immunogenicity of the trivalent seasonal non-adjuvanted anti-influenza vaccine in rheumatoid arthritis RA patients receiving distinct classes of anti tumor necrosis factor -TNF agents or inhibitors of co-stimulus compared with patients with RA or SLE receiving DMARDs and healthy controls and the effect of a simultaneous 23valent anti-pneumococcal or pandemic monovalent MF59-H1N1adjuvanted vaccine.
Methods
85 patients with RA, under treatment with TNFα blockers or inhibitors of co-stimulus, all with stable disease (under the same treatment during the last six months), were immunized at least once with nonadjuvanted trivalent influenza vaccine during three consecutive influenza seasons and compared with 42 HC. In the second season 30 RA patients (13 HC) received simultaneously also adjuvanted pandemic H1N1 vaccination.
In the first and third season, instead, respectively 19 and 15 RA (10 and 6 HC) patients received simultaneously also polysaccaride pneumococcal vaccination. In the last season 9 RA and 16 SLE under treatment with DMARDS were also enrolled.
Sera were analyzed by hemagglutination-inhibition (HAI) test, according to standard procedures, and vaccine immunogenicity was evaluated according to the Committee for Human Medicinal Products (CHMP) guidelines.
Seroprotection, seroconversion (SC), geometric mean titre (GMT), GMT increase, T-reg cells, anti-nuclear antibodies (ANA), adverse events and disease acrivity (according to clinimetric indices) were evaluated at baseline and at 30 and 180 days after vaccination/s.
In the second season a study on T cell memory subset modification and aspecific cellular immune response was performed in a patient soubgroup.
Moreover the effect of the polisaccaride vaccine on cellular immune response has been analyzed on stimulated PBMC in vitro through cytofluorimetry and ELISA.
Results
Safety
No severe adverse events, ANA appearance/increase or disease reactivation were observed during the 3 influenza seasons.
Antibodies
2008/2009: RA patients did not fulfill any immunogenity criteria for A/Brisbane/59/07 (H1), 1 for B/Florida/4/06 , and 3 for A/Brisbane/10/07 (H3). HC, instead, met all the 3 criteria for A/Brisbane/59/07 (H1) and A/Brisbane/10/07 (H3) and only one for B/Florida/4/06. However, the mean increase in geometric mean titer was not statistically different between RA and HC for any antigen.
2009/2010: Both HC and RA patients fulfilled all the 3 immunogenity criteria for the seasonal (A/Brisbane/59/07 (H1) A/Brisbane/10/07 (H3) B/Brisbane/60/08) and the pandemic (A/California/7/2009 (H1)) antigens with no statistical difference between groups.
2010/2011: RA and SLE patients under treatment with DMARDS and HC fullfilled all the 3 immunogenity criteria, while RA under treatment with biological agents only 1 for A/Perth/16/09 (H3) and 2 for A/California/7/2009 (H1) and B/Brisbane/60/08.
Increase in GMT versus H1(p 0.008) and H3 (p 0.046) was statistically different between RA on biological and HC and versus H1 (p 0.034) and B (p 0.003) between RA on biological and RA on DMARDS in subjects immunized only with influenza.
Among HC and RA patients under treatment with DMARDS immunized also with pneumococcal vaccine no response was observed vs H3 compared to the complete response in subjects immunized with only influenza (HC p 0.034)
No significant difference in vaccine response has been observed among the different groups of biological agents (Etanercept, Infliximab, adalimumab, abatacept)
The cohort follow-up revealed increase in GMT and seroprotection rate for A but not for B antigens.
Cell-mediated immunity
An increase in Tregs, activated cytokine-producing cells, T naïve and CM subsets and a decrease in T EM and TD lymphocytes, 30 days after vaccination, was observed both in patients and controls.
In vitro studies showed that the presence of the polysaccharide vaccine inhibits specific and aspecific cellular immune response in a dose-dependent manner.
Conclusion
Response to seasonal influenza vaccination in RA and SLE patients under treatment with DMARDS is comparable to HC.
The suboptimal response in the first and third seasons both in RA patients under treatment with biological agents and HC could be partially due to the simultaneous pneumococcal vaccination. Adjuvanted influenza vaccine looks to be safe and able to achieve strong immunogenicity, comparable to HC, even in this group of patients.
The increase at T1 in activated T cells reflects the predominant implication of Th1 response to vaccination