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MECCANISMI DI FIBROGENESI EPATICA ASSOCIATA AD EPATITE HCV-CORRELATA ED A STEATOSI NON ALCOLICA
No full textNotwithstanding numerous evidences implicating toll-like receptor-4 (TLR4) in the pathogenesis of chronic hepatitis C virus (HCV) infection and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), the localization and level of TLR4 expression in the liver of patients with both diseases have never been investigated. Moreover, during NAFLD, portal and interface chronic inflammation (PCI and ICI) are strongly associated with fibrosis, but the determinants subtending this association still remain to be elucidated. Therefore, in the present study, we aimed:
1) to evaluate, by means of immunohistochemistry and real time polymerase chain reaction (rt-PCR), hepatic TLR4 expression in patients with chronic HCV infection and NAFLD;
2) to investigate if PCI and ICI observed in NAFLD are associated with hepatic progenitor cell compartment activation.
Fifty patients who had undergone liver biopsy and 11 patients transplanted due to chronic HCV infection, 55 patients who had undergone liver biopsy and received histological diagnosis of NAFLD, and 12 controls free of liver disease, were included in the study. Each case was analyzed by immunohistochemistry for TLR4, –smooth muscle actin and cytokeratin-7, and a subgroup of patients with chronic hepatitis C and all controls by rt-PCR for TLR4. Immunohistochemistry for –smooth muscle actin was used to derive a score of activation of hepatic stellate cells and portal/septal myofibroblasts, while immunohistochemistry for cytokeratin-7 to evaluate and count hepatic progenitor cells, interlobular bile ducts and intermediate hepatocytes.
In patients with chronic HCV-related hepatitis, the parenchymal elements responsible for the highest TLR4 level of expression were hepatic progenitor cells and biliary epithelial cells of interlobular bile ducts. Double-labeling experiments between anti-TLR4 and anti- cytokeratin-7, anti-CD133, anti-CD44, anti-neural cell adhesion molecule, anti-epithelial cell adhesion molecule and anti-sex determining region Y-box 9, confirmed these findings. TLR4-positive hepatic progenitor cells and interlobular bile ducts were significantly correlated with the stage of liver disease (p<0.001), the degree of inflammation (p<0.001), and the activity of portal/septal myofibroblasts (p<0.001). Moreover, rt-PCR study confirmed an increased TLR4 expression in the 26 patients analyzed with respect to controls (p<0.001). In these 26 patients, TLR4 gene expression positively correlated with fibrosis (p<0.05) and inflammation (p<0.05).
Also in patients with NAFLD, hepatic progenitor cells and biliary epithelial cells of interlobular bile ducts showed the highest TLR4 level of expression by immunohistochemistry. However, a marked anti-TLR4 positivity was frequently observed also in hepatocytes and in inflammatory cells. TLR4-positive hepatic progenitor cells and interlobular bile ducts were significantly correlated with the stage of fibrosis (p<0.001), the activity of portal/septal myofibroblasts (p<0.001), the activity of hepatic stellate cells (p<0.001), and the degree of portal (p<0.001) and interface inflammation (p<0.01). While the score of hepatocyte TLR4-positivity did not show any significant correlation, the score of TLR4 positivity of portal inflammatory infiltrate showed significant correlations with ballooning (p<0.01), fibrosis (p<0.001), activity of portal/septal myofibroblast (p<0.001) and activity of hepatic stellate cells (p<0.01).
PCI and ICI strongly correlated with HPC compartment activation and with the activity of portal/septal myofibroblasts (p0.001). Lobular inflammation, ballooning and HPC compartment activation were all associated with both PCI (p<0.01) and ICI (p<0.05) by univariate analysis. In the multivariate models, HPC compartment activation was independently associated with PCI and ICI (OR 4.4, 1.7-11.5; OR 3.4, 1.5-7.9, respectively).
The present results suggest that TLR4 expression by hepatic progenitor cells, biliary epithelial cells and inflammatory cells contribute to the progression of liver damage in the course of chronic HCV-related infection and NAFLD. Moreover, our data propose that, during NAFLD, PCI and ICI are strongly associated with activation of the HPC compartment and this association is likely one determinant subtending the strong association between PCI/ICI and fibrosis
INDIVIDUAZIONE DELLA CAUSA GENETICA RESPONSABILE DELLA IPOCOLESTEROLEMIA NELLE FAMIGLIE DI CAMPODIMELE (LT).
No full textIl progetto di studio riguarda l’individuazione della causa genetica responsabile della ipocolesterolemia nelle famiglie del comune di Campodimele(LT). Queste famiglie, caratterizzate da un’alta frequenza di individui con bassi livelli di colesterolo totale ed LDL, erano state individuate nel corso di una indagine epidemiologica dedicata ai fattori di rischio dell’aterosclerosi.Il disegno dello studio include lo screening dei geni candidati e il confronto delle caratteristiche cliniche e metaboliche tra indiviui portatori e non portatori. Nella comunità di Campodimele è stata riscontrata la mutazione S17X nel gene ANGPTL3 in tutti i probandi., inoltre sono state individuate due ulteriori mutazioni sullo stesso gene (FsE96del e FsS122. GLi omozigoti per la mutazione S17X non hanno concentrazioni rilevabile di proteina Angptl3 nel siero e una marcata riduzione di tutti il lipidi plasmatici. Gli eterozigoti mostrano una riduzione del 42% dei livelli di Angptl3 rispetto ai non-carriers ma solo una riduzione significativa del colesterolo totale e High density lipoprotein cholesterol. L'ipolipidemia familiare combinata segrega con tratto recessivo
PAUL RICOEUR E IL PROBLEMA DEL LINGUAGGIO
No full textBy investigating the origin of the meaning in language through symbols, metaphors and texts, Paul Ricoeur explores the problem of the construction of the sel
L’architettura delle reti della mobilità sotterranea e il suo rapporto con la città. Il caso di “Chatelet-Les Halles” a Parigi.
No full textLa presente ricerca affronta il tema dei nodi di scambio della rete della mobilità sotterranea nei loro rapporti
con l’ organizzazione morfologica della città e nella struttura organizzativa interna.
Viaggiando in metropolitana si scende sotto il suolo, in un punto della città, per riemergere da un’altra
parte. Il mezzo, sicuramente comodo e funzionale, rischia di annullare completamente la forma della città
sostituendola con la mappa a linee colorate della metropolitana, generando anomalie spaziali e temporali
nella percezione degli spazi da parte dei viaggiatori. I tempi di percorrenza sotterranea offuscano le vere
dimensioni della città, e i nomi delle fermate rimpiazzano i luoghi reali che vivono in superficie, creando un’
immagine semplificata e lineare rispetto a quella molto più complessa della realtà. Nei trasporti, in superficie
o sotto terra, su rotaia o meno, sono state le infrastrutture - rotaie, strade, ponti, gallerie, scavi – a rendere
più piano il territorio per consentire l’approssimazione ad una rettificazione del movimento. Si finisce così per
analizzare la questione della mobilità dalla parte della rete tralasciando i rapporti che essa intesse con la città
e con il paesaggio e dimenticando l’importanza cruciale che ha l’uomo, fruitore della rete dei trasporti.
La ricerca tenta di recuperare i rapporti fra la rete, la città e l’uomo considerando, inevitabilmente, aspetti
molto differenti fra di loro riguardanti: la progettazione urbana, la progettazione architettonica, il design,
la psicologia ambientale, l’ecologia percettiva, etc. provando a ripensare il ruolo dell’ uomo come metro
base per la progettazione dei sistemi di mobilità e, soprattutto, interrogandosi sulla necessità di avere figure
professionali o uffici, in grado di gestire e coordinare una progettazione così complessa e dall’approccio
multidisciplinare.
La prima parte della ricerca èfinalizzata a dimostrare quanto esista un legame forte fra lo sviluppo della rete
della mobilità e quello della città che si manifesta proprio nel nodo: punto di massima concentrazione del
movimento e di massima influenza sulla città circostante.
Definito teoricamente il nodo secondo i suoi spazi, le sue caratteristiche ed i servizi che offre, si prenderà in
esame il caso studio del nodo di Chatelet-Les Halles a Parigi. Il nodo infrastrutturale francese è uno dei più
frequentati di Europa, con 800.000 passeggeri al giorno, e, soprattutto, uno dei più complessi per il difficile
rapporto urbano che lo lega al centro della città di Parigi. Se ne ricostruiranno le vicende storiche dal momento
della nascita del nodo infrastrutturale fino alla riorganizzazione in atto oggi nell’intero quartiere. Una parte
importante dell’indagine su Chatelet-Les Halles è stata compiuta direttamente sul luogo grazie ad un attento
rilievo fotografico, ad operazioni di rilievo spaziale e temporale dei tempi di percorrenza e soprattutto con il
questionario sottoposto a 300 viaggiatori. I dati raccolti attraverso il questionario, le indagini sul posto e negli
achivi della RATP, hanno consentito di restituire lo stato attuale degli spazi del nodo in relazione agli aspetti
architettonici, del design, della comunicazione, della modalità con cui i viaggiatori lo attraversano e dei livelli
di sicurezza interni.
Emerge un quadro complesso legato a flussi, spazi e comportamenti dei fruitori che ci suggeriscono la
necessità di un coordinamento nelle fasi di realizzazione di progetti così complessi, alla luce del progetto in
fase di realizzazione a Chatelet-Les Halles o di quanto realizzato in progetti simili
Ruolo del sistema Bv8/Prochineticine nel dolore da Granulocyte-Colony Stimulating Factor
No full textIl Granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) è un fattore di crescita emopoietico linea-specifico, prodotto da linfociti T, monociti, fibroblasti e cellule endoteliali del midollo osseo, che agisce sia a livello midollare sui precursori staminali totipotenti inducendone la differenziazione nella linea neutrofili-granulociti sia a livello periferico sui neutrofili maturi, potenziandone le capacità citotossiche, di fagocitosi e aumentando l’espressione di molecole di adesione (Metcalf., 1993; Welte et al., 1985; Demetri et al., 1991; Bober et al., 1995). La capacità del G-CSF di modulare la granulopoiesi è utilizzata nella terapia umana infatti, il fattore granulocitario G-CSF, è tra quelli clinicamente più rilevanti ed ampiamente utilizzati nel trattamento della neutropenia derivante da radioterapia o chemioterapia (Morstyn G. et al., 1996). Sebbene il trattamento con G-CSF sia ben tollerato dai pazienti, lo sviluppo di dolore muscolo-scheletrico è il limite maggiore alla sua applicazione (Johnston E., et al., 2000; Mense S and Simons DG., 2001; Holmes F.A. et al., 2002; Green M., et al., 2003; Carvalho TT et al., 2011).
Recenti dati in letteratura dimostrano inoltre, che in corso di infezioni o di infiammazione il G-CSF, è tra tutte le citochine (Stromal cell derived factor-1α Sdf1α, Interleuchina-6 IL-6, Interleuchina-10 IL-10, Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor GM-CSF) il principale regolatore positivo dell’espressione di Bv8/Prochineticina 2 (PK2) nei granulociti neutrofili circolanti e infiltranti il tessuto infiammato (Shojaei et al., 2007; Giannini et al 2009; Zhong C et al., 2009).
Come già dimostrato in precedenza, Bv8/PK2 che appartiene a una nuova classe di chemochine note come Bv8/Prochineticine, gioca un ruolo determinante nel dolore infiammatorio associato ad infiltrazione granulocitaria (Giannini et al., 2009).
Poiché in condizioni infiammatorie il G-CSF è il principale up-regolatore dell’espressione di Bv8/PK2 nei granulociti neutrofili circolanti e tessuto-infiltranti (Shojaei et al., 2007; Giannini et al 2009; Zhong C et al., 2009) e la sua somministrazione, sia nell’uomo sia nel topo, produce dolore (Johnston E., et al., 2000; Mense S and Simons DG., 2001; Holmes F.A. et al., 2002; Green M., et al., 2003; Carvalho TT et al., 2011), è plausibile ipotizzare che Bv8/PK2 sia il responsabile o quanto meno un importante mediatore nel dolore da G-CSF.
Sulla base delle considerazioni precedenti, lo scopo del progetto di ricerca è stato di:
i) valutare in modelli umani e animali se il dolore indotto dalla somministrazione di G-CSF dipende dal rilascio di Bv8/PK2;
Recenti dati in letteratura hanno dimostrato, nelle colture di DRG la localizzazione funzionale del recettore G-CSFR con il recettore vanilloide TRPV1, dove l’attivazione del sistema G-CSF/G-CSFR provoca la sensitizzazione del recettore TRPV1 e la up-regolazione trascrizionale del gene trpv1 (Schweizorf et al., 2009).
Nel 2006 l’unità di Ricerca di Farmacologia della Prof.ssa Lucia Negri ha dimostrato nelle colture di DRG una co-localizzazione funzionale dei recettori 1 e 2 delle Prochineticine (PKR1 e PKR2) con il recettore vanilloide TRPV1.
Pertanto gli ulteriori obbiettivi dello studio sono stati di:
ii) delucidare il ruolo dei Recettori 1 e 2 delle Prochineticine (PKR1 e PKR2) e del recettore vanilloide TRPV1 nella modulazione del dolore da G-CSF, mediante l’utilizzo di topi Knock-Out per i recettori PKRs e tramite l’uso di molecole antagoniste per entrambi le classi di recettori (Balboni et al., 2008; Vidal-Mosquera et al., 2011);
iii) testare la capacità di molecole antagoniste dei Recettori 1 e 2 delle Prochineticine (PKR1 e PKR2) di bloccare il dolore indotto dal G-CSF (Balboni et al., 2008)
Models for dynamic network loading and algorithms for traffic signal synchronization
No full textThe effectiveness of optimization strongly relies on the underlying model of the phenomenon. According to this, a considerable effort has been spent in improving the General Link Transmission Model (Gentile, 2008) to address urban networks, intersection and lane modelling and multimodal simulation. A genetic algorithm with a formulation tailored on the signal coordination problem has been integrated with the simulation engine. So, a practical and effective multi-objective optimization tool for traffic signal coordination is here presented.SISTeMA s.r.l
Il regno che sarà: Millenarismo e attese esactologiche nella moderna tradizione cristiana del Nord America
No full textProblemi, Metodi e Tecniche di conversione della rappresentazione numerica nella rappresentazione matematica
No full textReverse Modelling (RM) is the process that makes it possible to deduce the representation of the of physical model’s
shape by digital acquisition.
The aim of the process can be various, in design it can be used both for restyling operations and for more strictly design operations. Today, methodologies and techniques used don’t follow standard procedures, in some cases craft operations are prevailing, in other cases actions aim to the highest strictness to reach extreme accuracy in the result.
In the design process of the object, RM has a further task: working out the existing detachment between prototype and projected model, taking an active role in the ideational path of the object.
Only an experimental applicative research allows analyzing problems, methods and techniques of commutation from a numerical model (cloud of points, survey) to a mathematical model (digital project).
The study’s goal is to solve problems in the RM process applied to the design project. The experience was carried out making use of new potentialities given by digital devices, used to integrate the typical tools of design and
descriptive geometry in their most contemporary acceptation.
The research has led also to alternative results compared to today’s computational techniques used in the resolving procedures of the problem.
The research was dealt with a systematic methodology,which is structured in a first step of cognitive investigation phase, a second step of analysis, then the survey, afterwards an experimental application.
The cognitive phase has examined the tools of digital survey,the software of analysis and editing of numerical data and the software of mathematical modelling.
The analysis phase was addressed to the problems of mathematical representation in design object. The following phase of survey was characterized by the searching of geometric entities of the object, deduced from the acquired numerical data, therefore the experimentation solved the relationships between prototype, acquired data and ideational mental model. The results come through the tools of our field of study, which express in this research their potential as means of comprehension and solution of the Reverse Modelling process.Il Reverse Modeling (RM) è il processo con il quale è possibile dedurre la rappresentazione della forma dall’acquisizione digitale del modello fisico.
Le finalità del processo possono essere diverse, nel design può essere utilizzato sia per le operazioni di restyling che per operazioni più prettamente progettuali. Attualmente le metodologie e le tecniche utilizzate non seguono delle procedure standard, mostrano invece una dicotomia di comportamenti nei confronti del problema, in alcuni casi sono prevalenti le operazioni artigianali, in altri le azioni mirano al massimo rigore per il conseguimento dell’estrema accuratezza nel risultato.
Nel processo progettuale dell’oggetto di design, il RM ha un ulteriore compito, risolvere
lo scollamento esistente tra il prototipo ed il modello progettato, assumendo un ruolo attivo nel percorso ideativo dell’oggetto.
Solo una ricerca sperimentale di tipo applicativo consente di analizzare i problemi, i metodi e le tecniche di conversione da un modello numerico (nuvola di punti, rilievo) al modello matematico (progetto digitale).
Lo studio si prefigge quindi l’obbiettivo di risolvere le problematiche insite nel processo di RM applicato al progetto di design. Esperienza svolta avvalendosi delle nuove potenzialità offerte dai dispositivi digitali, asservendoli agli strumenti tipici del disegno e della geometria descrittiva nella loro accezione più contemporanea. Inoltre la ricerca ha portato risultati alternativi alle odierne tecniche computazionali in uso nelle procedure risolutive del problema.
La ricerca è stata affrontata secondo una metodologia sistematica, articolata in una prima fase di indagine conoscitiva che precede quella di analisi, in seguito il rilievo e quindi un’applicazione sperimentale.
La fase conoscitiva ha indagato gli strumenti di rilievo digitale, i software per l’analisi e l’editing del dato numerico e i software di modellazione matematica.
La fase di analisi è stata rivolta ai problemi propri della rappresentazione matematica negli oggetti di design.
La successiva fase di rilievo è stata caratterizzata dalla ricerca delle entità geometriche proprie dell’oggetto, dedotte dal dato numerico acquisito.
Quindi la sperimentazione ha risolto le relazioni tra prototipo, dato acquisito e modello matematico, ricostruendo l’antico rapporto tra prototipo, disegno e modello mentale ideativo.
Gli esiti vengono attraverso strumenti propri della nostra area, che esprimono nella ricerca il loro potenziale come mezzi di comprensione e soluzione del processo di Reverse Modeling