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Antiretroviral function of primate and murine PYHIN proteins and evasion by HIV-2
No full textPYHIN proteins are only found in mammals and play key roles in immune system against various pathogens. The mammalian pyhin gene locus shows variable deletion and expansion ranging from 4 in humans to a maximum of 13 in mice. Even tough initially thought to act as cytosolic DNA sensors that recognize foreign nucleic acids, increasing evidence suggests that PYHIN proteins also inhibit viral pathogens by more direct mechanisms. Human nuclear PYHIN proteins γ-IFN-Inducible protein 16 (IFI16), IFN-Inducible protein X (IFIX) and Myeloid Nuclear Differentiation Antigen (MNDA) inhibit lentiviral transcription of Human Immunodeficiency Virus 1 (HIV-1) by reducing the availability of host transcription factor Specificity protein 1 (Sp1), a process independent of their sensing function. However, it has remained unclear whether there are differences in the context of HIV-2 and its precursor Simian Immunodeficiency Virus from sooty mangabey monkeys (SIVsmm). My thesis aimed to explore whether and how PYHIN proteins affect the replication of HIV-2 and SIVsmm. My results revealed that HIV-2 strains show reduced susceptibility to PYHIN proteins IFI16, MNDA, and IFIX compared to SIVsmm. Additionally, endogenous IFI16 in primary Clusters of differentiation 4 (CD4) + T cells significantly lowered SIVsmm virus production, while epidemic HIV-2 strains exhibited almost complete resistance, suggesting that IFI16 was a potent barrier for SIVsmm transmission and spread in humans. Mutational analyses showed that the factors determining the susceptibility of SIVsmm to PYHIN protein restriction are fundamentally different from those in HIV-1 subtype B. The determinants of differential susceptibility map 3` half of the viral genome, with a particular emphasis on the nef coding region. This suggests that HIV-2 employs a distinct mechanism to evade restriction by nuclear human PYHIN proteins. Inhibition of HIV-1 requires both pyrin domain and the linker region. I show that inhibition of SIVsmm shares similarities with HIV-1 and requires nuclear localization of IFI16. However, both pyrin domain and HIN domains are dispensable for antiviral activity against SIVsmm. Here, I also examined the antiviral activity of all 13 murine PYHIN proteins to inhibit HIV-1 and murine leukemia virus (MLV). I show that overexpression of p203, p204, p205, p208, p209, p210, p211, and p212 inhibits production of infectious HIV-1; In contrast, p202, p207, and p213 showed little to no effect, while p206 and p214 demonstrated moderate activity. Inhibition of infectious HIV-1 production significantly correlated with the suppression of reporter gene expression by a proviral Moloney MLV-eGFP construct and HIV-1 and Friend MLV LTR luciferase reporter constructs. Overall, my results reveal that the antiviral functions of PYHIN proteins are preserved in both mice and humans, emphasizing their critical role in innate antiviral defense mechanisms. In conclusion, during adaptation to humans, HIV-2 group A evolved resistance to nuclear PYHIN proteins, and this most likely facilitated its epidemic spread. The mechanisms underlying the evasion of this restriction by HIV-2 are distinct from HIV-1 and map to the nef gene. PYHIN proteins are more enigmatic than previously anticipated because neither the pyrin nor the HIN domains are required for inhibition of SIVsmm. The determinants underlying the antiviral function as well as evasion of this restriction by HIV-2 are both distinct from HIV-1. Furthermore, I show that various mouse PYHIN proteins inhibit human and mouse retroviruses, similar to their human counterparts, and suggest a conserved mode of action across species and confirms evidence of overlapping functions but also remarkable diversification of mouse PYHIN proteins
Time series analysis via maximum variance frames
No full textShift invariance is a central characteristic of time series data. Many methods in signal processing and machine learning exploit the corresponding local dependencies by means of convolutions. In this dissertation, we transfer the idea of shift invariance by convolutions to a basic machine learning setting. In short, we present a generalization of Principal Component Analysis (PCA) towards structured representation learning, to which we refer as Maximum Variance Frames (MVFs).
While PCA, a fundamental technique in machine learning and statistics, is based on pointwise correlations, the proposed approach allows to incorporate prior knowledge, foremost that time series data is governed by local dependencies. In this regard, we define a wide class of linear transformations that are based on different modifications of circulant matrices respectively circular convolutions. We state the general problem of learning corresponding structured data representations under the premise of variance maximization and provide analytical solutions to it. Along with the solution, we provide a formalism that consistently implements data transformations based on these structures in the form of a finite frame. Moreover, we examine several possibilities for fast implementations based on the fast Fourier transform.
Taking different structures as a basis for this kind of representation learning, the proposed approach allows to model a wide range of different statistical dependencies. In fact, several well-known time series analysis techniques arise as a special case of Maximum Variance Frames. More precisely, we prove that the discrete Fourier transform, Dynamic PCA and Singular Spectrum Analysis are incorporated within the proposed framework that offers exact mathematical descriptions of their relations. In addition, we show that optimization of a certain class of structures implicitly formulates a novel approach to power spectral density estimation and in addition establishes a corresponding estimator.
We demonstrate the performance of this estimator by comparing it to several well-known methods of spectral estimation. Moreover, we highlight the tight relations to subspace methods for spectral estimation and moving-average models.
Furthermore, the proposed framework is extended towards supervised learning in accordance with linear discriminant analysis. Beyond that, we show how Maximum Variance Frames can be used for image processing and we provide a corresponding nonlinear kernel algorithm analogously to kernel PCA. Finally, the presented framework contributes to a deeper understanding and more effective utilization of machine learning and time series analysis techniques, and provides new approaches for research and practical applications
Regeneration der Schulterabduktion durch Rekonstruktion des N. axillaris bei Plexus brachialis Läsionen : Eine multifaktorielle Datenanalyse der Langzeitergebnisse
No full textDie Verletzung des Nervus axillaris hat enorme persönliche Einschränkungen der Lebensqualität für die betroffenen Patientinnen und Patienten zur Folge und kann im weiteren Verlauf durchaus zu hohen sozio-ökonomischen Kosten führen.
Eine instabile Schulter beeinträchtigt selbstverständlich die gesamte Armfunktion.
Zwei Rekonstruktionsmethoden, die autologe Nervenrekonstruktion und der Nerventransfer haben sich im Laufe der Zeit als Methode der Wahl etabliert.
Das Ziel dieser Arbeit war es, die oben genannten beiden Rekonstruktionsmethoden miteinander zu vergleichen, sowie die beeinflussenden Faktoren auf die Ergebnisse zu identifizieren und damit eine wesentliche Verbesserung der Patientenberatung hinsichtlich der Erfolgschancen nach chirurgischer Intervention zu erreichen.
Insbesondere wurden hierfür verschiedene Faktoren wie Alter und Body-Mass-Index der Verletzten, sowie die Anzahl und Länge der Nerveninterponate berücksichtigt und ausgewertet.
Resultierend zeigte sich, dass die Rekonstruktionsverfahren nach Verletzungen des Nervus axillaris mit autologer Rekonstruktion oder mit Nerventransfer für die Schulterstabilisierung zufriedenstellend sind und hohe Erfolgsquoten erzielen. Die Rekonstruktionen durch die Methode Nerventransfer zeigen sich allerdings in dieser Arbeit als positiv überlegen.
Junge Patienten, sowie ein niedriger Body-Mass-Index sind als protektive Faktoren zu beachten. Ein langes Nerventransplantat von mehr als 15 cm könnte zu schlechteren Ergebnissen führen
Setting up an in-vitro model for myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) induction by tumor cell lines and exploring MDSC interaction with dendritic cells (DCs)
No full textThe tumor microenvironment (TME) is a dynamic and immunologically complex milieu, characterized by the interaction of tumor cells with immune, stromal, and vascular components. Among immune cells, dendritic cells (DCs) and T cells are pivotal for mounting anti-tumor responses, while immunosuppressive populations like myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) and regulatory T cells (Tregs) can hinder this process. Although MDSCs are known to directly suppress T cell function, their influence on DC activity remains less well understood. This study aimed to develop an in vitro model of tumor-induced MDSCs and investigate their interaction with DCs. Using breast cancer (EO771) and melanoma (B16F0) cell lines, as well as their metastatic sublines (EO771.lmb and B16F10), we evaluated MDSC induction under different conditions. We found that conditioned medium (CM) from tumor cells, particularly EO771, more effectively induced MDSCs than direct co-culture, suggesting a contact-independent mechanism. Notably, MDSCs induced by EO771 CM showed a potent ability to suppress T cell proliferation and exhibited elevated IL-10 and Cox-2 expression. Interestingly, the less metastatic EO771 cell line were more efficient in inducing MDSCs than their aggressive subline, although the latter enhanced MDSC glycolysis. In parallel, immature DCs were successfully generated from bone marrow cells using Flt3-ligand, and maturation was induced using TNF-α and LPS. Subsequent co-culture experiments revealed that tumor CM-induced MDSCs impaired DC maturation, as shown by reduced expression of CD86, CD80, MHC-I, and CD40, and upregulation of inhibitory ligands PD-L1. While MDSCs did not affect DC viability or apoptosis, they reduced DC antigen uptake, albeit not more than MDSCs induced solely by GM-CSF. These findings highlight that tumor CM-induced MDSCs not only suppress T cells directly but also indirectly weaken anti-tumor immunity by impairing DC function. This study provides new insights into the immunoregulatory network within the TME and supports the therapeutic potential of targeting MDSC–DC interactions to enhance anti-tumor immune responses
Assoziation von nicht-invasiven Leberfibrose-Scores in einer zufälligen Bevölkerungsstichprobe bei Probanden mit und ohne Steatosis hepatis
No full text1980 beschrieb die Mayo Klinik erstmals die nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH), eine Lebererkrankung, die ohne signifikanten Alkoholkonsum auftritt. Die NASH ist Teil des Spektrums der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankungen (NAFLD), welche heute die führende Ursache chronischer Lebererkrankungen weltweit sind und eng mit dem metabolischen Syndrom assoziiert werden. Die Prävalenz von NAFLD liegt global bei etwa 25 % und stellt eine erhebliche Belastung für das Gesundheitswesen dar. Die Herausforderung besteht darin, Patienten mit hohem Risiko frühzeitig zu identifizieren, da die Erkrankung oft asymptomatisch verläuft. Nicht-invasive Diagnosetests sind von großer Bedeutung, da sie kostengünstig, breit verfügbar und untersucherunabhängig sind. Eine frühzeitige Diagnose kann effektive Präventions- und Behandlungsstrategien ermöglichen, um die Progression zu schwerwiegenden Lebererkrankungen und deren Komplikationen zu verhindern.
Die Echinococcus multilocularis in Leutkirch (EMIL)-II-Studie, eine Follow-up-Studie zur EMIL-I-Studie, wurde als bevölkerungsbasierte Querschnittstudie durchgeführt, um Leberveränderungen mittels Ultraschall, Laborparametern und Fragebögen zu untersuchen. Zwei Subgruppen wurden verglichen: Probanden mit BMI 30. Einschlusskriterien waren die schriftliche Einverständniserklärung, ausgefüllte Interviewbögen und die Probenabgaben. Ausschlusskriterien umfassten virale Hepatitiden, bekannte Lebererkrankungen und ein hoher Alkoholkonsum. Blutproben und anthropometrische Daten wurden gesammelt und relevante Biomarker analysiert. Die statistische Auswertung erfolgte mittels SAS, wobei Hypothesentests und Korrelationen berechnet wurden.
Die vorliegende Arbeit untersucht die prognostische Wertigkeit etablierter Leberfibrosescores im Zusammenhang mit dem Vorhandensein und Schweregrad einer Lebersteatose bei adipösen Patienten und solchen mit "Lean-Steatosis". Die Prävalenz einer Steatosis hepatis betrug 48,52 %, wobei nur ein geringer Anteil der Probanden eine hochgradige Steatose aufwies. Die 444 Probanden wurden hinsichtlich ihrer sonographischen, laborchemischen und anthropometrischen Daten untersucht, um die Assoziation nicht-invasiver Leberfibrose-Scores mit der sonographischen Lebersteatose zu analysieren. Im untersuchten Kollektiv betrug das Durchschnittsalter 57,44 Jahre und der mittlere Body-Mass-Index (BMI) 29,72 kg/m². Die Prävalenz der Steatosis hepatis war höher als in anderen europäischen Studien. Männliches Geschlecht und ein hoher Waist-Hip-Ratio (WHR) wurden als weitere Risikofaktoren identifiziert. Statistisch signifikante Unterschiede wurden in den Laborparametern zwischen den Gruppen mit und ohne Steatosis hepatis festgestellt, insbesondere bei solchen Parametern, die mit dem metabolischen Syndrom assoziiert sind. Die vier untersuchten Scores (Fibrosis-4 Index (FIB-4), NAFLD Fibrose Score (NFS), BARD, BAAT) zeigten unterschiedliche Sensitivitäten und Spezifitäten in Bezug auf das Vorhandensein einer relevanten Lebersteatose. FIB-4 und NFS waren besser in der Abbildung der Steatoseprävalenz, während sich der BARD- und BAAT-Score mit einem zum hohen Risiko hin verschobenen Missverhältnis zeigten. Der FIB-4 Score zeigte eine Abnahme der Niedrigrisikokategorie zu Gunsten einer Zunahme der intermediär-Risiko-Kategorie bei Vorhandensein einer Lebersteatose. Ähnliches war für den NAFLD Fibrose Score nachweisbar. Der BARD-Score zeigte mit zunehmendem Steatosegrad eine Abnahme des Hochrisikoanteils, während der BAAT-Score eine Zunahme des Hochrisikoanteils aufwies. Für den FIB-4 und NAFLD Fibrose Score konnten keine statistisch signifikanten Unterschiede bei der Dichotomisierung des Studienkollektives in Probanden ohne oder mit geringgradiger Steatose und Probanden mit mittel- oder hochgradiger Steatose festgestellt werden. Der BARD-Score hingegen zeigte signifikante Unterschiede im Chi-Quadrat-Test, während der BAAT-Score nur im Fisher's Exact Test signifikante Unterschiede aufwies. FIB-4 und NFS zeigten sehr niedrige Sensitivitäten und hohe Spezifitäten, während der BARD- und BAAT-Score umgekehrt hohe Sensitivitäten und niedrige Spezifitäten aufwiesen. Limitationen der Ergebnisse ergeben sich durch das hier gewählte Studienkollektiv mit erhöhter Steatoseprävalenz der Probanden und damit eingeschränkter Übertragbarkeit auf die Gesamtbevölkerung. Weitere methodische Einschränkungen betreffen die Nichtberücksichtigung bestimmter Störfaktoren wie Medikamenteneinnahme und die nicht streng kontrollierte Nüchternzeit vor den Blutentnahmen. Die Datenerhebung zum Alkoholkonsum erfolgte ausschließlich über Fragebögen, was zu ungenauen Angaben führen könnte. Die Studie stützt sich auf ein populationsbasiertes Design mit einer großen Anzahl von Teilnehmern. Die zufällige Auswahl der Probanden reduziert das Risiko einer Verzerrung. Allerdings handelt es sich um eine Querschnittsstudie, in der gefundene Korrelationen keine Kausalitäten beweisen können. Die vorliegende Arbeit unterstreicht, dass Routineparameter und davon abgeleitete, etablierte Scoringsysteme im Rahmen eines Screeingprogrammes Anwendbarkeit zur Vorselektion eines Risikokollektives finden können. Das stetig wachsende Verständnis für die Ätiologie der Lebersteatose muss in die Gewichtung bereits flächendeckend verfügbarer Routineparameter einfließen, um sensitivere und spezifischere Scoringsysteme zu etablieren. Hierdurch könnte die Allokation spezifischerer Diagnostik und so die möglichst effiziente Früherkennung einer potenziell reversiblen Erkrankung mit hoher Prävalenz ermöglicht werden
Experimental Investigation of foaming behavior of ammonia-containing wastewater
No full textA simple experimental procedure is developed to investigate foaming of ammonia-containing wastewater in a lab-scale environment, mainly consisting of a measuring cylinder and a peristaltic pump. Experiments are performed at 600 rpm and 25 °C for 10 min, then foam decrease over time is observed. Foam is characterized by the initial foam height and the half time of the foam
Coherent networks of uncoupled digital radars
No full textIn a radar network, multiple radars operate cooperatively, enabling simultaneous sensing from multiple perspectives. This collaboration is particularly valuable when the radars are coherent—enabling bistatic signal processing, where one radar evaluates the signal from one or multiple others, without being affected by synchronization errors. The greatest flexibility is provided by uncoupled coherent radar networks, which do not rely on reference signals distributed via cables. Nonetheless, these networks are also the most challenging to synchronize. Digital radars, however, offer promising opportunities for new synchronization and multiplexing techniques: By exploiting their highly flexible digital baseband signal generation and processing capabilities, signal processing limitations of conventional analog radars can be overcome.
This thesis presents a comprehensive investigation into the potential of digital radars to overcome the key challenges of uncoupled coherent radar networks. Specifically, these are synchronization and multiplexing. To this end, three different radar network concepts are proposed, verified, and evaluated, leveraging different characteristics of the respective signal modulation. These include the use of single-carrier signals, as employed by phase-modulated continuous wave (PMCW) radars and multi-carrier signals as used by orthogonal frequency-division multiplexing (OFDM) radars
Novel approaches to inhibit and utilize bacterial protein toxins in pharmacological and cell biological applications
No full textBacterial AB-type toxins are key virulence factors that disrupt cellular functions by delivering an enzymatically active A-subunit into the cytosol of target cells via a binding/translocation B-subunit. As they are causative for the major symptoms of many live-threatening dieseases, these toxins represent interesting targets for pharmacological interventions. However, they also represent valuable tools for potential pharmacological and cell biological applications. Within this cumulative dissertation, it could be shown that the transport subunit C2IIa of the C. botulinum C2 toxin selectively targets polymorphonuclear leukocytes (PMNs) and down-modulates their chemotactic translocation. Additionally, C2IIa was identified as a molecular transporter system for delivering proteins with positive charges at their N-termini into the cytosol of mammalian cells. Furthermore, the FDA-approved drug disulfiram was shown to inhibit several bacterial AB-toxins by interfering with their membrane translocation. These findings unraveled novel properties of C2IIa and disulfiram, providing avenues for future pharmacological and cell biological applications
Häufigkeit und Auswirkungen heilpraktisch-komplementärer Therapien bei Menschen mit schweren psychischen Erkrankungen
No full textEin hoher Anteil psychiatrischer Patienten wird nicht nur vom Psychiater, sondern auch von Heilpraktikern behandelt. In Deutschland gaben 25-33 % der Patienten mit psychischen Erkrankungen eine heilpraktisch-komplementäre Behandlung an. Positive und negative Auswirkungen dieser Parallelbehandlungen sind bislang aber kaum untersucht. Es ist anzunehmen, dass in Deutschland ein hoher Stellenwert für nicht-ärztliche Komplementärmedizin besteht, der durch das Heilpraktikergesetz untermauert wird. Das Ziel dieser Arbeit war es zu untersuchen, ob sich Menschen mit schweren psychischen Erkrankungen in ihren soziodemographischen Merkmalen unterscheiden, je nachdem, ob sie wegen ihrer Erkrankung einen Heilpraktiker aufsuchen oder nicht. Es wurden heilpraktische Therapieformen, ihre Bewertung durch die Patienten und die Kommunikation mit dem Psychiater erfasst. Es wurden 107 Patienten, die sich auf Grund einer schweren psychischen Erkrankung aus dem affektiven und schizophrenen Formenkreis in stationärer psychiatrischer Behandlung befanden, einmalig mittels eines Fragebogens im ärztlichen Interview befragt. Insgesamt nahmen 24,3 % der Patienten auf Grund ihrer schweren psychischen Krankheit eine Behandlung beim Heilpraktiker in Anspruch. Diese hatten, im Vergleich zu Patienten ohne heilpraktische Therapie, ein höheres Alter, häufiger einen höheren Schulabschluss und ein höheres Einkommen. Die Therapie wurde beim Heilpraktiker und beim Psychiater in Schulnoten im Median als „gut“ (2,0) bewertet. Häufige heilpraktische Therapieverfahren waren Kräutermedizin, Physiotherapie, Homöopathie und Akupunktur. Gefährliche oder invasive Verfahren wurden nur in Einzelfällen beschrieben. Auffällig war, dass behandelnde Psychiater (62,5 %) meist nicht über die heilpraktische Parallelbehandlung informiert waren. Die subjektive Einschätzung und ein angenehmes Setting waren für die Inanspruchnahme und positive Bewertung der Therapie beim Heilpraktiker wichtiger als der Behandlungserfolg. Heilpraktische Therapie wurde als Ergänzung der psychiatrischen Behandlung wahrgenommen. Die Ergebnisse hinsichtlich der soziodemographischen Faktoren stehen größtenteils im Einklang mit der bestehenden Literatur. Eine abweichende Erkenntnis ist, dass sich Männer und Frauen gleichermaßen vom Heilpraktiker behandeln lassen. Die angegebenen Therapieverfahren werden auch im internationalen Vergleich häufig angewendet. Patienten, die einen Heilpraktiker aufsuchen, unterscheiden sich kaum von Patienten mit ausschließlich psychiatrischer Behandlung. Subjektive Faktoren wie eine angenehme Umgebung, das Gefühl von Verständnis sowie Rücksichtnahme auf individuelle Wünsche stellen, dem Therapieerfolg übergeordnet, die entscheidenden Faktoren für eine Therapie beim Heilpraktiker dar und sollten trotz bereits guter Bewertungen auch in der stationären psychiatrischen Therapie optimiert werden. Eventuell positive Effekte heilpraktischer Therapieverfahren müssen für schwere psychische Erkrankungen evidenzbasiert geprüft werden. Die Kommunikation zwischen Psychiater und Heilpraktiker sollte verbessert werden, um Wechselwirkungen zu vermeiden. Um dies zu gewährleisten, sollte bei der Behandlung von Patienten mit schweren psychischen Krankheiten aktiv eine heilpraktische Parallelbehandlung erfragt werden
Functional analysis of resistance mechanisms in multiple myeloma cells
No full textAlthough multiple myeloma is treatable to some extent, it is not yet curable. Patients usually respond well to treatment at first but at some point, go into relapse of the disease – despite ongoing treatment. Exome sequencing revealed that at the point of relapse, patients acquired mutations, probably linked to development of specific resistance towards drugs. This led to the hypothesis that certain genetic alterations might be responsible for drug-specific resistance.
Based on the data of a previously performed CRISPR/Cas9 knockout screen with multiple myeloma cells undergoing different drug treatments identifying novel locations of genetic changes linked to resistance to treatment, viability assays and flow cytometry were
performed as well as western blots with knock-out cells under different treatments.
Candidate genes linked to impaired sensitivity to the glucocorticoid dexamethasone include ANKMY2, PCDHGB4 and PCDHA5.
The identification of specific genetic changes and their relation to drug response can help to develop personalized treatment for multiple myeloma patients in the future