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Grid-Map-, SAR- und SLAM-Ansätze für inkohärent vernetzte Radarsensoren zur hochauflösenden Bildgebung
No full textDie Mobilität der Zukunft wird von intelligenten Technologien geprägt, die weit über die Funktionen klassischer Fahrerassistenzsysteme hinausgehen. Eine zentrale Rolle spielt dabei die Fähigkeit von Fahrzeugen, ihre Umgebung eigenständig zu erfassen und auf dieser Basis sichere Entscheidungen zu treffen. Insbesondere Radarsensoren bieten eine erhöhte Robustheit gegenüber anderen Sensortypen, indem sie auch bei schlechten Sichtverhältnissen präzise Daten liefern. Doch damit autonome Fahrzeuge ihr volles Potenzial entfalten können, müssen Radarsensoren effizienter, kostengünstiger und zuverlässiger werden.
Diese Dissertation widmet sich der Herausforderung, eine hochauflösende Umgebungserfassung durch vernetzte Radarsensoren zu realisieren. Anstatt auf teure, komplexe und große Einzelradarsensoren zu setzen, wird ein innovativer Ansatz verfolgt: die Kombination mehrerer kostengünstiger Radarsensoren zusammen mit einer intelligenten Datenfusion und fortschrittlichen Algorithmen. Durch die Entwicklung innovativer kohärenter sowie inkohärenter Fusionierungsstrategien und neuartiger Methoden zur probabilistischen und optischen SAR-Prozessierung sollen die physikalischen Limitierungen der individuell genutzten Einzelsensoren überwunden und neue Möglichkeiten für die hochauflösende Umgebungserfassung aufgezeigt werden. Zusätzlich wird eine vollständig autarke Kartierung der Umgebung realisiert, die ohne GNSS oder andere externe Ortungssysteme auskommt, wodurch das Gesamtkonzept besonders robust und flexibel einsetzbar wird. Wie sich solche Radarnetzwerke optimieren lassen, um ein vollständiges 360°-Sichtfeld ohne hohe Entwicklungskosten zu ermöglichen, und welche Rolle die Selbstkalibrierung für eine zuverlässige und unabhängige Funktionsweise spielt, sind zentrale Fragestellungen dieser Arbeit. Durch die detaillierte Analyse dieser Aspekte und deren Validierung anhand von Messungen wird eine kostengünstige, leicht umsetzbare und zukunftsfähige Lösung für das autonome Fahren vorgestellt
Coherent Synthetic Aperture Radar (SAR) Imaging With a 1550-nm Optical Sensor
No full textCoherent synthetical aperture radar (SAR) is a technique for radar imaging with high, range-independent lateral resolution and integration-based signal-to-noise ratio (SNR) improvement. At that, the complexity of the sensor is greatly reduced, since a small antenna aperture is employed and synthetically expanded. While SAR is frequently applied to high-end microwave radar imaging, it is very difficult to be implemented in an optical sensor system due to the comparably high difficulty of achieving optical long-term phase stability. In this article, an optical coherent SAR imaging system with an 11°-wide field of view is presented. The sensor operates at 1550 nm wavelength and is capable of forming high-resolution SAR images over linear trajectories of 20 mm length (12.900 wavelengths) with a substantial target-to-noise ratio up to 30 dB at demonstrated ranges up to 95 mm (61.300 wavelengths). By applying a multi-stage phase error correction algorithm, imaging is enabled even at a very low transmit power of 32 µW without requiring knowledge of the radar scene or applying auto-focusing techniques. Static measurements show an integration gain above 60 dB over 54 s, indicating great potential for increased ranges and aperture sizes
Evaluation eines modifizierten stationären Programms zur Behandlung der Borderline-Persönlichkeitsstörung mit Dialektisch-Behavioraler Therapie
No full textEinleitung: Seit dem Jahr 2016 wird an der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie III des Universitätsklinikums Ulm ein stationäres Programm zur Behandlung der Borderline-Persönlichkeitsstörung nach Dialektisch-Behavioraler Therapie (DBT) angeboten. Das vom Dachverband DBT zertifizierte Programm bietet zeitgleich Behandlungskapazitäten für acht bis zwölf PatientInnen. Durch kurz gehaltene Wartezeiten von ein bis drei Monaten ab Anmeldung und der Möglichkeit, alle Therapiemodule in acht Wochen zu durchlaufen, soll möglichst vielen PatientInnen im Einzugsbereich der Klinik ein zeitnahes Therapieangebot gemacht werden. Der niedrigschwellige Zugang ermöglicht, dass auch PatientInnen mit noch schwankendem Commitment und suizidalen Krisen eine spezifische Behandlung angeboten werden kann.
Methode: Im Zeitraum zwischen dem 01.01.2021 und dem 31.12.2022 nahmen n=135 PatientInnen am Programm teil, davon können die Daten von 134 analysiert werden. Die Diagnose einer Borderline-Persönlichkeitsstörung lag bei 115 der PatientInnen vor. Die Hauptdiagnosen der anderen PatientInnen (n=19) gliederten sich wie folgt: kombinierte und andere Persönlichkeitsstörung (n=7), posttraumatische Belastungsstörung (PTBS) (n=4), emotional instabile Persönlichkeitsstörung vom impulsiven Typ (n=3), sonstige spezifische Persönlichkeitsstörung (n=1), abhängige (n=1) und anankastische (n=1) Persönlichkeitsstörung, sonstige abnorme Gewohnheiten und Störungen der Impulskontrolle (n=1), mittelgradige depressive Episode (n=1).
Zum Zeitpunkt der Aufnahme (T1), zur Entlassung (T2), sowie drei (T3) und sechs (T4) Monate nach Therapieende wurden Borderline Symptomliste (BSL-23), Beck Depressions Inventar (BDI-II) und Symptom-Checkliste (SCL-90-R) erhoben. Des Weiteren wurde zu den Zeitpunkten T1 und T4 ein standardisiertes Interview durchgeführt, das Fragen zu sozialen sowie krankheitsspezifischen Themen (bspw. Selbstverletzung und Suizidalität) beinhaltet.
Ergebnisse: Mit einer durchschnittlichen Wartezeit von 57 Tagen zwischen Vorgespräch und Aufnahme und einer Therapiedauer von 59 Tagen konnten die Ziele einer zeitnahen Aufnahme und rund achtwöchiger Behandlungsdauer eingehalten werden. Insgesamt verzeichnete das Programm eine Abbruchquote von 19,4 % unter allen Diagnosen und 20,0 % bei den PatientInnen mit einer Borderline-Persönlichkeitsstörung. In einer detaillierten Analyse wurden die Wartezeit, eine komorbide PTBS, die Medikation, Alkohol- und Drogenkonsum, das Alter sowie das Auftreten von Dissoziationen als mögliche Einflussvariablen auf einen Therapieabbruch untersucht. Dabei konnte ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Einnahme von Antipsychotika und einer erhöhten Abbruchwahrscheinlichkeit festgestellt werden.
Die Auswertung der Fragebögen lässt auf einen Therapieerfolg schließen, so zeigten sich die Mittelwerte (erhoben an allen BPS-PatientInnen, die das Programm nicht abbrachen) von BSL-23 (T1=49,7; T2=33,4), BDI-II (T1=37,0; T2=20,6) und SCL-90-R (GSI: T1=1,74; T2=1,14) zwischen T1 und T2 alle mit einer Signifikanz von p<0,0001 deutlich gesenkt. Auch zu den Zeitpunkten T3 und T4 blieben die Werte von BSL-23 (T3=44,8; T4=41,3), BDI-II (T3=29,0; T4=29,6) und SCL-90-R (GSI: T3=1,55; T4=1,53) signifikant (p<0,05) unterhalb der Ausgangswerte von T1, lediglich der BSL-Wert von T3 (p=0,2590) erreichte dieses Signifikanzniveau nicht. Weitere Berechnungen ergaben, dass bei PatientInnen über 26 Jahren, Berufstätigen und AbiturientInnen ein signifikant größerer Therapieerfolg erzielt werden konnte.
Diskussion: Die aufgenommenen PatientInnen wiesen im Vergleich zu etablierten DBT-Programmen zu Therapiebeginn eine ähnliche Krankheitsschwere auf und konnten mit einer vergleichsweise geringen Abbruchquote behandelt werden. Die durchschnittlichen Werte von BSL-23, BDI-II und SCL-90-R konnten zwischen T1 und T2 signifikant gesenkt werden, jedoch kam es zu T3 und T4 zu einem Anstieg der Werte. Die Werte blieben auch zu diesen Zeitpunkten größtenteils signifikant unterhalb der Ausgangwerte (T1), wodurch auch ein langfristiger Erfolg der verkürzten, modifizierten DBT vermutet werden kann, dennoch sollte dieser Anstieg in einer Studie mit längeren Katamnese-Zeiträumen genauer untersucht werden. Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass das modifizierte Konzept durch die ressourcensparende Herangehensweise und nachweisliche Therapieerfolge einen sinnvollen Beitrag zur Versorgung der BPS-PatientInnen leisten kann
Der „Memoria-Stein“ aus Bilzingsleben: die ringförmige Sonnenfinsternis vom 28. Februar 1207
No full textDer „Sonnenkultstein [Sun cult stone, F.K.] von Bilzingsleben“ is a great stone with
notches which was found in the near of the Dornberg. Until now, it was assumed
that the stone pointed to „ancient Germanic cults“ In contrast, it is demonstrated
that the round stone represents the annular solar eclipse, that was seen in
28 February 1207 in the Erfurt / Bilzingsleben area. I therefore advocate that
the object – similar to the Istha menhir – dates from the High Middle Ages. Its
function was that of a „memoria stone“.Der „Sonnenkultstein von Bilzingsleben“ ist ein großer Stein mit Einkerbungen,
der in der Nähe des Dornbergs gefunden wurde. Anfangs als Wetzstein genutzt
wurde er 1982 im Schenksgarten in Bilzingsleben aufgestellt. Bisher wurde angenommen,
der Stein weise auf „alte germanische Kulte hin“. Demgegenüber wird
gezeigt, dass der kreisrunde Stein die ringförmige Sonnenfinsternis repräsentiert,
die am 28. Februar 1207 im Raum Erfurt / Bilzingsleben zu sehen war. Ich
plädiere also dafür, dass das Objekt – ähnlich wie der Menhir von Istha – aus
dem Hochmittelalter stammt. Seine Funktion war die eines „Memoria-Steins“
Evaluation der Versorgung im Rahmen einer interdisziplinären Psoriasis Arthritis-Sprechstunde durch einen Patientenfragebogen
No full textDie Psoriasis vulgaris ist eine der häufigsten Hauterkrankungen in Deutschland und kann das gesamte Hautbild inklusive der Kopfhaut und der Nägel betreffen. Genetische, geographische und auch Umweltfaktoren sind wichtige Einflussfaktoren dieser Krankheitsentität. Wichtige assoziierte Komorbiditäten dieser Erkrankung sind die Adipositas, arterielle Hypertonie, Fettstoffwechselstörungen und die Depression. Die Psoriasis-Arthritis (PsA) gehört zum rheumatologischen Formenkreis und kann die Haut und die Gelenke entzündlich betreffen. Problematisch für die Patienten in Deutschland ist, dass aktuell keine gültigen Leitlinien für die Diagnostik und Therapie der PsA vorhanden sind.
Das übergeordnete Ziel dieser Studie war es, das Patientenkollektiv der universitären dermatologischen Sprechstunde der Universitätsklinik für Dermatologie und Allergologie, Ulm hinsichtlich ihrer therapeutischen Versorgung zu betrachten und mögliche Verbesserungsansätze zu identifizieren.
227 Patienten mit dem Verdacht oder der bestätigten Diagnose einer Psoriasis oder PsA wurden im Zeitraum zwischen April 2019 und Dezember 2020 in die Studie eingeschlossen. Die Patienten wurden gebeten einen eigens dafür entwickelten Fragebogen und einen Dermatology Life Quality Index (DLQI)-Fragebogen auszufüllen. Zusätzlich wurde der Psoriasis Area and Severity Index (PASI)- und Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI)-Score ermittelt und die „Classification Criteria of Psoriasis Arthritis” (CASPAR)- und „German Psoriasis Arthritis Diagnostic Questionnaire” (GEPARD)-Kriterien bestimmt. 123 dieser Patienten wurden ein zweites Mal im Abstand von drei bis sechs Monaten nach der ersten Konsultation befragt. Hierbei kam ein zweiter dafür entwickelter Fragebogen zum Einsatz.
Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass auch in diesem Patientenkollektiv die typischen Komorbiditäten häufig zu finden sind. 40 % der Befragten gab an, dass eine PsA bei ihnen diagnostiziert wurde. Es zeigte sich, dass nahezu alle Patienten zum Zeitpunkt der ersten Befragung bereits eine Lokaltherapie erhalten hatten. Von der in der Leitlinie angegeben „first line“ Therapie wurde Methotrexat und Fumarsäure Derivate am häufigsten angegeben. Etwa 30 % der Patienten gaben an systemische Glucocorticoide erhalten zu haben, obwohl diese nicht zur leitliniengerechten Therapie gehören. Aus der Gruppe der Biologika sind Interleukin (IL)-17-Blocker am häufigsten, dann Tumornekrosefaktor (TNF)-Blocker und IL-12/23- bzw. IL-23-Blocker von den Befragten angegeben worden. Die Krankheitsaktivität wurde mittels des PASI-Scores klassifiziert und hier wurde beobachtet, dass ca. 3,3-mal mehr Patienten mit Biologikatherapie eine inaktive Erkrankung zeigten als Patienten ohne Biologikatherapie. Die PsA-Patienten wurden gesondert betrachtet. Fast 90 % dieser Untergruppe hatten bereits eine Biologikatherapie erhalten. Auch in dieser Untergruppe wurden die IL-17-Blocker am häufigsten angegeben.
Bei den 123 Patienten, die erneut befragt und untersucht wurden, zeigte sich der Anteil der nur mit Lokaltherapie behandelten Patienten deutlich rückläufig. Auch der Anteil an Patienten mit einer Methotrexat- und TNF-Hemmer-Therapie sank deutlich. Eine Therapie mit systemischen Kortikosteroiden wurde in dieser Untergruppe nicht mehr angegeben. Ein deutlicher Anstieg war bei den IL17-Hemmern und IL23-Hemmern zu beobachten. Eine suffiziente Reduktion des PASI-Scores um mindestens 75 % konnte bei 14,5 % der 123 zweifach befragten Patienten nachgewiesen werden. Der Einfluss auf die Lebensqualität wurde anhand des DLQI-Werts klassifiziert. Hier zeigte sich die Tendenz, dass mehr Patienten unter Biologikatherapie keinen Einfluss auf ihre Lebensqualität angaben, als Patienten ohne eine solche Therapie.
Diese Arbeit gibt einen weitreichenden Überblick über die Versorgungslage der Psoriasis-Patienten an der Universitätsklinik für Dermatologie und Allergologie in Ulm. Die größte Limitation dieser Studie ist, dass viele Themen nur oberflächlich abgefragt wurden. Allerdings bietet dies auch die Chance verschiedene Tendenzen zu identifizieren und sie so in Zukunft tiefergehend zu untersuchen. Bei Patienten, bei denen der Schweregrad der Erkrankung nicht mit dem Leidensdruck korreliert, wäre eine Abfrage der Therapiezufriedenheit und der Upgrade-Kriterien besonders hilfreich, um diese Patienten hinsichtlich ihrer Therapie bestmöglich zu beraten. Es zeigte sich die Tendenz, dass viele Patienten von einer Biologikatherapie zu profitieren scheinen, was sich in niedrigen PASI-Werten zeigt. Immer noch werden Patienten bei Fachärzten und Hausärzten zunächst jahrelang nicht leitliniengerecht behandelt, bevor eine systemische Therapie v.a. mit Biologika erwogen wird. Gezielte Ursachenforschung wurde deutschlandweit schon mehrfach betrieben und konnte diese Minderversorgung bereits deutlich reduzieren. Allerdings sind weiterhin viele Patienten nicht adäquat versorgt und es erfordert daher noch weitere Bemühungen, um die Versorgungslage für alle Patienten zu verbessern
Untersuchung der Auswirkungen einer fehlenden PH-Domäne in der Bruton-Tyrosinkinase auf deren Fähigkeit hin die Phospholipase Cγ2 zu aktivieren
No full textDas Krankheitsbild der chronisch-lymphatischen Leukämie (CLL) wurde in den letzten Jahren erfolgreich mit dem gegen die für den B-Zell-Rezeptor (BZR) Signalweg essenzielle Bruton-Tyrosinkinase (Btk) gerichteten Inhibitor Ibrutinib therapiert. Im Verlauf der hier notwendigen Dauermedikation werden bei Patienten vermehrt Rückfälle der Erkrankung aufgrund von Resistenzentwicklungen gegenüber dem Inhibitor beobachtet. Diese Resistenzen werden zumeist durch Mutationen in dem für Btk-kodierenden Gen ausgelöst, aber auch Mutationen im Gen der Phospholipase Cγ2 (PLCγ2), einem weiteren wichtigen Bestandteil des BZR-Signalwegs, konnten beobachtet werden.
Während der Mechanismus der Resistenzentwicklung für die meisten Btk-Varianten mittlerweile recht gut erforscht ist, weiß man aktuell noch immer sehr wenig darüber, wie die Veränderungen in der PLCγ2 zur Ibrutinib Resistenz führen. Erste wissenschaftliche Erkenntnisse zeigten, dass im Gegensatz zur wildtypischen PLCγ2 bestimmte mit Ibrutinib Resistenz assoziierte Varianten wie S707Y durch eine Kinase-inaktive Btk aktiviert werden können. Diese Arbeit geht der Frage nach, wie es einer Kinase-inaktiven Btk noch möglich sein kann, die PLCγ2 zu aktivieren, obwohl sie nachweislich nicht in der Lage ist, dies über den gängigen Weg der Proteinphosphorylierung zu tun. Da die Vermutung nahelag, dass die Pleckstrin-Homologie (PH)-Domäne der Btk entscheidend für die Kinase-unabhängige Aktivierung der PLCγ2 sein könnte, wurde im Rahmen dieser Arbeit eine Btk-Variante ohne PH-Domäne (BtkΔPH) hergestellt und diese dann im COS-7-Zellsystem funktionell charakterisiert. Nach erfolgreicher Herstellung dieser Deletionsmutante wurde sie auf ihre Fähigkeit hin untersucht, die PLCγ2-S707Y zu aktivieren.
Dabei konnte nachgewiesen werden, dass eine Btk ohne PH-Domäne in ihrer Fähigkeit, die PLCγ2 im COS-7-Zellsystem zu stimulieren zwar deutlich abgeschwächt ist, aber immer noch in der Lage ist, aktive PLCγ2 Varianten wie die PLCγ2-S707Y zu aktivieren. Auch kann die Funktionalität der BtkΔPH durch das Gewährleisten einer Membranrekrutierung durch Myristoylierung wiederhergestellt werden. Ebenso kann durch Einfügen einer gain-of-function Mutation wie T316A eine fehlende PH-Domäne kompensiert werden. Die PH-Domäne ist also wichtig ist für die Aktivierung der PLCγ2, aber nicht essenziell. Des Weiteren wurde in dieser Arbeit untersucht, ob die PH-Domäne für die Kinase-unabhängige Stimulation der PLCγ2 durch Btk verantwortlich sein könnte. Es konnte gezeigt werden, dass die PH-Domäne wichtig für den Kinase-unabhängigen Effekt der Btk ist. Wenn jedoch sowohl PH- also auch Kinase-Domäne fehlen ist die daraus resultierende Btk Variante nicht mehr in der Lage die aktive PLCγ2S707Y zu stimulieren. Schließlich konnte im Rahmen dieser Arbeit eine neue Beobachtung bezüglich des Inhibitionspotenzials der PLCγ2 gemacht werden. Diese ist möglicherweise Ausgangspunkt weiterer Versuche und könnte so zur Entwicklung gut funktionierender PLCγ2-Inhibitoren beitragen, was gerade im Hinblick auf stetig neu auftretende Ibrutinib Resistenzen neue Therapieansätze ermöglichen würde
Are games always fun and fair? A comparison of reactions to different game‐based assessments
No full textABSTRACT
Game‐based assessment (GBA) has garnered attention in the personnel selection and assessment context owing to its postulated potential to improve applicant reactions. However, GBAs can differ considerably depending on their specific design. Therefore, we sought to determine whether test taker reactions to GBAs vary owing to the different manifestations that GBAs may take on, and to test takers' individual preferences for such assessments. In an experimental study, each of N = 147 participants was shown six different GBAs and asked to rate several applicant reaction variables concerning these assessments. We found that reactions to GBAs were not inherently positive even though GBAs were generally perceived as enjoyable. However, perceptions of fairness and organizational attractiveness varied considerably between GBAs. Participants' age and experience with video games were related to reactions but had less impact than the different GBAs. Our results suggest that a technology‐as‐designed approach, which considers GBAs as a combination of multiple components (e.g., game elements), is crucial in GBA research to provide generalizable results for theory and practice
Entwicklung und Anwendung einer Durchflusszytometrie-basierten Hochdurchsatzmethode zur Medikamentenumwidmung im Kontext von Thromboinflammation
No full textEinleitung: Krankheitsbilder mit Komponenten einer Thromboinflammation, wie beispielsweise die Sepsis, stellen nach wie vor eine große individuelle und sozioökonomische Belastung dar. Dies bedingt den hohen Bedarf nach innovativen Therapiestrategien, welche das bei Thromboinflammation fehlregulierte und dysfunktionale Gerinnungs- und angeborene Immunsystem positiv modulieren können. Zur Identifizierung möglicher Therapeutika hat sich in der Vergangenheit die kostengünstige Umwidmung von Arzneimitteln, welche bereits für andere Indikationen zugelassen sind, als nützlich erwiesen.
Um dem Bedarf nach genauerem Verständnis der pathophysiologischen Grundlagen der Thromboinflammation und diesbezüglich spezifischen therapeutischen Interventionsmöglichkeiten ressourceneffizient gerecht zu werden, hat sich die vorliegende Arbeit folgendes Ziel gesetzt: Die Identifizierung von Substanzen aus einer Medikamentenbibliothek, die eine Entzündungsreaktion von Neutrophilen, Monozyten und Thrombozyten vorteilhaft modulieren, sowie deren Anwendung in einem tierversuchsfreien Ansatz.
Methoden: Das primäre Screening der 3355 Substanzen der Medikamentenbibliothek erfolgte in 96-Well-Platten und umfasste die durchflusszytometrische Analyse der modulierenden Wirkung auf Granulozyten, Monozyten und Thrombozyten bezüglich Marker der Zellaktivierung (CD11b) und Zellfunktion (Plättchen-Leukozyten-Komplex-Bildung, PLC-Bildung) im Kontext von Thromboinflammation. Nach einer sekundären Validierung von 20 identifizierten Substanzen erfolgte die Übertragung der 5 vielversprechendsten Kandidaten in ein humanes ex vivo Vollblutmodell, welches aus rotierenden, Heparin beschichteten Schläuchen bestand. Hierbei kamen neben einer erweiterten Betrachtung von Oberflächenmarkern und Zellfunktionsparametern mittels Durchflusszytometrie auch Untersuchungen zum Einfluss auf inflammatorische humorale Komponenten mittels Enzymimmunoassay zum Einsatz.
Ergebnisse: Bei insgesamt 396 der 3355 untersuchten Substanzen (11,8 %) konnte eine modulierende Funktion auf die Zellaktivierung und Zellfunktion der untersuchten Zellpopulationen angenommen werden. Dabei konnte der größte Einfluss bei Immunsuppressiva bezüglich der Zellaktivierung und bei Prostaglandin-Analoga bezüglich der PLC-Bildung detektiert werden. Eine Korrelationsanalyse ergab den stärksten Zusammenhang zwischen Ausmaß der Inhibition von Plättchen-Neutrophilen-Komplexen (PNC) und Plättchen-Monozyten-Komplexen (PMC) und deutete zudem auf eine leichtere Modulierbarkeit der PLC-Bildung im Vergleich zur CD11b Expression hin. In der sekundären Validierung konnte durch eine höhere Versuchspersonenanzahl bei 12 von 20 erneut getesteten Substanzen eine signifikante Inhibition der CD11b-Expression oder PLC-Bildung im Kontext von Thromboinflammation festgestellt werden. Die Anwendung von 5 ausgewählten Substanzen im humanen ex vivo Vollblutmodell erbrachte folgende Ergebnisse: Everolimus konnte die Expression klassischer Aktivierungsmarker wie CD11b und auf humoraler Ebene die Freisetzung von Neutrophilen Elastase und Myeloperoxidase reduzieren. Ivosidenib und Iloprost zeigten eine inhibierende Wirkung auf Zellfunktionsparameter wie die PLC-Bildung und die Generierung radikaler Sauerstoffspezies sowie eine reduzierte Freisetzung humoraler Inflammations-parameter. Für S-Ketamin und Ondansetron konnten die im primären Screening erhobenen signifikanten Ergebnisse im Vollblutmodell nicht bestätigt werden.
Schlussfolgerung: Diese Arbeit ermöglichte die zielgerichtete Erfassung von Medikamenten und damit Signalwegen, die einen modulierenden Einfluss auf die Thromboinflammation haben könnten. Damit trägt sie dazu bei, dem nach wie vor hohen Bedarf zur Identifizierung immunmodulatorischer Medikamente zur Behandlung von mit Thromboinflammation assoziierten Krankheiten gerecht zu werden. Durch ein weiterführendes Screening in einem humanen ex vivo Vollblutmodell konnten mit Everolimus, Ivosidenib und Iloprost vielversprechende Kandidaten für eine potenzielle Modulierung der Immunantwort identifiziert werden, ohne dabei auf Tierversuche zurückgreifen zu müssen. Die Ergebnisse geben Anlass für weiterführende Untersuchungen möglicher Therapeutika im Kontext von Thromboinflammation
NOTCH1 signaling in chronic lymphocytic leukemia is dysregulated by NOTCH1 3’ UTR mutations and the deubiquitinase USP28
No full textChronic lymphocytic leukemia (CLL) is characterized by accumulation of mature CD5+ B-cells and represents the most common leukemia in elderly Western populations. NOTCH1 signaling plays a crucial role in CLL pathogenesis, with aberrant activation observed in over 50% of patients, yet not all mechanisms of NOTCH1 dysregulation are understood. This study investigated posttranscriptional and posttranslational mechanisms underlying NOTCH1 dysregulation in CLL, focusing on NOTCH1 3' UTR mutations and the deubiquitinase USP28. Using luciferase reporter assays, western blotting, and quantitative PCR in cell lines and primary CLL samples, we found that the most common NOTCH1 3' UTR mutation (152 variant) unexpectedly exhibited significantly decreased rather than increased transcriptional activity, challenging the current understanding of these mutations to be activating. Loss of miR-34a/449a binding sites and AU-rich elements did not significantly affect NOTCH1 signaling activity suggesting other inactivating mechanisms on posttranlational level. On posttranslational level USP28 was identified as a critical regulator of NICD protein stability and NOTCH1 signaling activity. Importantly, del(11q) CLL patients showed significantly reduced USP28 protein levels, correlating with decreased NOTCH1 signaling. Treatment with the USP28 inhibitor AZ1 reduced NICD protein levels and downregulated NOTCH1 target genes, demonstrating therapeutic potential. These findings reveal USP28 as an important regulator of NOTCH1 signaling and a promising therapeutic target, while providing new insights into the pathogenic mechanisms of *NOTCH1* 3' UTR mutations in CLL
eSLIM++ - An Efficient Subjective Logic Implementation in C++ Providing Easy-to-Use Python Interfaces
No full textIn recent years, subjective logic has gained significant attention for applications in reasoning under uncertainties. By explicitly considering the evidence in each statement or trust, it provides a second-order probability framework that also relates closely to the Dempster-Shafer theory of evidence. Despite theoretical richness, its practical adoption remains limited due to the lack of efficient yet accessible implementations. However, lowering the barrier to the reproducibility of current research findings is key to boosting progress in applying subjective logic to solve contemporary questions. With this work, we present our novel eSLIM++ library, which aims to close this gap between state-of-the-art contributions to subjective logic and their application in real-world scenarios. The library's efficient C++ and CUDA-compatible implementation makes it suitable for evaluating large-scale and complex decision processes. Additionally, Python interfaces provide easy-to-use, low-barrier access that allows for rapid development and evaluation and provides comprehensive examples on a smaller scale. eSLIM++ is publicly available and open-source. It enables researchers and the community to extend its functionality and deploy subjective logic in modern applications such as object tracking and autonomous systems