KeiO Academic Resource Archive

表紙 ; 目次

タジマ, タカヤ

Tajima, Takaya

田島, 敬也

 
主 論 文 要 旨 
報 告 番 号 氏 名 甲 乙 第     号 
（ 内容 の要 旨 ） 
主 論 文 題 名 
 内因性ケトン体の一つである-ヒドロキシ酪酸（-hydroxybutyrate:-OHB）は絶食、
低炭水化物食の摂取、激しい運動などでエネルギー源として産生されるが、近年、細胞
死の一つであるパイロトーシス阻害作用を有し、細胞保護効果を有することが報告され
ている。またパイロトーシスは炎症性サイトカインであるIL-1およびIL-18を誘導し、腎
虚血再灌流障害（Ischemia-Reperfusion:I/R）において腎障害進展に関与するとされてい
る。我々はI/Rモデルマウスを用いて、-OHBの腎保護効果について検討した。方法であ
るが、8週齢でC57BL/6J雄マウスの片腎を摘出し、10週齢で対側腎を非外傷性クリップを
用いて45分間虚血に続き24時間再灌流し、I/Rを行った。-OHBは浸透圧ポンプを用い
て、虚血24時間前より48時間の腹腔内持続投与を行った（8mg/hr)。また、ヒト近位尿細
管細胞株HK-2細胞を低酸素培養器を用い、低酸素/再灌流障害を与え、-OHBの細胞保護
効果を検討した。I/Rモデルの腎臓では、細胞死の抑制や細胞増殖に関わるFOXO3の発現
が低下し、その下流のパイロトーシスに関わるCaspase-1、IL-1、IL-18の発現の上昇を
認めたが、-OHB投与群ではFOXO3の発現が上昇し、Caspase-1、IL-1、IL-18の発現の
低下を認め、腎機能（Blood urea nitrogen, Serum creatinin）・腎組織所見（Tubular 
injury score）の改善を認めた。I/Rでは腎臓のH3K9のアセチル化の低下を認めたが、  
-OHB投与群では、そのヒストン脱アセチル化酵素（Histone deacetylase:HDAC）阻害作
用によりH3K9のアセチル化の亢進およびFOXO3の発現の上昇を認めた。HK-2細胞を用
いた検討でも同様の結果が得られたとともにChIP解析でFOXO3調節領域のH3K9のアセ
チル化の亢進を認めた。このepigenomicな遺伝子変化に一致して、-OHBの投与終了24
時間後（虚血前24時間の-OHB投与）においてもI/Rの腎障害を抑制した。 
 結論として、-ヒドロキシ酪酸はHDAC阻害作用を有し、epigeneticな遺伝子調節によ
る抗パイロトーシス作用を発揮し腎保護効果を有する可能性が示唆された。   
田 島 敬 也 
-hydroxybutyrate attenuates renal ischemia-reperfusion injury through its anti-pyroptotic 
effects 
（-ヒドロキシ酪酸による腎保護作用の解明） 


β-hidorokishirakusan ni yoru jinhogo sayō no kaimei

ミワ, ユキヒロ

Miwa, Yukihiro

三輪, 幸裕

 
要 約 
報 告 番 号 氏 名 甲 乙 第     号 
（ 内容 の要 旨 ） 
主 論 文 題 名 
 我が国の中途失明原因疾患の上位に位置づけられる糖尿病網膜症や滲出型加齢黄斑変
性は、その治療として血管内皮増殖因子（Vascular Endothelial Growth Factor: VEGF）を
標的とした抗VEGF薬や光線力学療法が一定の成果を上げている。一方、神経栄養因子で
あるVEGFに対す抗体製剤の長期使用は網膜萎縮を引きおこす可能性が近年報告されてい
る。また、局所投与でも腎臓などへ組織障害を起こしうることがわかってきた。そこで
本論文ではVEGFに代わる新たな治療標的として、VEGFの転写を制御する低酸素誘導因
子（Hypoxia-Inducible Factor: HIF）に着目し、網膜病的血管新生とともに網膜内層神経
変性を主たる表現型とするマウス酸素誘導網膜症（Oxygen-induced retinopathy: OIR）モ
デルにおけるHIF阻害剤の治療的効果に関する検討を行った。 
 マウスOIRモデルは、C57BL/6Jマウスを生後8日目（P8）からP11まで85%高酸素下で
飼育し、その後通常酸素下に戻すことで作成した。このマウスをvehicle投与群と２種類
のHIF阻害剤トポテカン投与群（1.25 mg/kg）、ドキソルビシン投与群（1 mg/kg）の3群
に分け連日腹腔内投与を行った。P17で眼球を摘出後、網膜ホールマウント免疫染色と網
膜電図検査（electroretinogram: ERG）を行い、網膜病的新生血管と網膜機能を評価し
た。 
 網膜病的血管新生は、Vehicle投与群に対しトポテカン投与群、ドキソルビシン投与群
において、26.9％（p=0.03）、20.4％（p=0.03）それぞれ有意な減少を認めた。一方、血
管退縮に関していずれの群間も有意な差は認めなかった。またERGでは、複数の光刺激
条件においてOIRにより減弱した振幅がトポテカンの投与により有意に改善した。 
 上記の結果から血管新生性網膜疾患に対するHIF阻害剤による治療効果の可能性が示唆
された。 
三 輪 幸 裕 
Pharmacological HIF inhibition prevents retinal neovascularization with improved visual 
function in a murine oxygen-induced retinopathy model  
（薬物によるHIF阻害はマウス酸素誘導網膜症モデルにおいて視機能を改善するとともに 
 網膜血管新生を抑制する）  


Yakubutsu ni yoru HIFsogai wa mausu sanso yūdō mōmakushō moderu ni oite shikinō o kaizensuru to tomoni mōmaku kekkan shinsei o yokuseisuru

モリタ, サトル

Morita, Satoru

森田, 覚

 
要 約 
報 告 番 号 氏 名 甲 乙 第     号 
（ 内容 の要 旨 ） 
主 論 文 題 名 
 消化管には多様な常在細菌が存在し、ヒトの免疫系や生理機能に強い影響を与えるこ
とが知られている。そのため、消化管常在菌はさまざまな疾患に対する新しい治療法・
予防法の標的として注目されている。しかしながら、宿主の免疫系を調節するヒト由来
腸内細菌株はわずかしか同定・単離されていない。なかでも、CD8陽性T細胞（CD8T細
胞）と腸内細菌の関係はほとんど明らかになっていない。 そこでCD8T細胞を活性化さ
せる腸内細菌株の同定・単離を目指して研究を行った。 
 腸内や皮膚に常在細菌が存在する SPF（specific pathogen-free）マウスと無菌マウスを
比較した実験で、SPFマウスの消化管にはIFNを産生するCD8T細胞が多く局在するのに
対し、無菌マウスではその細胞数が著しく少ないことがわかった。マウスの腸内常在菌
がCD8T細胞を活性化させ、IFN産生を誘導しているのではないかと推測され、本研究を
開始した。ヒト腸管内に同様の機能をもつ腸内細菌が存在するかを調べるために6人の健
常者から得た便を無菌マウスに投与し、IFN産生CD8T細胞の誘導の有無を解析すると、
投与した便により誘導の程度が異なることがわかった。中でも最も強く誘導したドナー
の便を用いてCD8T細胞誘導に働く細菌を絞り込むために抗菌薬や相関解析を利用して最
終的に11菌株の同定・単離に成功した。この11菌株カクテルの投与だけで元のドナー便
投与と遜色なくIFN産生CD8T細胞を誘導することがわかった。 
 IFN産生CD8T 細胞は、病原性細菌による感染症や抗腫瘍免疫応答において中心的な
役割を果たす免疫細胞である。そこで、単離した11菌株カクテルをマウスに投与し、こ
れらの菌が感染症やがんに及ぼす影響を調べた。食中毒などの原因となる病原性細菌リ
ステリアをマウスに感染させる前に、11 菌株のカクテルを経口投与しておくと、投与を
しないマウスに比べ体重減少や組織病変などの症状が軽減される事がわかった。この結
果は、ヒトにおいても 11 菌株の投与が感染症の予防・治療に有効である可能性があるこ
とを示した。また腫瘍に及ぼす影響を調べるために、皮下腫瘍モデルマウスに対して免
疫チェックポイントである抗PD-1抗体に加え11菌株のカクテルを投与すると、抗PD-1抗
体のみ投与した群と比較して腫瘍部へのIFN産生CD8T細胞の著明な集積と著しい腫瘍の
増殖抑制を認めた。 
 本研究ではIFN産生CD8T細胞を誘導する11菌株をヒト常在腸内細菌より同定・単離
し、それらの投与が病原菌細菌の排除や腫瘍増殖の抑制に働きかけることが示され、今
後の新規予防薬・治療薬開発につながる成果と考えられた。  
森 田  覚 
A defined commensal consortium elicits CD8T cells and anti-cancer immunity 
（CD8T 細胞および抗がん免疫を誘導する特定の常在細菌コンソーシアム） 


CD8 T saibō oyobi kōgan men\u27eki o yūdōsuru tokutei no jōzai saikin konsōshiamu

ヤマモト, ノブコ

Yamamoto, Nobuko

山本, 修子

 
主 論 文 要 旨 
報 告 番 号 氏 名 甲 乙 第     号 
（ 内容 の要 旨 ） 
主 論 文 題 名 
 非症候群性難聴の原因として現在までに102の遺伝子が報告されているが、その中には
特徴的な聴力像を示す遺伝子がある。中音域障害型両側性感音難聴の原因としては4遺伝
子が報告されているが、最も多く報告されているTECTA遺伝子ですらその変異頻度は不
明であった。今回、中音域障害型感音難聴におけるTECTA遺伝子変異の頻度、遺伝子型
と表現型の関連性を明らかにすることを目的として、中音域障害型両側性感音難聴患者
の遺伝学的および臨床的特徴を分析した。 
 2002年から2016年に当施設で難聴の遺伝子検査を受けた両側性非症候群性感音難聴患
者のうち、GJB2遺伝子変異およびミトコンドリア遺伝子変異のm.1555A > Gとm.3243A > 
Gを認めた症例、内耳奇形を有する症例を除外した。中音域障害型感音難聴の基準とし
て、GENDEAFグループにより提唱されている谷型の基準を片耳でも満たす症例、および
独自に定めたより浅い皿型も含む基準を両耳とも満たす症例を選択したところ、67例が
該当した。この67例に対し、TECTA遺伝子全23エクソンをサンガー法で解析し、新規の
ミスセンスバリアントは、遺伝学的データに基づいてその病原性を評価した。新規病的
変異と考えられる変異については、分子モデリングを用いてタンパク質の構造の変化を
予測した。 
 67例中4例（6.0%）でTECTA遺伝子の病的変異が同定された。聴力型による内訳では、
GENDEAFグループの谷型の基準を満たす21例中0例（0%）、浅い皿型の基準を満たす46
例中4例（8.7%）でTECTA遺伝子病的変異が同定された。本研究で2つの新規病的変異が
同定され、うち1変異は、TECTAのZPタンパクのN末端側の一つの水素結合が消失するこ
とで二量体形成が阻害され、内耳コルチ器蓋膜の構造が変化し難聴を引き起こす可能性
が分子モデリングにより推測された。家系メンバーの表現型との不一致から2つの既知変
異は病的意義不明に分類した。家系図から予測された遺伝形式で分類すると、優性遺伝
家系23家系中3家系（13.0%）、劣性遺伝もしくは孤発家系44家系中1家系（2.3%）に病
的変異が同定された。病的変異を持つ患者の臨床的特徴は過去の報告と一致した。 
 本研究より、中音域障害型感音難聴患者のうち6.0%がTECTA遺伝子変異によるものと
解明され、谷型よりも浅い皿型聴力患者、劣性遺伝もしくは孤発家系よりも優性遺伝家
系に多くTECTA遺伝子変異が見られることが判明した。  
山 本 修 子 
Prevalence of TECTA  mutation in patients with mid-frequency sensorineural hearing loss 
（中音域障害型感音難聴患者におけるTECTA遺伝子変異の頻度） 


Chūon\u27iki shōgaigata kan\u27on nanchō kanja ni okeru TECTA idenshi hen\u27i no hindo

ミヨシ, サワコ

Miyoshi, Sawako

三好, 佐和子

論文審査の要旨及び担当者 
 
報 告 番 号 氏 名 甲 乙 第     号 
（ 論 文 審 査 の 要 旨 ） 
論文題名：Inhibiting xCT Improves 5-Fluorouracil Resistance of Gastric Cancer Induced by 
     CD44 Variant 9 Expression 
     （xCT抑制によるCD44 variant 9 発現を介した胃がんの5-Fluorouracil耐性の 
      改善） 
 
 
 進行胃がん治療において化学療法は重要な治療選択肢であるが、がん幹細胞（CSC）が
抗がん剤耐性獲得に関与すると考えられている。CSCの細胞表面マーカーの一つである
CD44の変異体CD44v9は、シスチン-グルタミン酸トランスポーターのサブユニットであ
るxCTを安定化して細胞内活性酸素（ROS）による細胞傷害を抑制する。本研究では、胃
がんに対する5-フルオロウラシル（5-FU）の抗腫瘍作用にROSによる細胞傷害が関与
し、CD44v9-xCTシステムにより5-FU耐性が生じること、xCT阻害薬であるサラゾスル
ファピリジン（SASP） により薬剤耐性が改善することを示した。 
 審査では、CD44v9発現の臨床的意義が問われた。胃がん切除検体を用いた検討で
Stage、リンパ節転移、予後との関連が、早期胃がんで粘膜下層剥離術後の異所性再発と
の関連が報告されていると回答された。5-FUの作用機序として報告があるDNA合成阻
害、RNA機能障害と本研究で検討したROSによる細胞傷害機序の抗腫瘍効果への寄与、
薬剤耐性との関わりについて問われた。ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼやチミジ
ル酸合成酵素活性が5-FU耐性の機序として報告されているものの、本研究結果はROSに
よる細胞傷害も5-FUの抗腫瘍作用機序の一つであることを示しており、他の作用との比
較は今後の検討課題であると回答された。本研究で胃がん細胞株を1種類のみ使用した理
由が問われた。野生型CD44 またはCD44v9のみを発現する細胞を作成するためにCD44陰
性の胃がん細胞が必要であり、MKN28株のみが使用可能であったと回答された。本研究
で用いた薬剤は臨床的に投与可能な量であったかが問われた。体表面積換算で5-FUは成
人投与量の約1/10であった。SASPは約1/3であったが腹腔内投与したため腫瘍内濃度、臨
床応用についてはさらなる検討が必要であると回答された。他のxCT阻害薬の有無につい
ては、現時点で臨床応用が期待される薬剤の報告はないと回答された。CSCをターゲット
とした今後の治療戦略についての意見を問われた。CSCは治療抵抗性、再発に深く関与し
ていることから、がん根治のためにはCSCに対する分子標的薬の併用が必要と考えられる
一方、開発中の薬剤は細胞生存にかかわる主要分子をターゲットとしたものも多く、副
作用のコントロールも十分留意して選択していく必要があると回答された。 
 以上、本研究は5-FUの抗腫瘍作用においてROS以外の耐性機序の評価や臨床応用可能
なxCT阻害薬の検討という課題は残されているものの、胃がんにおけるCD44v9の発現が5
-FU耐性機序に関与することを明らかにし、CD44v9が胃がん5-FU耐性のバイオマーカー
となる可能性およびxCTの新規治療標的としての可能性を示した点において有意義な研究
であると評価された。 
論文審査担当者   主 査 内科学 金 井 隆 典 
  臨床薬剤学 谷川原 祐 介 外科学 北 川 雄 光 
 耳鼻咽喉科学 小 川   郁 
学力確認担当者：岡野 栄之 審査委員長：谷川原 祐介 
 試問日：2019年 3月22日 
三 好  佐 和 子 


xCT yokusei ni yoru CD44 variant 9 hatsugen o kaishita igan no 5-Fluorouracil taisei no kaizen

ヤマモト, リョウ

Yamamoto, Ryō

山元, 良

論文審査の要旨及び担当者 
 
報 告 番 号 氏 名 甲 乙 第     号 
（ 論 文 審 査 の 要 旨 ） 
論文題名：Hydrogen gas distribution in organs after inhalation: Real-time monitoring of 
     tissue hydrogen concentration in rat 
     （吸入水素ガスの臓器分布：ラットにおける組織水素濃度のリアルタイム 
      測定） 
 
 
 虚血再灌流傷害に対する水素の有用性が報告されているが、その生理学的機序は明ら
かになっていない。そこで、3%水素ガスを持続吸入させたラットにおいて、種々の臓器
での水素濃度を経時的に測定し、水素濃度変化が臓器ごとに異なることを示した。結果
から、水素の生体内分布は血流に大きく依存している可能性が示された。 
 審査では、最初に水素濃度を測定する電極の原理に関して、電極へ到達した水素分子
が酸化され電子と水素イオンとなり、その電子を検知する仕組みである旨が指導され
た。その上で，臓器ごとに水素最大濃度が異なる理由について問われた。本研究結果か
ら考察された水素の血流分布モデルでは、水素が血液中の物質に結合あるいは捕獲され
て生体内に分布している可能性が示唆されるが、その物質の量が臓器ごとに異なれば、
臓器において水素が一定量蓄積され、最大濃度が異なってくる可能性があると回答され
た。次に，水素の還元力が種々の病態での治療効果をもたらしているのか問われた。現
時点で明らかになっていることは、reactive oxygen speciesが組織内で減少することや、
虚血再灌流モデルにおける抗炎症作用であるが、その生理学的機序は明らかになってお
らず、還元力が働いているかは証明されていないと回答された。次に，脳における水素
クリアランス速度が速い理由について問われた。血流量の低い筋肉でクリアランスが遅
いことに加え、循環停止させたモデルでは臓器内水素濃度の上昇を認めなかったことか
ら、血流による水素分布とクリアランスが起きていると考えられ、脳の血流が相対的に
多いことが脳でのクリアランスが早い理由と考えられると回答された。次に，今回のモ
デルで自発呼吸を維持したまま水素吸入を行った理由を問われた。自発呼吸では、麻酔
深度や侵襲の程度によって換気量が変動し、定量ガス投与では生体内に吸入される水素
量が一定ではなくなることが予想される。しかし、その他の水素吸入実験が自発呼吸下
で行われ、また侵襲の程度が小さい本研究では安定した呼吸状態が予測されたため、自
発呼吸を維持したと回答された。次に，水素ガスのマスクからの漏出の可能性を問わ
れ、マスク近傍に水素感知器を設置していたことから、その可能性はないと回答され
た。最後に，各臓器での至適水素濃度について問われ、現時点では明らかになっておら
ず、今後の研究課題であると回答された。また，脳の水素濃度最大値の分散値が大きい
理由については、経時的濃度測定中の値変動が極めて小さかったことから、実験操作に
よる測定誤差ではなく、個体間の最大水素濃度の差が脳では大きかったことが原因と考
えられると回答された。 
 以上、本研究は、動静脈血の水素濃度持続測定による血流モデルの証明など、検討す
べき課題は残されているものの、従来考えられてきた拡散による生体内分布とは異なる
血流分布の可能性を示した点において、有意義な研究であると評価された。  
論文審査担当者   主 査 救急医学 佐々木 淳 一 
    麻酔学 森 﨑   浩 医化学 末 松   誠 
    薬理学 安 井 正 人 
学力確認担当者：岡野 栄之 審査委員長：森﨑  浩 
 試問日：2019年 4月 3日 
山 元  良 


Kyūnyū suiso gasu no zōki bunpu : ratto ni okeru soshiki suiso nōdo no riaru taimu sokutei

アケタ, ナオヒコ

Aketa, Naohiko

明田, 直彦

論文審査の要旨及び担当者 
 
報 告 番 号 氏 名 甲 乙 第     号 
（ 論 文 審 査 の 要 旨 ） 
論文題名：Iris Damage Is Associated With Elevated Cytokine Levels in Aqueous Humor 
     （虹彩損傷は前房水サイトカイン濃度上昇と関連する） 
 
 
 本研究では、虹彩損傷が前房内の慢性炎症と関連するとの仮説のもと、既知の虹彩損
傷と前房水中のタンパク質濃度及びサイトカイン濃度の関連について検討した。その結
果、タンパク質濃度と虹彩損傷の重症度との間に正の相関を認め、虹彩損傷を有する眼
において多数のサイトカイン濃度の有意な上昇を認めた。 
 審査では角膜の解剖学的構造について問われた。角膜が5層から成ること、内皮細胞密
度の低下時には内皮細胞が伸展して代償することが回答された。虹彩損傷スコアや損傷
部位について問われた。象限数をスコアリングし、部分的損傷を来す疾患のみ対象とし
たと回答された。既知の虹彩損傷の定義、虹彩損傷とサイトカイン上昇のどちらが先か
議論され、術後虹彩損傷に絞った解析の方がデータの解釈がしやすいとの指摘があっ
た。前房内の炎症細胞浸潤の有無、及び炎症細胞がサイトカインを産生した可能性を問
われた。細隙灯顕微鏡で検出できない微量の炎症細胞が前房内に存在した可能性は否定
できず、T細胞等がサイトカインを産生した可能性が考えられると回答された。炎症細胞
の種類を特定できれば今後の研究に有用との指摘があった。選択基準について、基礎疾
患がサイトカイン濃度上昇に関与した可能性を問われた。水疱性角膜症やフックス角膜
ジストロフィーでは特定のサイトカインとの関与が知られており、可能性は否定できな
いと回答された。一方、本解析及びサブ解析の結果から虹彩損傷単独でもサイトカイン
濃度上昇を説明できると回答された。サイトカイン濃度上昇とタンパク質濃度上昇のメ
カニズムについて問われた。サイトカインについては炎症細胞による産生、損傷部位か
らの漏出、免疫寛容の破綻が、タンパク質については虹彩損傷の重症度と関連すること
から主に漏出が考えられると回答された。研究対象のうち虹彩損傷の無い眼を正常と言
い切ることはできないことが課題として議論された。内皮細胞減少の原因となりうるサ
イトカインを問われた。疾患横断的に炎症に関わるIL6、In vitroで内皮細胞死との関与が
示されているIFN等が考えられると回答された。本研究において内皮細胞密度を測定す
れば有用なデータが得られた可能性が議論された。血液房水関門について問われた。虹
彩上皮や角膜上皮細胞にTight junctionが存在することが回答された。本研究に関連する
動物モデルについて問われた。マウスの虹彩損傷モデルで水疱性角膜症やタンパク濃度
上昇を来すが、虹彩損傷の重症度は評価していないと回答された。今後の展開を問われ
た。個々のサイトカインだけでなくプロテオミクス解析を行うことで虹彩損傷や内皮減
少に関与する経路が明らかになりつつあると回答された。 
 以上、検討すべき課題は残るものの、既知の虹彩損傷と前房内のサイトカイン濃度上
昇との関連が示されたこと、プロテオミクス解析等の結果が創薬につながる可能性があ
ることなど、有意義な研究であると評価された。  
論文審査担当者   主 査 眼科学 坪 田 一 男 
 耳鼻咽喉科学 小 川   郁 皮膚科学 天 谷 雅 行 
    内科学 竹 内   勤 
学力確認担当者：岡野 栄之 審査委員長：小川  郁 
 試問日：2019年 7月29日 
明 田 直 彦 


Kōsai sonshō wa zenbōsui saitokain nōdo jōshō to kanrensuru

アツタ, マヒロ

Atsuta, Mahiro

熱田, 真大

論文審査の要旨および学識確認結果 
報告番号 ○甲／乙第   号 氏 名 熱田 真大 
論文審査担当者： 主査 慶應義塾大学教授   博士(理学) 栗原 将人 
 副査 慶應義塾大学教授   博士(理学)  井関 裕靖 
  慶應義塾大学教授   博士(数理科学) 坂内 健一 
  慶應義塾大学准教授  博士(理学)  田中 孝明 
    
(論文審査の要旨)  
学士(理学), 修士(理学) 熱田真大君提出の学位請求論文は, 「Iwasawa theory for the 2-components 
of ideal class groups (イデアル類群の 2 成分に関する岩澤理論)」と題し, 全 5 章からなる.  
 岩澤理論は 20 世紀後半に大きく発展して, 整数論のさまざまな問題に応用され, 整数論の重要
な一分野となった. 岩澤理論では, 素数 p を固定して, 数論的対象物の p 成分をZp拡大のような
無限次拡大の中で考察する. 岩澤理論は世界中で盛んに研究されているが, ほとんどの論文では素
数 p は 2 ではない, という仮定のもとに理論が構築されている. その理由は,  p=2 の場合には対
象が非常に特殊な振る舞いをすることによって, 例外として扱わざるを得ないためである. 簡単な
ところから述べると, 有理数体に 1 の p 冪乗根をすべて添加した体のGalolis群はp=2のときのみ
p冪のねじれ元を持つ. また, Galois群が作用するZp 加群を考えるとき, p=2の場合のみ複素共役に
よる固有空間分解ができない. もう少し岩澤理論的な性質を述べると, CM 体のイデアル類群のマ
イナス成分から作られる岩澤加群は p=2 のときのみ非自明な有限ねじれ加群を持つ場合がある. 
このように, p=2に対する岩澤理論は, あまりにも例外的なことが頻発して, 今まで詳しい研究が行
われて来なかった. 熱田真大君による本学位請求論文では, p=2 の場合のイデアル類群に関する岩
澤理論が, 精密で注意深い考察によって構成されている. 
論文の第 1 章は序論であり, 古典的岩澤理論の紹介と, 本論文で得られた主定理が述べられてい
る. 第2章は準備であり, イデアル類群やGalois群からできる岩澤加群, 岩澤主予想, 岩澤理論の精
密化について概説されている.  
第 3 章では, CM 体の岩澤加群のマイナス商に対して, その最大有限部分加群の Abel 群としての
構造が決定されている. この方面でこれまで知られていたのは, Ferrero による虚 2 次体の場合だけ
だったので, 本論文の結果は Ferrero の結果を大きく一般化したことになる. 本論文では, 一般の 
Selmer 群の非自明有限部分加群の非存在に関する Greenberg の最近の定理を用いて, この結果を
得ている.  
第 4 章では, 岩澤理論で最も基本的で重要な岩澤主予想が p=2 の場合に, 岩澤μ不変量が消え
るという仮定の下で証明されている.  A. Wiles は奇素数に対して岩澤主予想を証明し, p=2 のと
きにも岩澤不変量に関する仮定の他に p 進 L 関数が自明零点を持たないという仮定のもとに岩
澤主予想を証明していたので, ここではこの自明零点に関する仮定をはずすことが問題となる. 本
論文では, 降下理論を注意深く適用することによって, このことを達成した. 著者によるこの定理
によって, 今まで多くの研究者が研究してきた同変岩澤主予想も p=2 の場合に証明することがで
きる. このようにこの定理は, 今後多くの場面で使われることが期待される.  
第 5 章では, 第 3 章と第 4 章の結果を用いて, 総実代数体 k 上の CM 体 K で K/k が巡回拡
大のときの K のイデアル類群の 2 成分のマイナス成分の Fitting イデアルを Stickelberger 元を
用いて完全に記述している. p=2 の場合は第 4 章のように岩澤加群が非自明有限部分加群を持つの
で,  p が奇素数のときに知られていた従来の方法は使えない. 本論文の著者は, 岩澤加群の有限
部分加群の影響も考慮して Fittingイデアルを計算し, 類数公式の 2冪成分やHasse の単数指数など
も考慮して, この定理の結論を得ている. この結果は Greither の結果の一般化になっている. 少な
くとも巡回拡大の場合には, イデアル類群の Fitting イデアルに関して, 奇素数の場合と同じ結果が
得られるというのは, 大変興味深い結果である.  
以上のように本論文において著者は, 今までほとんどの研究者がその困難のために避けてきた
p=2 に対する岩澤理論の基本的な問題を解決し, 整数論に大きな進歩をもたらした.  
以上の理由により，本論文の著者は博士(理学)の学位を受ける資格があるものと認める． 
 
 
学識確認結果 
 
学位請求論文を中心にして関連学術について上記審査委員会で試問を行い, 当
該学術を含む幅広い分野において, 深い学識を有することを確認した.  
また, 語学（英語）についても十分な学力を有することを確認した.  
 
 


Idearuruigun no 2 seibun ni kansuru Iwasawa riron

シバタ, ヒロユキ

Shibata, Hiroyuki

柴田, 寛之

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Integration of Ionophore-Based Ion-Selective Optodes 
into Paper-Based Sensing Platforms for Optical Cation Detection 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
July 2019 
 
 
 
 
SHIBATA, Hiroyuki 
 
 
 
別表５  （様式甲3） 
  (3) 
 主 論 文 要 旨 No.1 
    
報告番号 甲    第      号 氏 名 柴田 寛之 
 
主 論 文 題 名： 
Integration of Ionophore-Based Ion-Selective Optodes 
into Paper-Based Sensing Platforms for Optical Cation Detection 
（カチオンの光学検出のためのイオノフォアに基づいたイオン選択性オプトードの 
紙基板分析プラットフォームへの応用） 
 
（内容の要旨） 
簡便かつ迅速なカチオンの定量は医療・環境分析など様々な分析化学の分野での応用
で求められている．そのため，イオノフォアを用いたイオン選択性オプトード (ISO) は，
分析対象としているイオンの選択的な光学分析が可能であることからも，これまでに広
く学術分野で研究されてきた．ISOの応答はイオン交換平衡反応に基づいており，疎水
性 pH指示薬（クロモイオノフォア）の H+を利用することで分析対象イオンの濃度応答
を得るため，液体試料の pHの影響を受けてしまう. そのため, ISOのセンサーとしての
実応用性を改善するためには, この pH 依存性を克服しなければならない．そこで本研
究では，ISOの pH依存性を克服するとともに，近年注目されている分析基板である「紙」
と ISOをインクジェット印刷技術によって組み合わせることに成功した．本博士論文で
は，ISOによる分析における課題である，(1) pH依存性の解決 (第 2章，第 3章)，(2) 比
色分析の定量における利便性の向上 (第 4章) について言及した． 
第 1章では，最新の研究動向と本研究の優位性について述べた． 
第 2章では，従来の ISO膜を紙にするとともに，pHを制御する機能を持たせること
でこれまでの ISO を用いた分析における課題である「pH依存性」を解決した．また，
イオン交換平衡反応を確立するために，デバイス全体をラミネート加工することで分析
試料の蒸発を抑制した．そして，ISOに基づいた反応系における分析対象のカチオンと
セルロース紙基板材料の相互作用についても定量的に言及した． 
第 3章では，pHの影響を受けない ISOによる新規カチオン分析に関して述べた．従
来の H+の脱離によって色変化を示すクロモイオノフォアの代わりに，正電荷を帯びたソ
ルバトクロミック蛍光色素を導入することで，H+が反応に関わらない紙基板 ISO の反
応系の開発に成功した．そして，ISOを構成する全ての分析試薬を直接ワックスのパタ
ーニングされた紙デバイスに印刷することにより，分析時間の短縮を達成した． 
第 4章では，「色変化した線の長さ」を濃度応答として用いることで，ISOによる定
量分析における更なる利便性の向上について述べた．界面活性剤を用いたミセルに ISO
の分析試薬を内包させることで，家庭用サーマルインクジェットプリンターを用いた印
刷による高再現性かつ大量生産可能なデバイスの作製を可能とした．また，分析試料の
イオン強度を増加させるために電解質塩を予めデバイス基板上に配置し，分析対象のカ
チオンとデバイス基板である紙との相互作用を抑制し，デバイスの分析感度の改善を達
成した．そして，開発したデバイスを用いて飲料水または水道水中における Ca2+濃度の
簡便な定量を達成した． 
第 5章に，結論として本博士論文での各章で得られた内容をまとめ，本研究の成果と
展望を要約した． 
 
別表６  （様式甲 4） 
（３）                                    Keio University 
 
Thesis Abstract 
 No.      
Registration 
Number 
■ “KOU”   □ “OTSU” 
No.        *Office use only 
Name SHIBATA, Hiroyuki 
Thesis Title 
Integration of Ionophore-Based Ion-Selective Optodes 
into Paper-Based Sensing Platforms for Optical Cation Detection 
Thesis Summary 
Simple and rapid quantification of cations is required in various fields of analytical 
chemistry. Therefore, ionophore-based ion-selective optodes (ISOs) have been extensively 
studied as powerful optical chemical sensors. The response function of ISOs relies on an 
ion-exchange equilibrium reaction involving protons of lipophilic pH indicators 
(chromoionophores) as reference ions. Due to the use of H+-responsive 
chromoionophores, ISOs suffer from inherent pH-dependence, which must be overcome 
for practical applications. This thesis focuses on the integration of ionophore-based ISOs 
into paper-based cation-sensing platforms by means of inkjet-printing technology, providing 
solutions for two main challenges: (i) the pH dependence of ISOs (chapters 2 and 3) and (ii) 
the requirement of analytical instruments for colorimetric signal readout (chapter 4). 
Chapter 1 summarizes the general background and the research motivation. 
Chapter 2 describes the integration of a classical film-based ISO into a paper-based 
sensing platform together with a pH-buffering function. The establishment of an 
ion-exchange equilibrium was achieved by eliminating evaporation of sample liquid through 
whole device lamination. The influence of the interaction between analyte cations and 
cellulosic paper substrates on the ISO response has been quantitatively investigated. 
Chapter 3 describes a new class of pH-independent cation-sensing system on a paper 
substrate. A positively charged fluorescent solvatochromic dye was used as alternative to a 
conventional H+-responsive chromoionophore, eliminating the pH-dependence of 
ISO-based assays. All sensing components were directly inkjet-printed onto wax-patterned 
paper wells to fabricate “plasticizer-free” ISOs, resulting in reduced assay times. 
Chapter 4 describes an instrument-free “distance-based” quantitative signal readout 
approach for ISOs. ISO nanospheres in the form of surfactant-based micelles have been 
reliably deposited on paper substrates with a simple thermal office inkjet printer. 
Pre-deposition of electrolytes providing an increased ionic strength environment after 
sample application resulted in improved assay sensitivity by reducing the interaction 
between cationic analytes and the paper substrate. The developed devices were applied to 
the quantification of Ca2+ in drinking and tap waters. 
Chapter 5 summarizes the results of this thesis and a future outlook. 


Kachion no kōgaku kenshutsu no tame no ionofoa ni motozuita ion sentakusei oputōdo no kami kiban bunseki purattofōmu eno ōyō

Keio University

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