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Quantitative live cell imaging of a tauopathy model enables the identification of a polypharmacological drug candidate that restores physiological microtubule interaction
Get PDFTauopathies such as Alzheimer’s disease are characterized by aggregation and increased phosphorylation of the microtubule-associated protein tau. Tau’s pathological changes are closely linked to neurodegeneration, making tau a prime candidate for intervention. We developed an approach to monitor pathological changes of aggregation-prone human tau in living neurons. We identified 2-phenyloxazole (PHOX) derivatives as putative polypharmacological small molecules that interact with tau and modulate tau kinases. We found that PHOX15 inhibits tau aggregation, restores tau’s physiological microtubule interaction, and reduces tau phosphorylation at disease-relevant sites. Molecular dynamics simulations highlight cryptic channel-like pockets crossing tau protofilaments and suggest that PHOX15 binding reduces the protofilament’s ability to adopt a PHF-like conformation by modifying a key glycine triad. Our data demonstrate that live-cell imaging of a tauopathy model enables screening of compounds that modulate tau-microtubule interaction and allows identification of a promising polypharmacological drug candidate that simultaneously inhibits tau aggregation and reduces tau phosphorylation
Measuring urofecal glucocorticoid metabolites in broiler chicken: a noninvasive tool for assessing stress as a marker of welfare
Get PDFThe poultry industry is an important and still growing sector in many parts of the world. For ethical reasons and due to increased consumer awareness for animal welfare in production animals, it is of importance to establish a reliable and objective test system for monitoring and improving health and welfare. During the rearing process, broiler chickens are exposed to numerous potential stressors and management interventions (e.g. weighing of individual animals, preslaughter fasting and capture processes), but assessing the level of stress perceived by the animals entirely through behavioral observations can be challenging. Monitoring stress-related physiological markers, such as glucocorticoids, can be an accurate and presumably more objective addition. To avoid additional stressors induced by blood collection, a noninvasive approach using urofecal samples is advisable. However, a thorough validation is needed to establish a suitable test system for measuring stress hormone levels, including potential effects of the time of day of collection or the time that has elapsed since defecation.
Therefore, the aim of this study was to test the stability of urofecal glucocorticoid metabolites (ufGCM) postdefecation, to determine time of day effects on ufGCM levels, and to investigate the effect of standard management procedures on ufGCM concentrations in broiler chickens.
Our results revealed a time window of 4 h in which fecal samples from broilers can be collected without major alterations to the ufGCM concentrations. In this regard, a “fecal box” proved useful for collecting uncontaminated fresh samples. The time of day of sample collection did not influence ufGCM concentrations significantly. Moreover, the used assay proved to be sensitive enough to detect even small and short-lasting activations of the HPA axis induced by handling, confinement, and fasting. Thus, the system used can be a powerful and easy to apply tool in a chicken production setup for assessing stress as a marker of welfare in commercially housed broiler chickens, which in the long-term can also improve production, particularly with regard to process quality
Motivic Toda brackets
Get PDFWe construct Toda brackets in unstable motivic homotopy theory and prove some fundamental properties of them. Furthermore we construct some examples of motivic Toda brackets
Die Geopolitik Grönlands und der Arktis
Get PDFDer Beitrag analysiert die Geopolitik der Arktis, die von Militär- und Sicherheitsaspekten, dem Klimawandel mit neuen Schifffahrtsrouten, bedeutenden Ressourcen sowie Grönlands Unabhängigkeitsdebatte dominiert wird. Acht arktische Staaten haben Gebiete am Polarkreis: Vereinigte Staaten (Alaska), Russland, Kanada, Island, Dänemark (Grönland), Norwegen, Schweden und Finnland. Grönland (Kalaallit Nunaat) ist mit 2.186.000 Quadratkilometern und etwa 56.000 Einwohnern die größte Insel der Welt. Grönland gehört geologisch zu Nordamerika, politisch aber zu Europa. Es ist die größte arktische Landmasse (da der Nordpol nur aus Eis besteht) und die Lage zwischen Kanada und Russland zeigt die geostrategische Bedeutung. Nach dem Ende des Kalten Krieges wurde ein institutioneller Rahmen geschaffen; der Arktische Rat ist der wichtigste mit den acht Arktisstaaten, Beobachterstaaten und Nichtregierungsorganisationen, insbesondere Inuit-Organisationen wie der Inuit Circumpolar Conference (ICC). Darüber hinaus wurden Sicherheitsforen gegründet, doch alle Organisationen sind seit der Suspendierung Russlands im Jahr 2022 paralysiert. Das Schmelzen des Eises aufgrund der globalen Erwärmung eröffnet drei potenzielle Schifffahrtsrouten im Norden, die Nordostpassage um Nordrussland, die Nordwestpassage durch die kanadischen Arktisinseln und den zentralen transpolaren Seeweg. Mittlerweile engagieren sich Russland und China in der Arktisregion stärker, was eine große Herausforderung für die Vereinigten Staaten von Amerika darstellt. Verschiedene Arktisstaaten machen auf der Grundlage des Seerechtsübereinkommens der Vereinten Nationen (UNCLOS) Gebietsansprüche in der Arktisregion geltend. Im Februar 2023 empfahl die zuständige Nations Commission on the Limit of the Continental Shelf (CLCS), die Ansprüche Russlands auf insgesamt 1,7 Millionen km² einschließlich des Nordpolgebiets zu akzeptieren, was einen großen strategischen Erfolg für Russland darstellt. Seit dem Zweiten Weltkrieg sind die Vereinigten Staaten in Grönland mit einer großen Militärbasis präsent, die auf halber Strecke zwischen New York und Moskau liegt. Eine neue sicherheitspolitische Herausforderung für die arktische Geopolitik ist China, das sich 2018 als arktischer Nachbarstaat (Near Arctic State) definiert und in Skandinavien mehrere Forschungs- und Satellitenstationen errichtet hat. China engagiert sich massiv in der grönländischen Wirtschaft. Die Unabhängigkeitsdebatte Grönlands hat ein kritisches Stadium erreicht, in dem Dänemark und die Europäische Union Gefahr laufen, ihren Status als arktische Akteure zu verlieren. Derzeit ist die grönländische Wirtschaft stark von der Fischerei und dänischen Subventionen abhängig, die rund 20% des Staatseinkommens ausmachen. Die Nutzung seiner reichen Ressourcen könnte Grönland das nötige Einkommen bescheren, um unabhängig zu werden oder zumindest seine Wirtschaft zu diversifizieren. Andererseits befürchten die Grönländer einen unkontrollierten Zustrom ausländischer Arbeitskräfte und die Zerstörung ihrer Umwelt und der Fischerei. Dänemark könnte durch einen anderen Akteur ersetzt werden, der bereit wäre, die notwendigen Investitionen zu tätigen. Insbesondere könnten die Vereinigten Staaten die dänischen Subventionen übernehmen und so in Nordamerika einen großen strategischen Gewinn erzielen. In Grönland wird eine Freie Assoziation als mögliche Lösung diskutiert, die bereits von mehreren pazifischen Inselstaaten erfolgreich umgesetzt wurde. Aus diesen Gründen muss die Europäische Union ein viel stärkeres Engagement in Grönland und der Arktis zeigen, um die Präsenz aufrechtzuerhalten
An Interpolation between Special and General Linear Algebraic Cobordism
Get PDFConner and Floyd determined the torsion in the special unitary bordism MSU back in the late 1960s. One of the main ingredients of their work was an interpolation between MSU and unitary bordism MU. In this thesis, we prove an exactly similar relation between the special, and general linear algebraic cobordism MSL, and MGL in the stable A1-homotopy category over any Noetherian base scheme of finite Krull dimension. This gives a filtration of MGL in terms of MSL, and the skeletal filtration of P∞. Using that, we compute the first slice of MSL over characteristic zero fields. We also compute the first line of the stable homotopy groups of MSL over fields of characteristic zero
Sicherheitsaspekte der KI-basierten Forschung
Get PDFUnter künstlicher Intelligenz (KI) versteht man allgemein die Fähigkeit von Maschinen, Aufgaben auszuführen, die normalerweise menschliche Intelligenz erfordern. Der Kern der Definitionen der menschlichen Intelligenz umfasst jedoch die mentale Fähigkeit, Probleme zu erkennen, zu analysieren und zu lösen. Ein Mensch ist dann intelligenter, wenn dies schneller und/oder bei komplexeren Problemen möglich ist. Derzeit geht die Entwicklung der KI in Richtung einer künstlichen allgemeinen Intelligenz (Artificial General Intelligence AGI), die menschliches Erkenntnisniveau erreicht, mit dem Endziel, eine künstliche Superintelligenz (Artificial Super-Intelligence ASI) zu erreichen, die über die menschliche Intelligenz hinausgeht. Eine sich schnell entwickelnde KI-Anwendung ist die generative KI, bei der die KI auf der Grundlage kurzer Anweisungen, den Eingabeaufforderungen, Inhalte wie neue Bilder, Texte, Töne und Videos erstellen kann. In der Zwischenzeit entwickelt OpenAI Q* (Q Star) als fortschrittliche KI-basierte Forschungsmaschine im Projekt Strawberry und Q*/Strawberry wird voraussichtlich in die nächste Version von ChatGPT 5 integriert, die wohl in den kommenden Monaten veröffentlicht wird. Zu den geplanten Q*-Fähigkeiten gehören die Fähigkeit, tiefgreifende Recherchen autonom im Internet durchzuführen (deep research), mehrstufige Langzeitaufgaben zu planen und auszuführen, logisches Denken anzuwenden und die Fähigkeit, mathematische Probleme auf akademischem Niveau zu lösen. Im August 2024 veröffentlichte das in Tokio ansässige Unternehmen Sakana die erste Version seines „AI Scientist“, eines KI-Agenten, der alle Teile der Forschung von der Ideengenerierung bis zur Veröffentlichung automatisch durchführen kann. Obwohl es sich hierbei um ein relativ schlankes Tool und weder um eine AGI noch um eine KI mit Bewusstsein handelt, verursachte es Sicherheitsprobleme, da es selbstständig neue Codes erstellte, um sich selbst neu zu starten, Zeitlimits für Experimente außer Kraft setzte, mehr Daten speicherte, was zu einem Terabyte an zusätzlichen Daten führte und zudem neuen Python-Code aus Bibliotheken importierte. Da dieser KI-Agent LLMs wie ChatGPT4o nutzt, könnte die Veröffentlichung von ChatGPT5 die Fähigkeiten und Sicherheitsprobleme des AI Scientist und anderer KI-Agenten verstärken. Aufgrund ihres Designs sollten diese KI-Forschungsmaschinen dynamisch und theoretisch unbegrenzt wachsen können. Für Entwickler ist es eine Herausforderung, gleichzeitig Kreativität, Autonomie und Sicherheit für eine Forschungsmaschine zu erreichen. Weitere Probleme sind die Umgehung von Menschen, KI-Täuschungen (AI deception) und der Einsatz dieser Tools für Open-Source-Intelligence OSINT und Cyberspionageoperationen sowie für biologische und chemische Waffen. Das Training der KI ist auf qualitativ hochwertige, von Menschen erstellte Daten angewiesen, da ein Training mit KI-generierten Daten zu einem schnellen Qualitätsverlust, dem sogenannten Modellkollaps, führt. Während der Einsatz von KI in der Wissenschaft ein sehr großes Potenzial hat, Hypothesen zu generieren, Experimente zu entwerfen, große Datensätze mit der Erkennung unbekannter Muster und Zusammenhänge zu sammeln und zu interpretieren und Routinearbeiten zu übernehmen, gibt es eine schleichende Kontamination wissenschaftlicher Publikationen durch nicht deklarierte KI-generierte Texte. Die menschliche Wissensbasis wird auch durch den geplanten oder bereits laufenden Einsatz von KI als Gatekeeper in Suchmaschinen beeinflusst, die diese in Frage- und Antwortmaschinen umwandeln. Das Arbeitspapier stellt kurz die Chancen und Sicherheitsaspekte der KI-basierten und -gestützten Forschung vor und diskutiert mögliche Vorsichtsmaßnahmen wie das Einsperren der KI (Containerisierung) und die Möglichkeit einer Notabschaltung
Erich Maria Remarque im Interview. Untersuchungen zur politischen Fremd- und Selbstdarstellung Erich Maria Remarques in den Interviews von 1929 bis 1970
Get PDFGegenstand der Untersuchung ist die Analyse der Interviews mit Erich Maria Remarque. Um der spezifischen Unsicherheit der Textsorte Interview Rechnung zu tragen, wird das in den Interviews festgestellte Eigenbild Remarques an seinen Tagebüchern und politischen Essays bzw. nicht-fiktionalen Texten entlanggeführt.
Die Untersuchungsmethode besteht in der Erschließung der auf der Homepage des Erich Maria Remarque-Friedenszentrums veröffentlichen Interview-Sammlung zum 2. Februar 2022. Dabei werden für sämtliche Interviews der Titel in der Übersetzung (bei nicht deutschsprachigen Interviews), die bekannten Nachdrucke, die Bebilderung (bei in Periodika gedruckten Interviews, denn es gibt auch vier Radio- und zwei Fernsehinterviews), die Hauptthemen sowie die Kategorie des Interviews und die in ihnen erzeugten politischen Fremd- und Eigenbilder erhoben. Im Wesentlichen beruht die Methode auf einer Kategorisierung der einzelnen Interviews als politisches, literarisches oder nicht relevantes Interview und einer Klassifizierung der politischen Fremd- und Eigenbilder, wie sie in den Interviews transportiert werden.
Ergebnisse der Untersuchung
Das in den deutschen Interviews verbreitete Fremdbild führt in großen Teilen die Marketinglegende des Ullstein-Verlags von einem unpolitischen und literarisch ungebildeten Autor fort. Das Autorenbild in den internationalen, nicht deutschen Interviews weist Remarque dagegen sehr viel stärker als politisch relevanten, literarisch hochwertigen Schriftsteller aus.
Remarque selbst hat die Legende vom unpolitischen Schriftsteller mit dem unpolitischen Werk nur in sehr wenigen Interviews eindeutig vertreten. Vielmehr nutzte er die internationalen Interviews für eine breitangelegte Kommunikation seiner politischen Haltung und seiner politisch-literarischen Ziele, während er seine politischen Botschaften nach der deutschen Kritik der 50er Jahre in deutschen Interviews verschweigt oder marginalisiert. Remarques in den Interviews erzeugte politische Selbstdarstellung und sein literarisch-politischer Anspruch sind auch in den Textsorten Tagebuch und politisches Essays belegt, ebenso in seinem literarischen Werk. Sein Werk folgt einem selbsterteilten Arbeitsauftrag, der sich aus seiner Poetologie und seinen politischen Botschaften zusammensetzt und sich mit den politischen Geschehnissen seiner Zeit weiterentwickelt.
Kernpunkt seines poetologischen und politischen Arbeitsauftrags war, die Botschaft von der Gleichheit aller Menschen in fiktionalen Texten auf emotionaler Ebene einer globalen Leserschaft allgemein verständlich mitzuteilen, damit die nationalen und kulturellen Grenzen zwischen dem »Eigenen« und dem »Fremden« aufzuheben, damit das Denken seiner weltweiten Leserschaft zu beeinflussen und zur Völkerverständigung beizutragen
Populationsmanagement von Feldmäusen - Geburtenkontrolle und Beköderungsstrategien
Get PDFCommon voles (Microtus arvalis) are one of the most common vertebrate pest species in Europe. The management of overabundant rodent pest species is crucial as they cause severe agricultural losses and pose risks to human health and livestock in outbreak years. The use of anticoagulant rodenticides is one of the most common management approaches and alternatives are urgently needed. There is increasing interest in fertility control but no product is registered for rodent management in the European Union. Ideal fertility control products are species-specific, easy to administer, have minimal side effects, are cost-effective and environmentally benign.
In a series of studies, the potential and concept of fertility control for rodents was assessed and the effects of 4-Vinylcyclohexene diepoxide (VCD) and Triptolide (TP) on the reproductive organs and sperm quality of male common voles were investigated. In addition, a bait containing the quantitative marker Ethyl-Iophenoxic acid (Et-IPA) for common voles was developed, a dose-response relationship was established. In an enclosure trial, the effectiveness of two common baiting strategies and whether they were effective enough to deliver anti-fertility compounds to a sufficient fraction of the population to achieve population-level effects was tested.
For field application, there are promising results based on synthetic steroids (levonorgestrel, quinestrol), chemosterilants (4-Vinylcyclohexene diepoxide), and plant extracts (triptolide). All of them have been efficient in females and/or males in laboratory studies and can be orally delivered. However, all of these potential fertility control agents need more research before use in European agricultural systems, that focusses on their efficient and cost-effective delivery, to achieve impacts at population level and ultimately to minimize crop loss.
The administration of bait containing VCD and TP to male common voles for 14 or 28 consecutive days showed minor effects on reproductive organs. While there was no significant impact on testes weight, sperm viability, or oxidative stress in sperm cells, there was an increase in morphological sperm defects observed. Importantly, there were no or minimal residues of VCD and TP in liver tissue, suggesting low risk of secondary exposure to non-target species.
Et-IPA is a suitable bait marker for common voles. It can be easily incorporated into a bait, has no side effects, does not affect palatability and is stable enough in vole blood to allow flexibility in sampling. Both baiting strategies (tunnel baiting and bait boxes) appear appropriate for reaching a significant portion of the population, but there are inconsistent extrinsic and intrinsic influences on bait consumption. The baiting strategies did not have a major impact on the percentage of animals consuming bait but higher Et-IPA blood residues were present if tunnel baiting was used in autumn and if bait boxes were used in winter.
The low effects of VCD and TP on male reproductive organs and sperm quality raise doubts about the effectiveness for the management of common voles with these compounds at the concentrations used. Further research should investigate the effects of VCD and TP on the reproductive organs of female voles and on reproductive success in mating trials. Both baiting strategies are sufficient for fertility control but need to be validated in field trials
The evolution of cooperation in bacterial communities – an in-depth analysis using experimental and modelling approaches
No full textCooperation, the act of investing resources for the benefit of another organism, is common in nature amongst all scales of life. For this reason, the evolution of cooperative behavior is a topic widely discussed in research. Why would an organism invest in another organism when evolutionary theory predicts that investing in itself would maximise its own fitness? To answer this question, a model system of cooperative bacterial strains was experimentally evolved and studied in this thesis.
Two formally amino acid-auxotrophic Escherichia coli strains (one unable to produce tryptophan, the other unable to produce tyrosine), which could only grow together in minimal media because they supplied each other with amino acids produced as by-products, were serially propagated for 150 generations. Within this timeframe, the coculture’s fitness increased significantly due to an increase of costly amino acid production, indicating the evolution of metabolic cooperation. Moreover, the formation of multicellular aggregates was found and shown to be key for the evolution of cooperative behavior to emerge via positive fitness feedback.
A user-friendly framework for the production and running of individual-based models (IBM) – McComedy – was developed to provide researchers with the possibility to configure their own, easy-to-use IBM. McComedy enables users to choose from a variety of process modules based on biological, physical and evolutionary processes to develop an IBM tailored to their specific research question. McComedy was validated using two studies dealing with microbes and spatial structure and was not only able to recreate the reported results, but added to them.
After validation, McComedy was provided with parameters from our microbial model system and then applied to investigate under which conditions cooperative behavior is selected for. It is found that cooperation is selected for only when the exchanged good’s diffusivity is particularly low considering passive diffusion as exchange mechanism. The introduction of an active exchange mechanism, such as intracellular nanotubes can however lead to a strong increase in selection for cooperation.
Using a combination of microdroplets and population experiments, it is demonstrated that the presence of aggregates leads to natural selection acting at two levels: (i) within aggregates, where non-cooperating organisms are favoured, and (ii) between aggregates, where aggregates with a high proportion of cooperators have an overall higher fitness. It is demonstrated that only by introducing the between-aggregate-level selection for cooperation, cooperative genotypes could have evolved in our system.
Moreover, the evolution of a novel multicellular life cycle is reported. While ancestral cocultures of auxotrophic non-cooperators predominantly stay in clusters, evolved cooperators switch between aggregates and single cells. This life cycle appears to be induced by the death of cells within aggregates. It leads to a higher degree of mixing in evolved cultures compared to ancestral cultures, increasing the speed of molecular evolution by combining new, possibly fitter aggregate compositions.
Together, this thesis illustrates the evolution of cooperation using one specific example. Several mechanisms favoring the evolution of cooperation in the newly evolved model system are identified and examined, providing a high degree of insight into several aspects favoring the evolution of cooperation, such as reciprocity, partner fidelity feedback, multilevel selection and an increase in genetic variability
Managers’ Perception of Risk as a Driver for Firm Strategies in Global Production Networks — The Case of Turkish-German Direct Investments
Get PDFThe thesis aims to highlight the importance of actor-based risk perception as a starting point for analyzing dynamic processes within global production networks. Based on a relational economic geography premise, this research is inspired by the Global Production Networks (GPN) Approach 2.0 and supplemented by further insights from human geography, sociology, psychology, and international business literature. Derived from this interdisciplinary perspective, the findings of this thesis illustrate the potential of a spatial-relational understanding of risk to render related processes analytically comprehensible. The empirical analysis is based on two explorative case studies focusing on the Turkish-German investment context. The qualitative data consists of 69 semi-structured interviews conducted with firm managers and experts in both countries. In addition, quantitative data from 147 computer-assisted telephone interviews with managers of German firms in Turkey are used.
The results of the case studies illustrate how the embeddedness context of firm managers influences their risk perception and the corresponding risk mitigation strategies at the firm level. The case study of German firms in Turkey shows that a high level of embeddedness in the host country influences the managers’ risk perception and enables firms to use formal and informal institutions to mitigate risk. The findings of the case study of Turkish firms in Germany illustrate how risk associated with the institutional environment of the home country influences the perception and strategic response of expatriate managers in the host country. By strategically emphasizing their embeddedness in the host country—for example, by mimicking the societal embeddedness of German firms—these firms distance themselves from corresponding risk narratives. Both case studies highlight the potentially adverse effects of firms’ embeddedness in different (transnational) institutional environments.
The theoretical insights gained are summarized in a proposal for revisiting the concept of risk in the GPN 2.0 approach. A multi-scalar framework is developed based on a performative risk narrative perspective. This framework aims to provide a better understanding of the underlying mechanisms and processes that render risks causally relevant for global network dynamics.
Overall, the thesis contributes to the empirical and theoretical development of geographically informed risk analyses on cross-border socio-economic processes and uneven developments in the globalized economy. This research highlights the significance of reframing the conceptual understanding of risk towards debates emphasizing spatial-relational aspects and adopting context-sensitive, actor-based approaches in researching related empirical phenomena. In this sense, the knowledge gained adds to economic-geographical research on risk as a dynamic driver of globalization processes