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Biochemical, Structural and Functional Characterization of Classical Histone Deacetylase Homolog HdaH in Klebsiella pneumoniae
Get PDFKlebsiella pneumoniae, a Gram-negative, non-motile, encapsulated, rod-shaped enterobacteria is a formidable opportunistic pathogen causing most hospital-acquired nosocomial infections such as pneumonia, urinary tract infections, and bloodstream infections. In recent years, the emergence of multi-resistant hypervirulent strains has posed a severe challenge to healthcare systems worldwide. To address this crisis, further researches on K. pneumoniae and exploration of potential antimicrobial approaches are called.
In this study, biochemical, structural, and physiological characterizations of a putative classical deacetylase homolog, HdaH, annotated in K. pneumoniae was performed. It was confirmed as an active Nε-acetyl-lysine deacetylase of peptide substrates, and its activity can be efficiently inhibited by the mammalian HDAC inhibitors SAHA and trichostatin A. Substrate preference assays detected its high specificity towards acetylated lysine residues adjacent to a positively charged residue. The protein forms a tetramer in solution. Crystal structures reveal that the L1 loop of the protein plays a central role in tetramerization. Deletion of the L1 loop leads to a dimeric complex and reduced lysine deacetylase activity, suggesting a potential cooperative catalysis of the tetrameric complex. The 'head-to-head' interaction of KpHdaH complex subunits is relatively independent of the L1 loop and restricts the entrance of the substrate-binding pocket. The substrate-binding pocket is deep and branched, consisting of a central tunnel and two side pockets. Its complicated structure probably contributing to the substrate specificity of the deacetylase. Physiological investigations indicated that deletion of hdah gene leads to marginal increase of biofilm mass, and mild but significant growth acceleration in minimal medium supplemented with glucose and acetate. Through genomic context and interactor assays, groups of proteins possibly related to KpHdaH’s function were addressed.
This study provides structure-function insight of HdaH protein in K. pneunomiae and a suggestion of developing specific inhibitor. Althrough a definitive conclusion regarding the native substrate and physiological role of deacetylase have not been reached, this study has provided suggestions and laid a robust foundation for future investigations.Klebsiella pneumoniae, ein gramnegatives, nicht-motiles, bekapseltes, stäbchenförmiges Enterobakterium, ist ein gefürchteter opportunistischer Erreger, der die meisten nosokomialen Krankenhausinfektionen wie Pneumonie, Harnwegsinfektionen und Blutstrominfektionen verursacht. In den letzten Jahren hat das Auftreten multiresistenter hypervirulenter Stämme eine ernsthafte Herausforderung für Gesundheitssysteme weltweit dargestellt. Um dieser Krise zu begegnen, sind weitere Forschungen zu K. pneumoniae sowie die Erforschung potenzieller antimikrobieller Ansätze erforderlich.
In dieser Studie wurden biochemische, strukturelle und physiologische Charakterisierungen eines mutmaßlichen klassischen Deacetylase-Homologs, HdaH, das in K. pneumoniae annotiert ist, durchgeführt. Es wurde als eine aktive Nε-Acetyl-Lysin-Deacetylase für Peptidsubstrate bestätigt, deren Aktivität effizient durch die HDAC-Inhibitoren SAHA und Trichostatin A aus Säugetieren gehemmt werden kann. Substratpräferenz-Assays zeigten eine hohe Spezifität für acetylierte Lysinreste, die an eine positiv geladene Aminosäure angrenzen. Das Protein bildet in Lösung ein Tetramer. Kristallstrukturen zeigen, dass die L1-Schleife des Proteins eine zentrale Rolle bei der Tetramerisierung spielt. Die Deletion der L1-Schleife führt zu einem dimeren Komplex und einer verringerten Lysin-Deacetylase-Aktivität, was auf eine potenziell kooperative Katalyse des tetrameren Komplexes hinweist. Die „Head-to-Head“-Interaktion der KpHdaH-Komplex-Untereinheiten ist relativ unabhängig von der L1-Schleife und schränkt den Zugang zur Substratbindetasche ein.
Die Substratbindetasche ist tief und verzweigt und besteht aus einem zentralen Tunnel und zwei Seitentaschen. Ihre komplexe Struktur trägt wahrscheinlich zur Substratspezifität der Deacetylase bei. Physiologische Untersuchungen ergaben, dass die Deletion des hdaH-Gens zu einer geringen Zunahme der Biofilmbildung sowie zu einer leichten, aber signifikanten Wachstumsbeschleunigung in Minimalmedium mit Glukose und Acetat führt. Durch genomische Kontextanalysen und Interaktionsstudien wurden Gruppen von Proteinen identifiziert, die möglicherweise mit der Funktion von KpHdaH in Verbindung stehen.
Diese Studie liefert strukturell-funktionelle Einblicke in das HdaH-Protein in K. pneumoniae und schlägt die Entwicklung spezifischer Inhibitoren vor. Obwohl eine endgültige Schlussfolgerung hinsichtlich des natürlichen Substrats und der physiologischen Rolle der Deacetylase noch nicht gezogen werden konnte, hat diese Studie wertvolle Hinweise geliefert und eine solide Grundlage für zukünftige Untersuchungen geschaffen
Learning the variations in annual spectral-temporal metrics to enhance the transferability of regression models for land cover fraction monitoring
Get PDFMonitoring the Earth by annually mapping land cover (LC) fractions helps to better understand the ongoing processes and changes of land use and land management. At 10 to 30 m spatial resolution, the combination of time-series data aggregation, specifically spectral-temporal metrics (STM), and regression-based unmixing models has been shown to be highly effective in quantifying LC fractions over large areas. However, STM are subject to variations in data densities within and between years, which may lead to variations in prediction accuracies and limit the transferability of models through time. To better understand the influence of annual data density on multi-year monitoring, we systematically tested the accuracy and spatial-temporal transferability of regression models for LC fraction mapping. Additionally, we introduced a novel strategy, Random Observation Selection, in the STM generation to enhance model transferability and compared its results to those obtained from regular STM. We used STM from multi-spectral Sentinel-2 satellite data to estimate Impervious surface, Woody and Low vegetation at a regional scale in northern Germany and Poland for the years 2017 to 2022. The study period is characterized by substantial inter-annual variation in data density and well suited to test temporal transfer: in the extremely hot and dry years of 2018 and 2019 data density is above average and considered relatively high, while in the wetter years of 2017 and 2021 it is low. The mapping quality of models trained in single years varied considerably between years with high and low data density. Specifically, models trained in years with high data density performed well in that same year but poorly when transferred to years with lower density. Conversely, models trained in years with low data density demonstrated less of a decrease in accuracy when transferred. A multi-year model trained in all six years performs the best for each individual year. The use of Random Observation Selection improved the transferability of all models, particularly for those trained with data from a high data density year when transferred to years with lower data density. Here, the mean absolute error showed the highest relative improvement of 16%. In conclusion, STM proved useful for multi-year regression-based monitoring, but care must be taken when annual data density varies. Incorporating Random Observation Selection reduced this influence and improved the spatial-temporal transferability of quantitative LC fraction monitoring
Childhood maltreatment and risk of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease – Evidence of sex-specific associations in the general population
Get PDFBackground and aims
Childhood maltreatment (CM) is linked to self-reported liver disease in adulthood. However, specific diagnostic entities, e.g., metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) as the most frequent chronic liver disease, and sex-differences have previously not been considered.
Methods
Cross-sectional analyses were conducted in 4188 adults from a population-based cohort in Northeastern Germany after excluding individuals with excessive alcohol consumption, cirrhosis, or chronic viral hepatitis. CM-exposure was assessed using the Childhood Trauma Questionnaire (CTQ). Liver-related outcomes included serologic liver enzymes, fibrosis-4 score (FIB-4) and, in 1863 subjects who underwent magnetic resonance imaging examination, liver fat content. Sex-stratified linear regression and logistic regression models predicting liver-related outcomes and risk for MASLD, respectively, from overall CTQ scores were adjusted for age, school education, alcohol consumption, and waist circumference. Exploratory analyses investigated effects of CTQ-subscales on liver-related outcomes and risk for MASLD.
Results
In both sexes, overall CM-exposure was associated with higher levels of serum aspartate aminotransferase and FIB-4 score. In men, effects were mainly driven by physical abuse, and in women by emotional neglect. Only in men, overall CM-exposure (β = 0.70, 95%-CI 0.26–1.13, p = 0.002) and four CTQ-subscales were associated with greater liver fat content, and physical abuse (aOR = 1.22, 95%-CI 1.02–1.46, p = 0.034) and physical neglect (aOR = 1.25, 95%-CI 1.04–1.49, p = 0.015) were associated with higher risk for MASLD.
Conclusions
These results suggest sex differences in the association between CM and objective serum and imaging markers of MASLD in adulthood. For men especially, a history of CM-exposure may increase risk of developing MASLD in adulthood
Super‐resolved highly multiplexed immunofluorescence imaging for precise protein localization and podocyte ultrastructure
Get PDFAbstractDeep insights into the complex cellular and molecular changes occurring during (patho‐)physiological conditions are essential for understanding the interactions and regulation of proteins. This understanding is crucial for research and diagnostics. However, the effectiveness of conventional immunofluorescence and light microscope, tools for visualizing the spatial distribution of cells or proteins, are limited both in resolution and multiplexity in complex tissues. This is mainly due to challenges such as the spectral overlap of fluorophore wavelengths, a limited range of antibody types, the inherent variability of samples and the optical resolution limit. The herein demonstrated combination of multiplex immunofluorescence imaging and super resolution microscopy offers a solution to these limitations by enabling the identification of different cell types and precise subcellular localization of proteins in tissue sections. In this study, we demonstrate the cyclic staining and de‐staining of paraffin kidney sections, making it suitable for routine use and compatible with super‐resolution microscopy for podocyte ultrastructural studies. We have further developed a computerized workflow for data processing which is accessible through available reagents and open‐access code. As a proof of principle, we identified CDH2 as a marker for cellular lesions of sclerotic glomeruli in the nephrotoxic serum nephritis mouse model and cross‐validated this finding with a human Nephroseq dataset indicating its translatability. In summary, our work represents an advance in multiplex imaging, which is crucial for understanding the localization of numerous proteins in a single FFPE kidney section and the compatibility with super‐resolution microscopy to study ultrastructural changes of podocytes
Therapeutisches Drugmonitoring von Meropenem in der klinischen Praxis
Get PDFIn der vorliegenden Arbeit wurde ein Routine-TDM auf einer Intensivstation über 3 Jahre bei Patient:innen mit Sepsis während einer kontinuierlichen Meropenemtherapie durchgeführt und auf die Umsetzung und den praktischen Nutzen hin untersucht. Da Meropenem ein Antibiotikum mit zeitabhängiger Wirkung ist, war das Ziel Konzentrationen unterhalb der 4-fachen MHK und ein dadurch bedingtes mögliches Therapieversagen zu vermeiden.
Die Patient:innen erhielten zu Beginn eine Tagesdosierung von 6 g/d mit einem initialen Bolus von 0,5 g Meropenem. Die Dosierung wurde entsprechend der erhobenen Meropenemkonzentrationen durch das Routine-TDM nach Einschätzung des ärztlichen Personals angepasst. Es wurden keine Vorgaben bzgl. eines oberen Grenzwertes oder Umsetzung der Dosisanpassungen gemacht. Das TDM ergab gerade zu Beginn erhöhte Meropenemkonzentrationen, sodass Dosissteigerungen fast ausschließlich erst nach vorheriger Dosisreduktion durchgeführt werden mussten. Konzentrationen, bei denen eine Steigerung oder eine Reduktion der Dosis beschlossen wurde, wiesen eine hohe Variabilität auf. Das Anpassungsverhalten des ärztlichen Personals kann als sehr konservativ beschrieben werden. Die Dosissteigerungen wurden bereits sehr früh und Dosisreduktionen eher spät durchgeführt.
Bei knapp 46 % der Patient:innen wurde die Dosis gar nicht angepasst und bei 46 % der Patient:innen wurde insgesamt eine Dosisreduktion durchgeführt. Dies war zu 96 % eine Halbierung der Tagesdosis auf 3 g/d. Die gemessenen Wirkkonzentrationen unterschieden sich bei Patient:innen die 6 g/d und bei Patient:innen die 3 g/d Meropenem erhielten letztendlich nicht signifikant voneinander. Dies zeigt, dass die Dosisanpassungen genutzt wurden um andere Einflussfaktoren auf die Konzentration auszugleichen.
In einer multivarianten Regressionsanalyse zeigten die Nierenfunktion, die Körpergröße und das Körpergewicht einen signifikanten Einfluss auf die Antibiotikumkonzentration. Dennoch zeigte die Regressionsanalyse sich in den Extrembereichen ungenau, weshalb ein TDM sehr sinnvoll ist. Gerade bei einer veränderten Nierenfunktion oder bei Patient:innen mit RRT zeigte sich ein TDM als sehr hilfreich. Patient:innen mit ARC zeigten sich in der vorliegenden Arbeit signifikant häufiger unterdosiert und Patient:innen mit RRT wiesen eine höhere Variabilität der gemessenen Konzentrationen auf. Tools zur Anpassung der Dosierung anhand der Nierenfunktion wurden in Studien bisher überwiegend als unzureichend beschrieben. Bei Patient:innen mit RRT werden verschiedenste Dosierungsoptionen aktuell diskutiert. Insgesamt wurde bei knapp 5,8 % der Patient:innen eine Unterdosierung detektiert. Daraufhin wurde vom ärztlichen Personal inkonsequent reagiert. Einen Einfluss auf das klinische Outcome konnte durch das TDM oder durch die Unterdosierungen nicht ausgemacht werden. Lediglich die Schwere der Sepsisart zeigte einen signifikanten Einfluss auf die Mortalität.
Neurologische Auffälligkeiten, wie Krampfanfälle konnten nur selten detektiert werden. Patient:innen, bei denen diese auffielen, zeigten zwar signifikant höhere Meropenemkonzentrationen, allerdings ließen sich die Symptome nicht mit Sicherheit auf die Antibiotikatherapie zurückführen, da diese Patient:innen zusätzlich eine neurologische Grunderkrankung hatten. In gezielten Studien zu neurotoxischen Nebenwirkungen bei Betalaktamen wird der Zusammenhang mit supratherapeutischen Konzentrationen aber immer öfter beschrieben.
Zusammenfassend zeigt sich, dass das TDM einen maßgeblichen Einfluss auf die Therapieentscheidungen hatte. Unterdosierungen sind unter der gewählten Dosierungsform nur selten aufgetreten und Dosissteigerungen waren kaum nötig. Gerade bei Patient:innen mit RRT oder erhöhter Nierenfunktion zeigte sich das TDM als nützlich. Die Grenzen für Anpassungen variierten sehr stark und wurden eher konservativ gewählt. Ein genau definierter Zielbereich der angestrebten Meropenemkonzentration und festgelegte Optionen zur Dosisanpassung könnten den Nutzen des TDMs weiter erhöhen. Weitere prospektive Studien sind nötig, um eine Obergrenze zu definieren und Toxizität zu vermeiden.
Empfehlungen für die Praxis:
• Fortsetzung des TDMs bei kritisch kranken Patient:innen
• Etablierung einer SOP zur Dosisanpassung sowie Reduzierung der Startdosierung auf 3 g Meropenem/d mit Initialbolus von 0,5 g
• Hinweise bei Patientengruppen mit Gefahr für Unter- oder Überdosierungen
Zusammenhang der Integrität des superioren Parietaltraktes mit der Geschwindigkeit der Informationsverarbeitung bei Multipler Sklerose
Get PDFKognitive Beeinträchtigungen treten bei 43-70 % der Patient*innen mit Multipler Sklerose (MS) auf [1]. Der Symbol Digit Modalities Test (SDMT) ist ein kognitiver Test, der ein empfindliches Maß für die Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit ist, und bei MS-Patient*innen häufig beeinträchtigt ist [2, 3]. In bildgebenden Studien wurden bereits die Bedeutung von Läsionen in der weißen Substanz, aber auch der grauen Substanz im Bereich des beidseitigen superioren Parietallappens (Brodman Areal [BA] 7A) für die Durchführung des SDMT hervorgehoben [4–6]. Bislang liegen jedoch nur wenige Daten speziell zur Integrität der von BA 7A absteigenden Bahnen der weißen Substanz vor. Ein Zusammenhang zwischen der Integrität des BA 7A Traktes der weißen Substanz und der Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit bei Patient*innen mit Multipler Sklerose ist bisher noch unbekannt.
In dieser Studie untersuchten wir die Assoziation zwischen der Integrität des von BA 7A ausgehenden Traktes der weißen Substanz und der Leistung im SDMT in einer Gruppe von 101 MS-Erkrankten. Dazu verwendeten wir die Diffusionstensor Bildgebung (DTI), um diesen Trakt mit der probabilistischen Traktographie zu rekonstruieren. Anhand der quantifizierten mittleren fraktionalen Anisotropie (FA), ein Maß für die Abweichung von isotroper Diffusivität in allen Richtungen und der SDMT Leistung konnten wir mit und ohne Maskierung der zuvor festgestellten Läsionen der weißen Substanz mögliche Korrelationen berechnen. Dabei zeigte sich, dass die Werte der fraktionalen Anisotropie positiv mit den verminderten Ergebnissen des SDMT assoziiert waren. Für den kortikospinalen Trakt als Kontrolltrakt ergab sich diese Assoziation erwartungsgemäß nicht, da er mit motorischen und nicht mit kognitiven Beeinträchtigungen in Verbindung gebracht wird [7]. Der positive Zusammenhang blieb auch nach Maskierung der Läsionen innerhalb des BA 7A Traktes bestehen, was auf eine zusätzliche Schädigung der normal erscheinenden weißen Substanz schließen lässt.
Die Beziehung zwischen der Geschwindigkeit der Informationsverarbeitung bei Patient*innen mit Multipler Sklerose und der Integrität des BA 7A-Traktes der weißen Substanz wurde festgestellt. Durch diese Studie können weitere Erkenntnisse über die strukturelle Korrelation der weißen Substanz des Gehirns mit der kognitiven Leistung von MS-Erkrankten gewonnen werden. In der Zukunft ist eine Kombination aus strukturellen mit funktionellen Messungen sinnvoll
Vergleich des Outcomes Frühgeborener unter 1500g Geburtsgewicht nach restriktivem oder konventionellem Therapiekonzept bei persistierendem Ductus arteriosus
Get PDFIn der vorliegenden Arbeit wurden zwei Therapiestrategien von VLBW-Frühgeborenen mit PDA verglichen. In den Jahren 2006 bis 2007 wurde in der Abteilung für Neonatologie der Universitätsklinik Greifswald bei Frühgeborenen mit hämodynamisch relevantem PDA restriktiv therapiert (watchful waiting). Hingegen wurde im Zeitraum von 2008 bis 2010 der hämodynamisch relevante PDA in der Regel medikamentös oder chirurgisch verschlossen. Es gab bei den Frühgeborenen der beiden vergleichbaren Gruppen keine signifikanten Unterschiede im Outcome bezüglich der Mortalitätsrate, BPD, NEC, IVH und der neurologischen Entwicklung während und nach dem Krankenhausaufenthalt der Kinder.
Somit sind unsere Daten in guter Übereinstimmung mit der spärlichen Literatur insbesondere unbehandelter PDAs und ergänzen die bislang nicht vorhanden Daten der neurologischen Entwicklung von unbehandelten Frühgeborenen mit PDA in einer Fall-Kontroll-Studie. Die hier vorliegende Arbeit zeigt, dass bezüglich des Outcomes VLBW Frühgeborener ein restriktives Vorgehen bei PDA einem konventionellen Therapiekonzept mit häufiger therapiertem PDA nicht unterlegen ist. Einschränkend ist jedoch zu sagen, dass aufgrund der inkompletten Nachverfolgung per Fragebogen keine verlässliche Aussagen zum Fortbestehen des PDA nach Entlassung gemacht werden können. Alle Frühgeborenen dieser Risikogruppe benötigen eine Echokardiografie bei Entlassung und ggf. ein kinderkardiologisches Follow-Up. Besteht ein PDA bei Entlassung, muss dies weiter kontrolliert und bei Persistenz interventionell verschlossen werden
Patient-centric Drug Product Development for Older Adults: Influence of Solid Oral Dosage Form Characteristics on Patient Acceptability
Get PDFLife expectancy continuously increases within our steadily aging population. Older age is accompanied by decreased body functions and an increased prevalence of diseases. Thus, many older adults face multimorbidity and consequently are the main group of medication users. However, as they are underrepresented in clinical trials a gap is often observed between the efficacy and effectiveness of a drug product. The latter is greatly influenced by adherence. By developing patient-centric drug products respecting the characteristics and impairments of older adults, patient acceptability and consequently
adherence can be improved.
As a first step in this thesis, current knowledge was summarized according to literature on medication management and administration in respect to older adults. Due to the commonly high number of drug products older adults have to cope with, medication management is complex and can be overcharging. Five steps, i.e., maintenance of a medicine stock at home, reading the IfU, handling the secondary and primary packaging, the preparation prior to use, as well as the drug intake itself, are included in the medication management process. As different age-related impairments can impede those steps, patient-centric drug product development fitted to the needs of the target patient population holds great potential to reduce the complexity of the medication management process. However, different knowledge gaps were identified related to patient acceptability. For instance, there is a need for unified methodological approaches allowing for a comparable and consistent evaluation of patient acceptability. Further, a clear definition of limits for acceptability is needed. Swallowability, visual perception, and handling of SODFs are of great importance for the acceptability of these most common types of dosage forms. Yet, knowledge on the appropriateness of different sizes and shapes of monolithic SODFs as well as of alternative dosage forms for older adults was described as missing. Different in vitro tools have been developed in the past to aid patient-centric drug product development. To result in a meaningful contribution, they need to be verified by in vivo data. Additionally, approaches to improve swallowability of SODFs have already been proposed, e.g., different coatings, but their benefit needs to be proven by clinically relevant in vivo data.
To contribute to patient-centric drug product development of older adults, an intervention study was performed. Older adults were capable to swallow tablets up to a weight of 1000 mg and of varying shape. However, for good swallowability significantly lower size limits applied. Only the oval 250 mg tablet was rated as well swallowable by older adults. A considerable age difference in the swallowability ratings of older and younger adults was observed. Younger adults even rated bigger sized tablets up to 500 mg as well swallowable. However, both age groups tended to prefer elongated shapes, i.e., oval or oblong, in case of larger sized tablets, while the round shape was considered appropriate for smaller sized tablets. According to the visual perception, capsules scored worse compared to tablets of the same weight. In contrast, mini tablets were seen as a swallowable alternative to monolithic tablets of higher weight. Comparing the psychologically biased visual perception to the swallowing capabilities showed clear self-underestimation of adults independent of their age, but it was more pronounced in older adults. Participants’ deglutition experience was seen as influential on their willingness for a regular tablet intake over a short and long period of time. This confirms the importance of swallowability for patient acceptability. According to the results of the deglutition part of the intervention study, larger sized tablets could be considered for older adults for short-term treatments. However, when developing a drug product for a long-term treatment the significantly lower size limits need to be respected. To overcome apparent psychological hurdles regarding the medication intake, e.g., an aversion to swallow pills, educational interventions and trainings might be beneficial. The influence of applied methodological approaches to study swallowability was underlined by the inclusion and comparison of the deglutition and visual perception part as well as by the two different types of showcases included in the visual perception part. The described influence strengthens the need for universally applicable methodologies to study acceptability and its different influence factors. Another methodologically relevant aspect is the performance of meaningful comparisons between dosage forms from a formulation development point of view. This means, e.g., using the minimum cross-sectional area rather than the largest dimension when comparing tablets of different shapes but same weight.
Concerning handling, all tablets besides some of the smallest tablets of 125 mg in weight were well to handle for adults independent of their age. In general, handling did not appear to have a limiting effect on the decision on the appropriate tablet size and shape within the studied population. However, this cannot simply be transferred to patient subpopulations with more severe dexterity issues. Thus, it is a challenging task to find the right balance between different influence factors, such as swallowability, visual perception, and handling, on patient acceptability resulting in the optimal SODF characteristics.
This thesis highlights the need for future drug product development customized to the needs of older adults respecting their health status. Considering appropriate sizes and shapes for SODFs early on in the patient-centric drug product development process will allow to meet the needs and to help facing the impairments of older adults. Decreasing the medication management complexity and increasing patients’ adherence holds great potential to increase the quality of life of the steadily growing group of older adults. Additionally, a reduction in caregiver burden, avoidance of hospitalization, and consequently a reduction in the overall healthcare costs can be achieved
Ausgewählte Lyrik
Get PDFMit der vorliegenden Buchserie werden erstmals Alfred Franzkeits Übersetzungen litauischer Lyrik ins Deutsche systematisch veröffentlicht. Die Widergabe von Franzkeits Übersetzungen beruht auf der Digitalisierung seiner Schreibmaschinenmanuskripte, die er 2012 dem Institut für Baltistik vermachte
Die Effekte von kaltem atmosphärischen Plasma auf humane Endothelzellen
Get PDFDie Tumorinduzierte Angiogenese stellt einen entscheidenden Faktor für das Wachstum und
die Metastasierung von malignen Tumoren dar. Bei vielen Krebserkrankungen wird die
Prognose maßgeblich von Größe und Aggressivität des Tumors sowie dem Ausmaß der
Metastasierung bestimmt. Kaltes atmosphärisches Plasma eröffnet neue Möglichkeiten in der
Behandlung von Tumorerkrankungen, da für unterschiedliche Entitäten bereits eine
antiproliferative Wirkung von KAP in verschiedenen in-vivo und in-vitro Studien nachgewiesen
werden konnte. Unklar war bisher der Effekt auf die für Tumorgewebe essentielle
Angiogenese.
In der vorliegenden Arbeit konnte erstmals die antiproliferative Wirkung von KAP auf humane
Endothelzellen der Zelllinie HDMEC festgestellt werden. Dieser Effekt zeigte sich bei
unterschiedlichen KAP-Quellen und war abhängig von der Behandlungsdauer. Ein indirekt
übertragener wachstumsinhibierender Effekt durch KAP-behandeltes Nährmedium konnte
indes nicht gezeigt werden. Weiterhin konnte nachgewiesen werden, dass die KAP Exposition
zu einer Inhibition des Metabolismus der Endothelzellen führt. Nachfolgend wurde der
Einfluss von KAP auf die Viabilität der Endothelzellen untersucht. Dabei konnte die Induktion
der Apoptose durch KAP festgestellt werden, indem spezifische apoptotische Zellsignale, wie
die verstärkte Aktivierung von Effektorcaspasen und die Fragmentierung genomischer DNA,
nachgewiesen wurden. Darüber hinaus wurde die Auswirkung von KAP auf die
Zellbeweglichkeit überprüft. Es zeigte sich, dass die zielgerichtete Migration der
Endothelzellen entlang eines VEGF Gradienten durch KAP gehemmt werden konnte.
Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass durch KAP Proliferation und Migration von
Endothelzellen in-vitro inhibiert werden können. Beide Prozesse spielen bekanntermaßen
eine entscheidende Rolle in der Angiogenese. Mithilfe von KAP könnte demnach auch die
tumorassoziierte Angiogenese systematisch blockiert werden. Dadurch könnte wiederum
auch das Wachstum von malignen Tumoren sowie deren Metastasierung indirekt gehemmt
werden. Die Anwendung von KAP könnte somit zu einer Verbesserung der Prognose beitragen
und bietet demzufolge eine weitere erfolgsversprechende Zusatzoption in der Krebstherapie