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Zyxin is important for the stability and function of podocytes, especially during mechanical stretch
Get PDFPodocyte detachment due to mechanical stress is a common issue in hypertension-induced kidney disease. This study highlights the role of zyxin for podocyte stability and function. We have found that zyxin is significantly up-regulated in podocytes after mechanical stretch and relocalizes from focal adhesions to actin filaments. In zyxin knockout podocytes, we found that the loss of zyxin reduced the expression of vinculin and VASP as well as the expression of matrix proteins, such as fibronectin. This suggests that zyxin is a central player in the translation of mechanical forces in podocytes. In vivo, zyxin is highly up-regulated in patients suffering from diabetic nephropathy and in hypertensive DOCA-salt treated mice. Furthermore, zyxin loss in mice resulted in proteinuria and effacement of podocyte foot processes that was measured by super resolution microscopy. This highlights the essential role of zyxin for podocyte maintenance in vitro and in vivo, especially under mechanical stretch
Alpha-glucans from bacterial necromass indicate an intra-population loop within the marine carbon cycle
Get PDFPhytoplankton blooms provoke bacterioplankton blooms, from which bacterial biomass (necromass) is released via increased zooplankton grazing and viral lysis. While bacterial consumption of algal biomass during blooms is well-studied, little is known about the concurrent recycling of these substantial amounts of bacterial necromass. We demonstrate that bacterial biomass, such as bacterial alpha-glucan storage polysaccharides, generated from the consumption of algal organic matter, is reused and thus itself a major bacterial carbon source in vitro and during a diatom-dominated bloom. We highlight conserved enzymes and binding proteins of dominant bloom-responder clades that are presumably involved in the recycling of bacterial alpha-glucan by members of the bacterial community. We furthermore demonstrate that the corresponding protein machineries can be specifically induced by extracted alpha-glucan-rich bacterial polysaccharide extracts. This recycling of bacterial necromass likely constitutes a large-scale intra-population energy conservation mechanism that keeps substantial amounts of carbon in a dedicated part of the microbial loop
Agent-based modeling to estimate the impact of lockdown scenarios and events on a pandemic exemplified on SARS-CoV-2
Get PDFIn actual pandemic situations like COVID-19, it is important to understand the influence of single mitigation measures as well as combinations to create most dynamic impact for lockdown scenarios. Therefore we created an agent-based model (ABM) to simulate the spread of SARS-CoV-2 in an abstract city model with several types of places and agents. In comparison to infection numbers in Germany our ABM could be shown to behave similarly during the first wave. In our model, we implemented the possibility to test the effectiveness of mitigation measures and lockdown scenarios on the course of the pandemic. In this context, we focused on parameters of local events as possible mitigation measures and ran simulations, including varying size, duration, frequency and the proportion of events. The majority of changes to single event parameters, with the exception of frequency, showed only a small influence on the overall course of the pandemic. By applying different lockdown scenarios in our simulations, we could observe drastic changes in the number of infections per day. Depending on the lockdown strategy, we even observed a delayed peak in infection numbers of the second wave. As an advantage of the developed ABM, it is possible to analyze the individual risk of single agents during the pandemic. In contrast to standard or adjusted ODEs, we observed a 21% (with masks) / 48% (without masks) increased risk for single reappearing participants on local events, with a linearly increasing risk based on the length of the events
The role of social network diversity in self-perceptions of aging in later life
Get PDFWhile the link between self-perceptions of aging (SPA) and healthy aging is well established, less is known about the association between social factors and SPA. The present study investigated whether higher social network diversity is associated with more positive and less negative SPA and whether this association is moderated by age. We examined cross-sectional data from the German Ageing Survey of 2008 (DEAS; N = 6205, 40–85 years, 49.5% female). Network diversity was assessed as the number of social roles in an individual’s network (such as spouse, friend and colleague). Three domains of SPA were measured using the Aging-Related Cognitions Scale (AgeCog): ongoing development (positive SPA), social losses (negative SPA) and physical losses (negative SPA). We conducted multiple linear regression models and tested for a moderator effect of age using an interaction term of age and network diversity. Results showed that at higher ages older adults with higher network diversity reported more positive SPA related to ongoing development and more negative SPA related to social losses than those with less diverse networks, indicating that age has a moderating effect. We found no association between network diversity and negative SPA related to physical losses and no indication that age was relevant to this relationship. The present study adds to evidence on the role of social networks in SPA. Our findings suggest that in certain SPA domains and depending on age, network diversity is related to both more positive and more negative SPA, which emphasizes the importance of considering domain-specific SPA
Infographic: How We Originate the Event
Get PDFSemiosis is the process in which a sign unfolds its effect—the meaning that humans ‘suddenly’ see in acts, objects or facts. The semiotic tenet is applied to the event and the question of why we narrate it. The graphics are dedicated to the author’s contribution: ‘The event and its consequences: a semiotic analysis.
Nachweis der ASC speck Bildung zur Bestimmung der Inflammasomaktivität am Beispiel der juvenilen idiopathischen Arthritis
Get PDFFür ein funktionierendes Immunsystem (IS) ist das Zusammenspiel von angeborenem und adaptivem IS unerlässlich. Fehlregulationen im angeborenen Arm des Immunsystems führen unter anderem zur Autoinflammation, welche durch eine Inflammasomaktivierung gekennzeichnet ist. Sensorproteine wie das NLRP1, NLRP3, NLRC4, AIM2 oder Pyrin detektieren Gefahrstoffe. Nachdem ein priming Signal detektiert wurde, wird über den NF κB Signalweg die Expression von pro-IL-1β hochreguliert. Mit Ausnahme des NLRP1 und NLRC4, binden diese Sensorproteine das Adapterprotein ASC. Dieses wiederum ist in der Lage in einer Alles-oder-Nichts-Reaktion zu multimerisieren und sogenannte ASC specks auszubilden. Die ASC specks rekrutieren anschließend pro-Caspase-1, welche autokatalytisch gespalten wird. Aktive Caspase 1 spaltet pro-IL-1β, pro-IL-18 und Gasdermin-D in ihre aktiven Formen. Dies resultiert in einer entzündlichen Form des Zelltods, der Pyroptose.
Fehlregulation im adaptiven IS können dagegen zum Bruch der Selbsttoleranz und zur Bildung von Autoantikörpern führen, was letztendlich Autoimmunität indizieren kann. Die juvenile idiopathische Arthritis (JIA) umfasst eine Gruppe verschiedener, immunvermittelter Erkrankungen unklarer Pathogenese, mit gemeinsamem Merkmal einer mindestens sechs Wochen andauernde Arthritis. Sieben Subtypen wurden von der ILAR definiert, von denen die oligo-artikuläre- und die poly-artikuläre JIA die verbreitetsten Subtypen sind.
Im Kontinuum Modells werden immunologischen Krankheiten in ein Kontinuum von autoinflammatorisch bis autoimmun eingeordnet. Während die systemische JIA als autoinflammatorisch und die Psoriasis-JIA als Mischform gilt, werden die oligo- und die poly-artikuläre JIA primär als autoimmun angesehen. Bislang ist nur wenig über den autoinflammatorischen Einfluss bei diesen Erkrankungen bekannt. In dieser Arbeit sollte daher eine geeignete Methode zum Nachweis der ex vivo Inflammasomaktivität etabliert und mit deren Hilfe klinische Proben untersucht werden.
Die Untersuchung pädiatrischer Patienten erfordert Methoden, die mit wenig Probenmaterial auskommen. Die Bedeutung präanalytischer Faktoren, wie dem Antikoagulanz, der Lagerungszeit und -temperatur von Blutproben auf die Ausbildung von ASC specks wurde in einer Originalarbeit (Wittmann et al. 2021) beschrieben. Um die spontane Ausbildung von ASC speck+ Zellen zu verhindern, sollten Blutproben bei Raumtemperatur mit Lithium-Heparin als Antikoagulanz gelagert und PBMCs innerhalb von zwei Stunden nach der Blutabnahme isoliert und fixiert werden. Wenn dies nicht möglich ist, können die PBMCs nach der Zellisolation eingefroren werden, ohne dass es zur spontanen Ausbildung von ASC speck+ Zellen kommt. Proben sollten möglichst immer frisch und zusammen mit Kontrollen gemessen werden. Als verlässliche Positivkontrolle wurde eine Zellinkubation mit Nigericin in PBS identifiziert. Die ASC specks werden dabei ohne vorheriges priming Signal über einen Kalium- und Temperaturabhängigen Prozess induziert.
Das zweistündige Zeitfenster zur Probenaufarbeitung erschwert die Errichtung eines zentralen Forschungsstandortes und forciert eine Probenaufarbeitung am jeweiligen klinischen Untersuchungsort. Neben einem standardisierten Aufarbeitungsprozess ist es ebenso wichtig Daten aus verschiedenen Analysegeräten vergleichen zu können. Der Vergleich von sieben verschiedenen Durchflusszytometern mit der bildgebenden Durchflusszytometrie und dem High Content Imaging (HCI) wurde in einer Originalarbeit (Wittmann et al. 2023, eingereicht) beschrieben. Jedes Durchflusszytometer hat spezifische Vorteile gegenüber anderen, aber für den Nachweis von ASC specks in CD14+ CD16- Monozyten, haben sich das Aria III, MoFlo AstriosEQ und Canto II als am besten geeignet erwiesen. Im MACSQuant 10 scheint der Nachweis von ASC specks nur in den größeren THP1-ASC-GFP Zellen möglich zu sein. Bei der bildgebenden Durchflusszytometrie können ASC speck+ Zellen durch bildbasierte Parameter von dem diffusen ASC unterschieden werden. Die zusätzlichen Bildaufnahmen ermöglichen die Verifikation unklarer Events. Im Rahmen dieser Arbeit wurde erstmalig die Detektion von ASC specks in humanen PBMCs mittels HCI beschrieben. Die ASC speck Signale, wurden deutlich durch die maximale Pixelintensität in der Zellregion identifiziert. Ein besonderes Merkmal des HCI ist die hohe Automatisierung mit der Proben gemessen und auch Z-Stapel-Aufnahmen als 3D Modell erstellt werden können. Dadurch könnten komplexe Strukturen wie Kolokalisationen von ASC specks mit Sensorproteinen oder Caspase-1 visualisiert werden.
Die praktische Anwendung der etablierten Methoden wurde in einer Originalarbeit beschrieben (Wittmann et al., März 2023) und führte in einer Observationsstudie zum Zelltyp-spezifischen ex vivo Nachweis von ASC specks in JIA Patienten. Auch wenn kein Sensorprotein identifiziert wurde, konnte erstmals Inflammasomaktivität in den bisher als autoimmun betrachteten oligo- und poly-artikulären Subtypen nachgewiesen werden. In oligo-artikulären JIA Patienten wurden signifikant mehr ASC speck+ Monozyten als in poly-artikulären JIA Patienten nachgewiesen. In der JIA Kohorte konnten gegenüber der Kontrollgruppe erhöhte IL-1β Level nachgewiesen werden. Die Menge an freiem ASC und verschiedener Zytokine, wie IL-1β und IL-18, wies keinen Unterschied zwischen den Subtypen auf. Der erstmalige Nachweis von ex vivo Inflammasomaktivität unterstützt eine Einteilung der oligo-artikulären JIA als Mischform im Kontinuum von Autoinflammation und Autoimmunität.
Im Erwachsenenalter wird die JIA Diagnose oft reklassifiziert, wobei ein Großteil der poly-artikulären JIA Patienten mit Kriterien der rheumatoiden Arthritis (RA) übereinstimmt, während die meisten oligo-artikulären JIA Patienten nicht zugeordnet werden können. Dies unterstützt die vergleichende Analyse dieser Arbeit, bei der ASC speck+ Monozyten in oligo-artikulären JIA Patienten signifikant häufiger nachgewiesen wurden als in poly-artikulären JIA Patienten. Mögliche altersabhängige Unterschiede der JIA- und RA Patienten in der Menge an freiem ASC und verschiedenen inflammatorischen Zytokinen (z.B. IL-18) wurden identifiziert. In beiden Patientenkohorten konnte keine Korrelation der ASC speck+ Monozyten mit anderen Parametern nachgewiesen werden, sodass deren Vorhandensein als unabhängiger Biomarker betrachtet werden kann. Diese Erkenntnisse müssen in weiteren multizentrischen Studien verifiziert werden. Letztendlich kann die Identifikation Subtyp-spezifischer Biomarker und eine bessere Klassifizierung der Krankheiten zur Therapieoptimierung beitragen
Uromodulin als Marker der Nierenfunktion bei Kindern und Jugendlichen mit Diabetes mellitus Typ 1
Get PDFEinleitung: Die aktuell etablierten Parameter zur Beurteilung der Nierenfunktion sind das Serum-Kreatinin, die glomeruläre Filtrationsrate (GFR), das Albumin im Urin und das Cystatin C. Bei einem Anstieg des Serum-Kreatinins sind jedoch bereits 40–50 % des Nierenparenchyms geschädigt. Das im Serum bestimmte tubuläre Nierenprotein Uromodulin (sUmod) ist ein Parameter zur Beurteilung struktureller und funktioneller Läsionen am Nierenparenchym und hängt nicht direkt von der GFR ab. Laut Studien ist die sUmod-Konzentration bei Erwachsenen mit der Nierenfunktion, Abnormitäten im Glukose-Stoffwechsel sowie mit kardiovaskulären Erkrankungen assoziiert. Ziel der vorliegenden Studie war es Assoziationen von sUmod mit anderen Parametern der Nierenfunktion, biometrischen Daten und der Qualität der Stoffwechseleinstellung bei Kindern und Jugendlichen mit Diabetes mellitus Typ 1 (T1D) zu untersuchen. Zudem stellte sich die Frage, ob die T1D-Gruppe abweichende sUmod-Konzentrationen aufweist als die Kontrollgruppe ohne T1D.
Patienten und Methoden: Im Rahmen dieser Studie an der Medigreif Inselklinik Heringsdorf GmbH wurden bei 135 Patienten mit T1D und bei 69 gesunden Kontrollpersonen biometrische, klinische und laborchemische Daten sowie die sUmod-Konzentration analysiert.
Ergebnisse: Die mittleren sUmod-Konzentrationen in der T1D-Gruppe und in der Kontrollgruppe waren vergleichbar (201,19±103,22 ng/ml vs. 198,32±84,27 ng/ml, p=0,832). Anders als bei der gesunden Kontrollgruppe korrelierten die sUmod-Konzentrationen in der T1D-Gruppe mit folgenden Parametern: Serum-Kreatinin (p<0,0001), Alter (p<0,0001), Größe (p<0,0001), Körpergewicht (p<0,0001), Body-Mass-Index (p=0,001), tägliche Insulin-Dosis (p<0,0001), HbA1c (%) (p=0,027), standardisiertes HbA1c (mmol/mol) (p=0,028) sowie systolischer (p<0,0001) und diastolischer (p=0,006) arterieller Blutdruck.
Schlussfolgerungen: Die vorliegenden Befunde zeigen, dass Kinder und Jugendliche mit T1D ähnliche sUmod-Konzentrationen aufweisen, wie die Kontrollgruppe ohne T1D. Der sUmod-Wert korrelierte jedoch nur in der T1D-Gruppe mit dem Alter, dem BMI, dem Blutdruck und einer schlechteren Nierenfunktion (Serum-Kreatinin). Außerdem waren niedrige sUmod-Werte mit hohen HbA1c-Werten und somit mit einer schlechteren Stoffwechseleinstellung assoziiert. Dementsprechend kann ein niedriger sUmod-Wert auf ein höheres Risiko einer Nierenschädigung und auf mögliche daraus resultierende kardiovaskuläre Veränderungen hinweisen. Weitere Studien sind von Bedeutung, um diese Ergebnisse zu bestätigen
Exploring and analysing aromatic ammonia lyases via phylogenetic tree building
Get PDFThis dissertation comprises a systematic process for exploring and analysing aromatic ammonia lyases (AALs) via phylogenetic tree building. AALs can be used in medical as well as in industrial applications, for example to produce p-coumaric acid (p-CA). In general, there
are two pathways to obtain p-CA. One is the phenylalanine ammonia lyase (PAL)-cinnamate
4-hydroxylase (C4H) pathway, encompassing two steps from L-phenylalanine. Due to the great challenges in the expression of plant-sourced P450 C4H in E. coli, the main focus was on the second pathway named as tyrosine ammonia lyase (TAL) pathway, which entails the one-step
deamination of L-tyrosine. However, one of the main drawbacks of the TAL pathway is the generally high pH optimum of TALs, posing challenges for the use in a synthetic microbial consortium (SMC). Thus, with the aim to discover better performing TALs or phenylalanine/tyrosine ammonia lyases (PTALs), the phylogenetic tree building approach was used in Article I. After a BLAST search of the UniParc database, 875 putative TALs and 46 putative phenylalanine/tyrosine ammonia lyases were identified. Through further investigation
of 15 enzymes, eight novel enzymes (TALs and PTALs) were characterized. Two of these
enzymes showed high specific activity towards L-tyrosine, and one of these enzymes showed an unusually low optimum pH of 8.5. Articles II and III systematically analysed the sequences
of AALs, focusing on their substrate switch motifs and MIO moieties, respectively. Article II identified new residue combinations at the substrate switch motif which lead to a substrate
change from L-tyrosine to L-phenylalanine in TAL. Article III uncovered numerous enzymes
with divergent MIO-forming residues as well as structurally similar enzymes without a MIO moiety. New clusters with unclassical or no MIO forming residues were discovered and the
characterization of six novel enzymes (two histidine ammonia lyases, one phenylalanine
ammonia mutase, and three ergothionases) was performed. Overall, the efficient TALs from Article I were applied to optimize p-CA production in an E. coli strain, which has been utilized in a SMC for flavonoid production. Articles II and III provide novel insights into critical positions of AALs, paving the way for future protein engineering strategies
Detektion und genetische Charakterisierung viraler Enzephalitiserreger mittels Hochdurchsatz-Sequenzierung und Metagenomdiagnostik
Get PDFVirale Erreger können bei Mensch und Tier schwere bis fatale Enzephalitiden auslösen. Jedoch wird in nur ca. 50 % der Fälle das ätiologische Agens identifiziert. In dieser Arbeit wurde das Potential der Next Generation Sequencing-basierten Metagenomdiagnostik (mNGS) zur Identifizierung neuer Erreger bei infektiösen Enzephalitiden von Mensch und Tier untersucht. Ein weiteres Ziel war es, die Endemiegebiete des Virus der Borna’schen Krankheit 1 (BoDV-1) in Deutschland, Österreich, der Schweiz und Liechtenstein mittels phylogeographischer Analysen genauer zu definieren.
Es konnte im Rahmen dieser Arbeit ein wahrscheinlichkeitsbasiertes mathematisches Modell entwickelt und validiert werden, das die individuellen Nachweisgrenzen von mNGS-Analysen und die minimal benötigte Datensatzgröße zur Detektion mindestens eines Virus-Reads in Abhängigkeit des Virus-Wirts-Verhältnisses und der Datensatzgröße berechnet (Ebinger et al. (2020), Comput Struct Biotechnol J).
Des Weiteren wurde mNGS bei fatalen Enzephalitiden von Zoo- und Haussäugetieren angewendet, was einerseits zur Identifizierung von Rustrela-Virus (RusV) als ätiologischem Agens führte, einem Virus, das mit dem im Menschen vorkommenden Rötelnvirus verwandt ist. RusV wurde zudem in Gelbhalsmäusen (Apodemus flavicollis) detektiert, die aufgrund der phylogenetischen Nähe des Virus und den fehlenden Anzeichen einer Entzündung als Reservoirwirt identifiziert wurden (Bennett, Paskey, Ebinger et al. (2020), Nature). Andererseits wurde ein bislang unbekanntes ovines Enterovirus in Lämmern bei einem akuten Ausbruchsgeschehen auf einem österreichischen Milchschafbetrieb als Ursache von fatalen Enzephalitiden identifiziert (Weissenböck, Ebinger et al. (2021), Transbound Emerg Dis).
Die phylogeographische Analyse von insgesamt 246 BoDV-1-Infektionen in Mensch, Haussäugetieren und in den als Reservoirtier geltenden Feldspitzmäusen (Crocidura leucodon) ergaben eine umfassende und detaillierte Definition der BoDV-1-Endemiegebiete. Es konnte belegt werden, dass sich die verschiedenen speziesübergreifenden phylogenetischen Cluster in kaum überlappende regionale Subkladen aufteilen und die meisten zoonotischen Spillover-Infektionen in der Nähe der Wohn- oder Haltungsorte der jeweiligen Fälle auftraten (Ebinger et al. (2023), eingereicht).
Insgesamt tragen die Ergebnisse zu einem deutlich verbesserten Verständnis der Sensitivität und Interpretierbarkeit von mNGS-Analysen im klinischen und wissenschaftlichen Kontext bei und geben wichtige Hinweise zum Vorkommen, Verbreitung, Wirtsspektrum und genetischer Diversität von Rubiviren, ovinen Enteroviren und BoDV-1.Viral pathogens can cause severe and fatal encephalitis in humans and animals. However, the etiologic agent is identified in only about 50% of cases. In this work, we investigated the potential of the metagenomic next-generation sequencing (mNGS) to identify novel pathogens in infectious encephalitis in humans and animals. Another objective was to define the endemic areas of Borna disease virus 1 in Germany, Austria, Switzerland, and Liechtenstein in very much detail using phylogeographic analyses.
Within this study, a likelihood-based mathematical model was developed and validated. It calculates the individual limit of detection of mNGS analyses and the minimum dataset size required to detect at least one virus read, depending on the virus-host ratio and dataset size (Ebinger et al. (2020), Comput Struct Biotechnol J).
Furthermore, mNGS was applied to fatal encephalitis in zoo and domestic mammals. This led to the first identification of Rustrela Virus (RusV) as the etiological agent, a virus distantly related to the human rubella virus. RusV was also detected in yellow-necked mice (Apodemus flavicollis), identified as a reservoir host due to the phylogenetic proximity of the virus and the absence of signs of inflammation (Bennett, Paskey, Ebinger et al. (2020), Nature). Additionally, an unknown ovine enterovirus was identified in lambs during an acute outbreak on an Austrian organic dairy sheep farm as the cause of fatal encephalitis (Weissenböck, Ebinger et al. (2021), Transbound Emerg Dis).
The phylogeographic analysis of a total of 246 BoDV-1 infections in humans, domestic mammals, and bicoloured white-toothed shrews (Crocidura leucodon), which are considered as BoDV-1 reservoirs, revealed a detailed definition of BoDV-1 endemic areas. It was demonstrated that the various cross-species phylogenetic clusters divide into barely overlapping regional subclades and that most zoonotic spillover infections occured in the vicinity of patients' homes or husbandry sites (Ebinger et al. (2023), submitted).
Overall, the results contribute to an improved understanding of the sensitivity and interpretability of mNGS analyses in the clinical and scientific context. They also provide important insights into the occurrence, distribution, host range, and genetic diversity of rubiviruses, ovine enteroviruses, and BoDV-1
Lebensqualität der Patient*innen mit obstruktiver Schlafapnoe: Ergebnisse der Study of Health in Pomerania
Get PDFOSA ist als schlafbezogene Atemerkrankung ein weltweit auftretendes, aber nach wie vor unterschätztes Gesundheitsproblem. Mangelnde Aufklärung und Screenings der Bevölkerung führen zu hohen Zahlen undiagnostizierter Betroffener. Verschiedenste Risikofaktoren beeinflussen Ausprägung und Schweregrad von OSA. In Folge dessen leidet auch die Lebensqualität der Patient*innen.
Unsere Arbeit verfolgte das Ziel, einen Zusammenhang zwischen OSA und QOL in der Population Nordostdeutschlands darzustellen. Grundlage hierfür bildete die Kohorte Trend der Study of Health in Pomerania (SHIP). Gesundheitsinformationen von 4.420 Teilnehmenden (2.275 Frauen) wurden hierfür gesammelt. Davon ließen 1.209 Patient*innen (559 Frauen) eine Polysomnographie durchführen und beantworteten Fragen zum individuellen Schlafverhalten. Die QOL konnte anhand des Fragebogens SF-12 erfasst werden. Für die Untersuchung unserer Fragestellung wurde eine ordinale Regressionsanalyse der Variablen Alter, Geschlecht, BMI und SF-12 für den Apnoe-Hypopnoe-Index durchgeführt. Anhand unserer Daten konnten signifikante Effekte für Alter, Geschlecht, BMI und die mentale QOL, jedoch nicht für die physische QOL gefunden werden.
OSA ist ein zentrales Thema derzeitiger wissenschaftlicher Forschung und durch eine stetig wachsende weltweite Prävalenz ausgezeichnet. Die Verbesserung der Diagnostik und Therapie im Bereich der Schlafmedizin sind von zentraler Bedeutung, um die Komplexität dieser multidimensionalen Erkrankung in Zukunft besser verstehen zu können