The Canadian Journal of Hospital Pharmacy (CJHP) / Le Journal canadien de la pharmacie hospitalière (JCPH)
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Pharmacokinetic Interactions between Valproic Acid and Lorazepam (PIVOtAL Study): A Review of Site-Specific Practices
Get PDFABSTRACTBackground: Coadministration of lorazepam and valproic acid is identified by tertiary references as causing a major drug interaction that requires therapy modification and dosage adjustments. The proposed mechanism involves inhibition of lorazepam glucuronidation via direct inhibition of uridine 5′-diphosphate-glucuronosyltransferase enzymes by valproic acid. However, the clinical significance of this interaction is unclear. Objectives: To identify site-specific practices and assess clinical responses to the interaction between valproic acid and lorazepam.Methods: A chart review was conducted for patients over 18 years of age who were admitted, from September 2008 to September 2014 inclusive, to the psychiatry or neurology service at Vancouver General Hospital, Vancouver, British Columbia, and who received concomitant valproic acid and lorazepam therapy.Results: Of the 30 patients included in the chart review, 12 (40%) received an intervention. A total of 8 (27%) patients experienced an adverse drug reaction (ADR), such as drowsiness and dizziness. Seven of these 8 patients were among those who received an intervention. The mean dosage (± standard deviation) of lorazepam was 4.2 ± 1.2 mg per day among patients who experienced an ADR and less than 2 mg per day among those who did not experience an ADR.Conclusions: The current recommendation from tertiary drug references is to reduce the dose of lorazepam by 50% when this drug is coadministered with valproic acid. However, this recommendation could not be validated through an analysis of patients exposed to this interaction in the clinical setting or through a review of the literature. Further clinical and pharmacokinetic studies are required to determine whether concurrent treatment with lorazepam and valproic acid should be considered as causing a major drug interaction. Until more data are available, clinicians should remain cognizant of the potential for a drug–drug interaction and should use the lowest effective dose of lorazepam when this drug is administered concomitantly with valproic acid.RÉSUMÉContexte : Selon des sources tertiaires, la prise concomitante de lorazépam et d’acide valproïque causerait une interaction médicamenteuse grave nécessitant un changement au traitement et des ajustements posologiques. Le mécanisme qui sous-tend cette interaction est l’inhibition de la glucuronoconjugaison du lorazépam au moyen de l’inhibition directe des enzymes uridine 5’-diphosphate glucuronosyltransférases par l’acide valproïque. Cependant, la signification clinique de cette interaction est inconnue.Objectifs : Déterminer quelles sont les pratiques particulières à l’établissement hospitalier et évaluer les réponses cliniques à l’interaction entre l’acide valproïque et le lorazépam.Méthodes : On a mené une analyse des dossiers médicaux des patients de plus de 18 ans qui, entre septembre 2008 et septembre 2014 inclusivement, ont été admis au service de psychiatrie ou de neurologie de l’Hôpital général de Vancouver, à Vancouver en Colombie-Britannique, et ont reçu en même temps l’acide valproïque et le lorazépam.Résultats : Parmi les 30 patients dont le dossier médical a été retenu pour l’analyse, 12 (40 %) ont eu droit à une intervention. Un total de 8 (27 %) patients ont subi une réaction indésirable aux médicaments (RIM), comme de la somnolence et des étourdissements. Sept de ces 8 patients appartenaient au groupe qui a eu droit à une intervention. La dose quotidienne moyenne de lorazépam était de 4,2 ± 1,2 mg chez les patients qui ont subi une RIM et de moins de 2 mg chez ceux qui n’en ont pas subi.Conclusions : Des sources tertiaires sur les médicaments recommandent actuellement de réduire la dose de lorazépam de 50 % lorsque ce médicament est administré conjointement avec l’acide valproïque. Or, cette recommandation n’a pu être validée à l’aide d’une revue de la littérature ou d’une analyse des dossiers des patients ayant été exposés à une telle interaction médicamenteuse en milieu clinique. De plus amples études cliniques et pharmacocinétiques sont nécessaires pour déterminer si la prise concomitante de lorazépam et d’acide valproïque peut être considérée comme une cause d’interaction médicamenteuse grave. D’ici à ce qu’ils disposent de plus de données probantes, les cliniciens doivent demeurer conscients du potentiel d’interaction médicament-médicament et utiliser la plus faible dose efficace de lorazépam lorsque ce médicament est pris en concomitance avec l’acide valproïque.ABSTRACTBackground: Coadministration of lorazepam and valproic acid is identified by tertiary references as causing a major drug interaction that requires therapy modification and dosage adjustments. The proposed mechanism involves inhibition of lorazepam glucuronidation via directinhibition of uridine 5′-diphosphate-glucuronosyltransferase enzymes by valproic acid. However, the clinical significance of this interaction is unclear.Objectives: To identify site-specific practices and assess clinical responses to the interaction between valproic acid and lorazepam.Methods: A chart review was conducted for patients over 18 years of age who were admitted, from September 2008 to September 2014 inclusive, to the psychiatry or neurology service at Vancouver General Hospital, Vancouver, British Columbia, and who received concomitant valproicacid and lorazepam therapy.Results: Of the 30 patients included in the chart review, 12 (40%) received an intervention. A total of 8 (27%) patients experienced an adverse drug reaction (ADR), such as drowsiness and dizziness. Seven of these 8 patients were among those who received an intervention. Themean dosage (± standard deviation) of lorazepam was 4.2 ± 1.2 mg per day among patients who experienced an ADR and less than 2 mg per day among those who did not experience an ADR.Conclusions: The current recommendation from tertiary drug references is to reduce the dose of lorazepam by 50% when this drug is coadministered with valproic acid. However, this recommendation could not be validated through an analysis of patients exposed to this interaction in the clinical setting or through a review of the literature. Further clinical and pharmacokinetic studies are required to determine whether concurrent treatment with lorazepam and valproic acid should be considered as causing a major drug interaction. Until more data are available, clinicians should remain cognizant of the potential for a drug–drug interaction andshould use the lowest effective dose of lorazepam when this drug is administered concomitantly with valproic acid.RÉSUMÉContexte : Selon des sources tertiaires, la prise concomitante de lorazépam et d’acide valproïque causerait une interaction médicamenteuse grave nécessitant un changement au traitement et des ajustements posologiques. Le mécanisme qui sous-tend cette interaction est l’inhibition de la glucuronoconjugaison du lorazépam au moyen de l’inhibition directe des enzymes uridine 5’-diphosphate glucuronosyltransférases par l’acide valproïque. Cependant, la signification clinique de cette interaction est inconnue.Objectifs : Déterminer quelles sont les pratiques particulières à l’établissement hospitalier et évaluer les réponses cliniques à l’interaction entre l’acide valproïque et le lorazépam.Méthodes : On a mené une analyse des dossiers médicaux des patients de plus de 18 ans qui, entre septembre 2008 et septembre 2014 inclusivement, ont été admis au service de psychiatrie ou de neurologie de l’Hôpital général de Vancouver, à Vancouver en Colombie-Britannique,et ont reçu en même temps l’acide valproïque et le lorazépam.Résultats : Parmi les 30 patients dont le dossier médical a été retenu pour l’analyse, 12 (40 %) ont eu droit à une intervention. Un total de 8 (27 %) patients ont subi une réaction indésirable aux médicaments (RIM), comme de la somnolence et des étourdissements. Sept de ces 8 patients appartenaient au groupe qui a eu droit à une intervention. La dose quotidienne moyenne de lorazépam était de 4,2 ± 1,2 mg chez les patients qui ont subi une RIM et de moins de 2 mg chez ceux qui n’en ont pas subi.Conclusions : Des sources tertiaires sur les médicaments recommandent actuellement de réduire la dose de lorazépam de 50 % lorsque ce médicament est administré conjointement avec l’acide valproïque. Or, cette recommandation n’a pu être validée à l’aide d’une revue de la littérature ou d’une analyse des dossiers des patients ayant été exposés à une telle interaction médicamenteuse en milieu clinique. De plus amples études cliniques et pharmacocinétiques sont nécessaires pour déterminer si la prise concomitante de lorazépam et d’acide valproïque peut être considérée comme une cause d’interaction médicamenteuse grave. D’ici à ce qu’ils disposent de plus de données probantes, les cliniciens doivent demeurer conscients du potentiel d’interaction médicament-médicament et utiliser la plus faible dose efficace de lorazépam lorsque ce médicament est pris en concomitance avec l’acide valproïque
Need for a Randomized Controlled Trial of Stress Ulcer Prophylaxis in Critically Ill Children: A Canadian Survey
Get PDFABSTRACTBackground: Stress ulcer prophylaxis is commonly used in pediatric critical care, to prevent upper gastrointestinal bleeding. The most frequently used agents are histamine-2 receptor antagonists (H2RAs) and proton pump inhibitors (PPIs). The risk–benefit ratio for stress ulcer prophylaxis is uncertain, because data from randomized clinical trials (RCTs) on the effectiveness and harms of prophylaxis in children are limited.Objective: To describe the views of Canadian pediatric intensivists about a future RCT of stress ulcer prophylaxis.Methods: We conducted an online survey of Canadian pediatric critical care physicians. We e-mailed information about the study and a link to a 10-item survey to 111 potential respondents, with 2 reminders for nonrespondents. We assessed the relationship between respondents’ characteristics and their views about the need for and potential participation in a trial using logistic regression and assessed regional differences using the 2 test.Results: The 68 physicians who replied (61% of potential respondents) had a median of 12 (interquartile range 5–20) years of experience. Fortyfour (65%) of the respondents stated that a large, rigorous RCT of stress ulcer prophylaxis in children is needed, and 94% (62 of 66) indicated that it should include a placebo group. The 3 most common designs suggested were a 3-arm trial comparing PPI, H2RA, and placebo (56% [37 of 66 respondents to this question]) and 2-arm trials comparing PPI with placebo (15% [n = 10]) and H2RA with placebo (8% [n = 5]). The 5 patient groups that respondents most commonly stated should be excluded (because they should not receive placebo) were children receiving acid suppression at home (66% [42 of 64 respondents to this question]) or corticosteroids (59% [n = 38]), those with severe coagulopathy or receiving extracorporeal membrane oxygenation (both 36% [n = 23]), and those with burns (31% [n = 20]). Most respondents indicated a willingness to participate in an RCT (64% [42 of 66 respondents to this question]), whereas some (29% [n = 19]) indicated that participation would depend on trial design or funding; only 8% (n = 5) were disinclined to participate.Conclusions: There is considerable interest in a placebo-controlled RCT of stress ulcer prophylaxis among pediatric critical care physicians in Canada, but consensus on key elements of the trial design is needed.RÉSUMÉContexte : La prophylaxie de l’ulcère de stress est fréquemment employée en soins intensifs pédiatriques afin de prévenir les saignements du tractus gastro-intestinal supérieur. Les agents les plus souvent employés sont les antagonistes des récepteurs H2 de l’histamine (anti-H2) et les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). Le rapport bénéfice-risque pour la prophylaxie de l’ulcère de stress est incertain, car les données provenant d’essais cliniques à répartition aléatoire (ECRA) sur l’efficacité et les dangers de la prophylaxie chez l’enfant sont peu nombreuses.Objectif : Décrire les points de vue des pédiatres intensivistes canadiens à propos d’un futur ECRA sur la prophylaxie de l’ulcère de stress.Méthodes : Nous avons réalisé un sondage en ligne auprès de médecins canadiens en soins intensifs pédiatriques. Nous avons envoyé par courriel de l’information sur l’étude, dont un lien menant au sondage en dix points, à 111 répondants potentiels et deux rappels à ceux n’ayant pas répondu d’emblée. Nous avons évalué, au moyen d’un modèle de régression logistique, les points de vue des répondants à propos de la nécessité d’un essai et de leur participation potentielle à celui-ci en fonction de leurs caractéristiques individuelles et, à l’aide d’un test de 2, les différences régionales.Résultats : Les 68 médecins (61 % des répondants potentiels) qui ont répondu avaient une médiane de 12 (écart interquartile de 5 à 20) années d’expérience. Quarante-quatre (65 %) des répondants indiquaient qu’il serait nécessaire de procéder à un important et rigoureux ECRA sur la prophylaxie de l’ulcère de stress chez l’enfant et 94 % (62 des 66 répondants) indiquaient que l’étude devrait comprendre un groupe placebo. Les trois plans expérimentaux les plus souvent suggérés étaient : un essai à trois groupes comparant les IPP, les anti-H2 et le placebo (56 % [37 des 66 répondants à cette question]), un essai à deux groupes comparant les IPP au placebo (15 % [n = 10]) et un essai à deux groupes comparant les anti-H2 au placebo (8 % [n = 5]). Les cinq groupes de patients que les répondants indiquaient le plus souvent comme ceux devant être exclus (parce qu’ils ne devraient pas recevoir de placebo) étaient : les enfants recevant un traitement de suppression de la sécrétion d’acide à la maison (66% [42 des 64 répondants à cette question]), ceux traités à l’aide de corticoïdes (59 % [n = 38]), ceux atteints d’une coagulopathie grave ou ceux traités par oxygénation extracorporelle sur oxygénateur à membrane (36 % chacun [n = 23]) et ceux souffrant de brûlures (31% [n = 20]). La plupart des répondants ont indiqué être prêts à participer à un ECRA (64% [42 des 66 répondants à cette question]), alors que certains (29 % [n = 19]) ont indiqué que leur participation dépendrait du plan de l’étude ou de son financement; seulement 8% (n = 5) n’étaient pas enclins à participer.Conclusions : On constate parmi les médecins canadiens en soins intensifs pédiatriques un intérêt marqué pour la tenue d’un ECRA comparatif contre placebo sur la prophylaxie de l’ulcère de stress, mais il est d’abord nécessaire d’obtenir un consensus sur les éléments clés du plan expérimental
Should Patients Continue to Receive Statins Once They Reach 80 Years of Age? The “Con” Side: Correction
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5α-Reductase Inhibitors for Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia: A Systematic Review and Meta-Analysis
Get PDFABSTRACTBackground: Finasteride and dutasteride are competitive inhibitors of 5a-reductase enzymes and are commonly used to treat symptomatic benign prostatic hyperplasia (BPH).Objective: To compare the efficacy and safety of finasteride and dutasteride in terms of clinically important outcomes.Data Sources: A literature search was performed using the search terms “prostatic hyperplasia”, “prostatic hypertrophy”, “dutasteride”, “finasteride”, “quality of life”, “adverse drug reaction”, and “mortality”. The Embase, PubMed, Cochrane Central Register of Controlled Trials, International Pharmaceutical Abstracts, Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature, and Latin American and Caribbean Health Sciences Literature databases were searched from inception to December 2015.Study Selection and Data Extraction: Randomized controlled trials, quasi-randomized trials, and systematic reviews comparing finasteride with dutasteride, either as monotherapy or in combination with a-blockers, for treatment of men with BPH were included. The outcomes of interest included need for prostate-related surgery, episodes of acute urinary retention, withdrawals due to adverse events, number of patients experiencing serious adverse events, mortality, and sexual dysfunction.Data Synthesis: Four studies involving a total of 1879 patients were included in the analysis. There were no significant differences in any of the clinically important outcomes examined: for prostate-related surgery, odds ratio (OR) 2.01 (95% confidence interval [CI] 0.18–22.24); for episodes of acute urinary retention, OR 1.47 (95% CI 0.68–3.19); for number of withdrawals due to adverse events, OR 1.10 (95% CI 0.68–1.75); for total number of patients experiencing adverse events, OR 0.94 (95% CI 0.78–1.14); for number of patients experiencing serious adverse events, OR 1.31 (95% CI 0.87–1.97); and for sexual dysfunction, OR 0.83 (95% CI 0.64–1.08).Conclusion: There is insufficient evidence to suggest that either finasteride or dutasteride offers an advantage in efficacy or safety over the other, in terms of clinically important outcomes.RÉSUMÉContexte : Le finastéride et le dutastéride sont des inhibiteurs compétitifs de l’enzyme 5 alpha-réductase. Ils sont fréquemment employés comme traitement symptomatique de l’hyperplasie bénigne de la prostate (HBP).Objectif : Comparer l’efficacité et l’innocuité du finastéride et du dutastéride en ce qui concerne les résultats thérapeutiques cliniquement importants.Sources des données : Une recherche documentaire a été effectuée à l’aide des termes « hyperplasie de la prostate », « hypertrophie de la prostate », « dutastéride », « finastéride », « qualité de vie », « réaction indésirable aux médicaments » et « mortalité ». Les bases de données Embase, PubMed, International Pharmaceutical Abstracts, Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature et Latin American and Caribbean Health Sciences Literature ainsi que le Registre central Cochrane des essais comparatifs ont été interrogées pour la période allant de leur création à décembre 2015.Sélection des études et extraction des données : Les essais comparatifs à répartition aléatoire, les essais quasi-aléatoires et les analyses systématiques qui comparent le finastéride et le dutastéride, en monothérapie ou en association avec des a-bloquants, pour le traitement de la HBP chez l’homme, ont été retenus. Parmi les résultats d’intérêt, on comptait : la nécessité de recourir à une chirurgie de la prostate, les épisodes de rétention urinaire aiguë, les retraits de l’étude pour cause d’événements indésirables, le nombre total de patients ayant subi des événements indésirables graves, la mortalité et le dysfonctionnement sexuel.Synthèse des données : Quatre études comptant au total 1879 patients ont été retenues pour l’analyse. Aucune différence significative n’a été relevée en ce qui touche les résultats thérapeutiques cliniquement importants : la nécessité de recourir à une chirurgie de la prostate (risque relatif approché [RRA] de 2,01, intervalle de confiance [IC] à 95 % de 0,18 à 22,24), les épisodes de rétention urinaire aiguë (RRA de 1,47, IC à 95 % de 0,68 à 3,19), le nombre de retraits de l’étude pour cause d’événements indésirables (RRA de 1,10, IC à 95 % de 0,68 à 1,75), le nombre total de patients ayant subi des événements indésirables (RRA de 0,94, IC à 95 % de 0,78 à 1,14); le nombre de patients ayant subi des événements indésirables graves (RRA de 1,31, IC à 95 % de 0,87 à 1,97) et le dysfonctionnement sexuel (RRA de 0,83, IC à 95 % de 0,64 à 1,08).Conclusion : Il n’y a pas suffisamment de données probantes pour croire que le finastéride ou le dutastéride offrent, l’un par rapport à l’autre, un avantage quant à l’efficacité ou à l’innocuité, en ce qui concerne les résultats thérapeutiques cliniquement importants
Direct Oral Anticoagulants and Vitamin K Antagonists for Treatment of Deep Venous Thrombosis and Pulmonary Embolism in the Outpatient Setting: Comparative Economic Evaluation
Get PDFABSTRACTBackground: To date, there have been few economic evaluations, from a Canadian perspective, of direct oral anticoagulants (DOACs) for the prevention of recurrent venous thromboembolism (VTE) in patients with acute unprovoked VTE. As a result, there is a lack of consensus about which treatment strategy should be adopted in the clinical setting.Objectives: To assess the cost-effectiveness of currently approved anti - coagulant options, in terms of cost per quality-adjusted life-year (QALY) gained, for the prevention of recurrent VTE in patients with unprovoked events managed on an outpatient basis.Methods: Microsoft Excel was used to develop a Markov model. Model parameters were determined using published literature, local hospital data, expert opinion, and chart review. The analysis considered the costs associated with pharmaceuticals, laboratory testing, hematologist fees, and treatment of recurrent VTE and major bleeding events. Effectiveness was measured in terms of QALYs, and incremental cost-effectiveness ratios (ICERs) were calculated.Results: For treatment lasting 3 months, apixaban represented the most cost-effective DOAC relative to low-molecular-weight heparin (LMWH) + vitamin K antagonist, with an ICER of 84.08 per QALY gained, and this drug dominated all the other strategies at 12 months. For lifetime treatment, DOACs were unlikely to be cost-effective, given a maximum willingness to pay of 100 000 per QALY. In a probabilistic sensitivity analysis at 6 months, 46.4% of iterations resulted in apixaban having lower costs and better outcomes than LMWH + vitamin K antagonist, and 78.6% of iterations resulted in an ICER below . Pour un traitement de six mois, l’apixaban représentait à nouveau le traitement le plus efficace par rapport au coût; il présentait un rapport coût-efficacité différentiel de 84,08 et 100 000 .Conclusions : Ces résultats laissent croire que l’apixaban présente probablement un rapport coût-efficacité intéressant pour les traitements d’une durée de 3, 6 et 12 mois. Cependant, en ce qui concerne un traitement d’une durée indéterminée, les AOD ne sont sans doute pas avantageux