Fukuoka University Repository / 福岡大学機関リポジトリ

application/pdfdepartmental bulletin pape

Yamazaki, Yoshihiro

山崎, 好裕

Japanese

国家と戦争 : ハイデッガー・西田・田辺の民族の論理

Ochiai, Momoko

落合, 桃子

ペーター・フォン・コルネリウスとズルピーツ・ボアスレー : 周辺人物を含めた交流について

Wang, Yuwen

王, 毓[ブン]

大学共通教育における中国語初中級講読教材開発について : 国際性と地域性を兼ね備える視点から

ページ全文（表紙・目次・その他のページ含む）

福岡大学博士（文学）2023doctoral thesi

野下, 俊樹

ノシタ, トシキ

氏 名 
のした としき 
野下 俊樹 
学 位 の 種 類 博士（文学） 
報 告 番 号 甲第 2007号 
学位授与の日付 令和 6年 3月 14日 
学位授与の要件 学位規則第 4条第 1項該当（課程博士） 
学位論文題目 室町期西国社会における大内氏の政治的位置 
論文審査委員 （主 査） 福岡大学 教授 西谷 正浩 
 （副 査） 福岡大学 准教授 山田 貴司 
  福岡大学 名誉教授 森 茂曉 
  九州大学 教授 伊藤 幸司 
     
 
 
 
内 容 の 要 旨 
 
本研究は、南北朝期から戦国期にかけて西国社会の広範に影響力を有した守護大内氏
を対象に、西国社会の権力秩序において政治的優位性を獲得していく過程を検討するも
のである。 
第一章では、大内持世期に焦点をあてる。大内持世は永享の北部九州争乱の動向か
ら、「九州探題的」立場と評価されてきた。本章では大内持世の活動を室町幕府・地域権
力との関係などを視野に収め再検討する。大内氏の立場は合戦の「大将」とみるのが妥
当であり、「九州探題的」立場と評価する必要性がないことを論じ、九州の中心的地域権
力への成長は果たされていないことを指摘する。 
補論一では、これまで研究に使われなかった博多聖福寺で作成された安山規の幻住庵
写本をもとに、大内持世の年忌法要が大内氏当主で唯一実施されていることを紹介し
た。それを手掛かりに大内持世が寺社保護をとおして支配の安定化を図ったことを新た
な史料から補強的に説明した。 
第二章では、応仁・文明の乱において、大内氏に危機的状況をもたらした大内道頓の
反乱を再検討し、その開始時期が文明二年四月である可能性を提示した。また、在京す
る当主政弘に代わりその留守を預かった大内氏一族および家臣（留守衆）の活動を検討
し、彼らが京都と大内氏領国、そして西国諸勢力とを繋ぐ中継拠点として重要な役割を
担っていたことを明らかにした。 
第三章では西幕府と地域権力間で交わされた意思伝達を手掛かりに、西幕府体制下に
おける大内政弘の政治的役割を検討した。大内政弘は西幕府から西国の地域権力の軍事
活動を支える役割を期待され、一方の地域権力からは自身の要望を西幕府へと繋ぐ役割
を期待されていたこと、こうした双方を媒介する役割が西国社会の権力秩序における大
内氏の政治的位置上昇に寄与したことを明らかにしたこれによって、西国社会における
戦国的状況の出現を明応の政変ではなく応仁・文明の乱に求められることを指摘した。 
第四章では、応仁・文明の乱の戦後処理の問題を扱った。乱中に少弐氏らに奪われて
いた豊前・筑前の回復過程において、大内氏が「上意」を正当性と認識していたことを
指摘した。また、大内氏の領国回復に対して西国諸勢力は平定の「祝儀」を送ってお
り、大内氏の領国回復が西国の権力秩序における大内氏の優位性を確定させる効果があ
った。 
補論二では大内氏と室町幕府との関係について周防国乗福寺の宗教儀礼を例に相対化
を図った。すなわち、大内氏は政治的側面において「上意」を有効活用していたが、幕
府官寺の乗福寺では足利義持を最後に足利将軍の法要が途絶しており、精神的側面にお
いては距離をあけていたことを指摘した。 
補論三では、西国社会の権力秩序における大内氏の政治的位置を相対化するために、
周縁の領主である肥前龍造寺氏を取り上げ、彼の上位権力認識を検討した。龍造寺氏に
とって大内氏は上位権力の一つに過ぎなかったことが、上位権力の少弐氏が龍造寺氏に
敵対的姿勢を示すになかで、龍造寺氏にとって大内氏が唯一的な上位権力に変化したこ
とを明らかにした。 
本研究では、室町幕府と地域権力との関係を視野におさめながら室町期の大内氏の動
向を検討することで、西国社会の権力秩序の中で大内氏が優位性を獲得していく過程を
明らかにした。 
 
審査の結果の要旨 
 
 中世後期には分権化が進み、中世末期には、中央政権から自立した巨大な分国を支配
する地域権力が日本列島の各地に出現した。西国の有力守護大内氏は、「室町幕府－守護
体制」のもとで、室町時代の西国社会において卓越した政治的地位を築いていった。最
盛期には、大内氏の守護領国は、本国の周防、長門を中心に、北部九州の豊前・筑前か
ら中国地方の広範囲にわたり、さらに周辺地域の政治勢力にも影響をおよぼした。本論
文では、地域権力と中央政府が織りなす政治的な関係性の総体を「権力秩序」と捉え、
室町時代の西国社会の「権力秩序」における大内氏の立場（政治的地位）を段階的に提
示した。 
 第一章では、大内持世が幕府の要請で参戦した永享の北部九州争乱を中心に、大内氏
の立場を分析した。大内氏は、大規模な争乱の過程で、幕府の支持を利用して弱体な北
部九州領国の支配の安定化を実現した。永享の争乱では、幕命で領国周縁の安芸・石見
の国人が大内氏のもとに動員され、大内氏と芸石国人は関係を深めた。ただし大内持
世・教弘の当主期には、芸石国人は幕府との関係を第一義と捉えており、大内氏を核と
する政治秩序が領国を越えて成立する段階にはなかったと結論づけた。なお、補論一で
は、博多聖福寺の「安山規」をとりあげ、大内持世の年忌法要が、聖福寺において大内
氏当主で唯一行われていた年忌法要であることを示した。持世は寺社の保護を通して、
新しく領国となった筑前国支配の安定化を企図したとする。 
 教弘を継いだ大内政弘は、応仁・文明の乱において、西軍（西幕府）の主力として京
都で十年にわたって戦った。第二章では、乱中に本国で起きた一族の重鎮大内道頓の反
乱と、政弘の留守を預かった在国の留守衆の活動を検討した。道頓の反乱の始まりは文
明二年二月とされてきたが、同年四月からとした。また、大内氏一族と家臣からなる留
守衆が京都の政弘と大内氏領国、さらに大内氏と西国諸勢力を結びつける重要な役割を
担っていたことを明らかにした。 
 第三章では、西幕府と地域権力の間で交わされた意思伝達の経路を綿密に分析し、西
国社会において大内氏がしめた政治的地位の変化について論じた。応仁・文明の乱中、
発足して日の浅い西幕府では、大内政弘が西幕府と地域権力を媒介する役割を公的に担
い、西幕府の軍事活動も大内氏を中心に展開した。これにより大内氏と周辺の政治権力
との関係が強化され、西国社会における大内氏のプレゼンスを高めた。乱中に形成され
た大内氏と地域権力の密接な関係は、西幕府の消滅後も維持され、大内氏領国の安定化
を間接的に支えるとともに、乱後における大内氏を中心とした権力秩序の形成につなが
ったとする。 
 応仁・文明の乱中に大内氏の北部九州領国は、東軍勢力により侵食されていた。第四
章では、足利義政と和して帰国した大内政弘が戦後処理を進めていくなかで、大内氏を
中心に西国社会の権力秩序が再編されていくさまを描いた。大内政弘は、幕府権威を正
当性の源泉として利用し、将軍上意を掲げて領国の回復をなしとげた。また、この過程
で領国外の国人領主が大内氏に依存する傾向が強まり、彼らが大内氏を上意と仰ぐ政治
的・文化的なブロック（「政治圏」）が形成されたとする。なお、補論二では、大内弘世
の菩提寺で十刹の周防乗福寺の清規を分析して、将軍上意を政治的に利用しつつも、大
内氏には将軍上意を相対化する意識が生じていたとする。補論三では、領国周縁の国人
領主龍造寺氏の動向を検討した。様々な上位権力と関係を取り結んできた龍造寺氏が、
肥前において大内氏の勢力が拡大するなかで大内氏を唯一の存在と仰ぐようになったと
する。 
 本論文では、室町時代における大内氏の動向を段階的に考察し、西国社会の「権力秩
序」のなかで大内氏が優位性を獲得する過程を論じた。先行研究により本拠地の防長両
国では、持世の前当主大内盛見の段階で大内氏の支配権が確立したとされている。本論
文では、これに続いて、十五世紀中葉の永享の北部九州争乱をへて、領国内の国人領主
との関係を強化して領国支配が安定化し、さらに十五世紀後期の応仁・文明の乱を契機
に、領国外の国人領主との関係が深まり、領国を越えて大内氏が強い影響力をもつ分
国・「政治圏」が形成されたとする。 
 本論文では、国人統制の側面に焦点をあてて、大内氏が、大規模戦争という危機的状
況を突破口に、分国支配を確立・拡大していく過程を明示したことは重要な成果と評価
できる。一方、本論文では、分国支配のもう一つの重要な構成要素である、被官人支配
の問題を捨象している。将来的には、国人統制と被官人支配という武家領主の二つの編
成方式を関連づけて、大内氏分国の権力構造をトータルに描きだすことが期待される。 
 
 
 
 
 
 
 


室町期西国社会における大内氏の政治的位置

福岡大学博士（工学）2023doctoral thesi

長井, 大樹

ナガイ, ヒロキ

氏 名 
ながい ひろき 
長井 大樹 
学 位 の 種 類 博士（工学） 
報 告 番 号 甲第 2010号 
学位授与の日付 令和 6年 3月 14日 
学位授与の要件 学位規則第 4条第 1項該当（課程博士） 
学位論文題目 
タグチメソッドと非線形材料特性を考慮した FEM 解析を組み合
わせた履歴型免震ダンパーの最適設計手法に関する研究 
論文審査委員 （主 査） 福岡大学 教授 高山 峯夫 
 （副 査） 福岡大学 教授 堺 純一 
  明治大学 専任教授 小林 正人 
 
 
 
内 容 の 要 旨 
 
本研究は、近年特に発生が懸念される長周期地震動や長周期パルス波等に対して、従来
よりも更に安定して地震エネルギを吸収できる履歴型免震ダンパーの設計開発を行う際
に必要不可欠となるパラメータ設計を効率良く行うことができる手法を提案することを
目的とする。本研究の対象は免震構造に用いられる免震ダンパーのうち、金属の塑性変形
を利用することでエネルギ吸収を行う履歴型ダンパーである。免震ダンパーには免震構造
の大きな地震時変位に追従してエネルギ吸収を行う機能が求められるため、このうちの履
歴型ダンパーの設計にあたっては金属の塑性変形により早期に破断することのないよう、
材料及び形状パラメータを適切に選定する必要がある。しかし、これを簡易に実現できる
設計手法はこれまでのところ確立されておらず、新規のダンパーを設計するにあたっては
どのように具体的な設計パラメータの選定を行えばよいか分からない点が課題となって
いた。 
第２章ではこのような課題を解決するための本研究のアプローチについての詳細を述
べる。本研究で用いた特徴的な点として、大別して２点を挙げることができる。１点目は
タグチメソッド（品質工学）を用いる点にある。タグチメソッドは田口玄一博士により体
系化された品質管理手法であり、オフライン品質工学と呼ばれる設計開発段階におけるパ
ラメータ設計の最適化手法、オンライン品質工学と呼ばれる、損失関数という概念を用い
た生産ラインの管理手法、マハラノビス距離とよばれる多次元空間における距離の概念を
利用した MT システムと呼ばれる異常判定の手法など多様な手法を含むが、本研究ではこ
のうちオフライン品質工学を用いて免震ダンパーの設計パラメータの最適化を行うもの
である。オフライン品質工学では、まず対象となる製品を入力値に対して一定の規則性に
従って出力値を返す一つのシステムととらえる。次に、そのシステムの理想的な入出力関
係からの実験データのずれを SN 比と呼ばれる定量値で表現し、最後にこの SN 比を最大
化するような設計パラメータを選定することにより、理想的な入出力関係からのずれが小
さい設計パラメータを実現する。なお、オフライン品質工学は直交表実験と組み合わせて
用いられることが多い。本研究ではこの入出力関係のうち入力を免震ダンパーの累積変形
量、出力を免震ダンパーの総吸収エネルギと捉えた点に独自性がある。このような適用の
仕方をすると、所定の変形の途中でダンパーが破断すると、以降はエネルギ吸収を行わな
くなるため、前記の入出力関係は折れ線状の特性となり、SN 比が低下する。従って、ダ
ンパーの最大変形範囲の優劣を SN 比とよばれる 1 つのスカラー量で表現できる事にな
る。タグチメソッドのパラメータ設計の利点は、その直交表実験に用いる因子と水準の設
定が適切でありさえすれば、その現象のメカニズムが不明であっても優位な設計を見つけ
出すことができる点にあるので、新しいダンパーの設計において効率的にパラメータ選定
を行うことができる。本研究の特徴の２点目は非線形材料特性を考慮し、材料の劣化域を
モデル化することにより FEM解析上で簡易的にダンパーの破断予測を行っている点にあ
る。通常はダンパーの破断という現象を FEM解析で精度良く予測することは困難であり、
その理由は FEM解析では破断に先立って生じる微小亀裂の発生やその進展を正確に再現
することは困難であるためである。そこで本研究では応力―ひずみ線図における大ひずみ
領域の応力度を実験値にフィットさせながら直線的に低下させる「外挿モデル」を適用し、
実験値との比較を行った。「外挿モデル」では、応力度がある一定値以下の値に減少する
と、有限要素法における力のつり合い式を解くことができなくなるため、計算が停止する。
この状態をもってダンパーは破断したと考える手法を採用した。そして、これらのタグチ
メソッドによる最大変形範囲の最適化と、FEM 解析による破断予測を組合せることで、
ダンパーの最大変形範囲拡大のための最適設計を、実験を用いずに机上で実施することを
可能にした。本研究では、著者らが新規に提案した、高い熱伝導率と好適な機械的性質を
共に有する黄銅(Cu-Zn 合金)棒を U 字状に曲げてたるみを持たせた形状を有する免震ダ
ンパーの最大変形範囲を拡大するための最適設計に本手法を適用した。材料特性に関する
因子として引張強さ、0.2%耐力、破断時伸びを考慮し、形状因子として銅棒の直径、ダン
パーの長さ、曲げ半径、傾斜角度等の形状パラメータを考慮して、L12 直交表実験と L18
直交表実験を用いて最適化を実施した。 
第３章では、前記パラメータ設計から得られた最適設計を可能な限り再現した複数の縮
小試験体(φ13)を製作し、加力実験を行った結果について述べた。試験方法はダンパーの
一端を固定し、他端を水平方向に変位させた時の水平荷重を測定するものである。この加
力実験の結果、ダンパー長さを大きくし、伸びの高い材料を用いるとダンパーの最大変形
範囲が拡大すること、また 0.2%耐力が高い材料を用いるとエネルギ吸収量が増加するこ
とが確認され、FEM 解析を用いた最適設計手法で得られた結論と一致する実験結果を得
ることができた。更には、この中で最も良好な性能と考えられる設計パラメータの組合せ
を用いて実大試験体(φ80)を製作し、実大免震試験施設(E-Isolation)での加力実験を行う
ことにより、本手法の適用により得られた免震ダンパーが、適用前の設計仕様に対してよ
り大きな累積変形量にわたって安定してエネルギを吸収することができる性能になって
いることを確認した。 
第４章では考察と研究の総括について述べている。エネルギ吸収量の大きさについては
縮小試験体と実大試験体の間のスケール則が概ね良く成立するものの、最大変形範囲の指
標となる破断時繰返し数については縮小試験体と実大試験体の間で一致しない結果とな
ったため、その理由について考察している。次に、本ダンパーが生じさせる荷重は E-
Isolation が測定可能な最大荷重と比較して小さいため、このことに起因して振動成分が
大きい履歴曲線が得られたことから、移動平均法による平滑化処理前後の波形についてそ
れぞれ等価なバイリニアモデルを用いて一次剛性、二次剛性及び降伏荷重を計算し、平滑
化処理が水平性能試験の結果に大きな影響を与えないことを確認している。更に、本研究
で示した手法の有効性については、初期の傾斜配置のダンパー縮小試験体に対して本研究
の手法を適用して性能の最適化を行った結果、ダンパーの最大変形範囲が大幅に向上した
ことを実大実験で確認できたことから、履歴型免震ダンパーの設計において有効な手法で
あると結論づけた。また総括では、実際に黄銅を用いた免震ダンパーを設計する際の留意
点についても述べている。最後に、本研究で示した手法は黄銅ダンパーの最適化のみなら
ず、免震分野において広く適用可能であると考えられるため、具体的な適用対象やフロー
チャート等についても提案を行っている。 
第５章では、残された課題と今後の展望について述べた。ダンパー縮小試験体と実大試
験体の間のスケール則と関連し、実大試験体の最大変形範囲の改善が課題として残ったこ
と、また風応答等により生じる黄銅ダンパーの高サイクル疲労性能については未着手であ
る点、また長周期地震動等の短時間に大きなエネルギ吸収が行われる地震動に対し、黄銅
ダンパーがその高い熱伝導性により安定した性能を発揮できるダンパーとして効果を発
揮できるかどうかという点について、今後検証を進めていく必要があるとしている。 
 
 
審査の結果の要旨 
 
1．審査経過 
 
1.1 博士論文事前審査委員会 
 令和 5 年 11 月 15 日に開催された博士論文事前審査委員会で、申請者は申請資格に定
める「申請者が第一著者である査読付学術論文 1 編(冊)以上の研究業績を有する者」であ
ると確認されたので、審査の結果、申請資格の条件に適合する者であると判定された。 
 
1.2 学位論文類似度判定実施 
 令和 5 年 11 月 2 日に論文類似度判定ソフトにより類似度判定を実施した。類似度指標
は 26％と判定されたが、類似と判定された事項は本論文のオリジナリティには関係ない
ものであった。その結果、学位論文として問題がないことを確認した。 
 
1.3 博士課程後期通常委員会 
 令和 5 年 11 月 22 日に開催された博士課程後期通常委員会で、副査予定者の堺 純一
教授から申請者の経歴、研究業績、論文名、論文の内容と副査予定者の説明を行った。研
究手法（タグチメソッド）に関する確認があったものの、審議の結果、申請論文の受理と
審査委員が提案どおり承認された。 
  主査 高山 峯夫教授 
  副査 堺 純一教授、明治大学 小林 正人教授 
 
1.4 審査会 
（1）第 1 回 
日 時：令和 5 年 12 月 11 日（月）15：00～17：30 
場 所：11 号館 2 階 B 会議室 
申請者本人から申請論文の内容説明を受け、審査委員から次のとおり質疑並びに指示
があった。 
1. 博士論文の総論は長周期地震動に対応可能なダンパーの開発で問題ないが、各論
の段階で成果が十分に説明されていない。実大試験体の実験結果では予想どおりの
結果が得られなかったものの、縮小試験体の結果は論文で提案している手法の有効
性を示している。もう少し成果を強調する書き方、まとめ方にした方が良い。 
2. 実大と縮小試験でのエネルギー吸収性能において、P方向はよく一致しているが、
O方向にはずれがある。もう少し考察があった方がよい。 
3. スケール効果についてどう考えるか。縮小と実大試験体では材料の結晶構造が違
っていたり、熱処理の問題もあるため、実大試験体の方が十分な性能を発揮できて
いないと考えられる。この点についても考察を深め、できる範囲で論文に加えたい。 
4. タグチメソッドや実験計画法がこれまでのダンパーの開発に使われた事例はあ
るか？ 文献検索では見つけることができなかったので、今回がはじめてのケース
になると思われる。 
5. 表 1－1 から表 1－2 の直交表に変換できる理由は何か？ 組み合わせがないケ
ースの中に見落としはないのか？ できる範囲で L12、L18 直交表の作り方を解説
する。 
6. FEM 解析の計算停止の条件を明確に示すなど、解析条件を明確にする。 
7. 材料特性（応力度－ひずみ度関係）の一定モデルを使って、履歴特性が負勾配に
ならない理由は？ 硬化則には移動硬化を使っているためだと思われる。 
8. E-Isolation での実大実験の履歴曲線をスムーズ化する。スムーズ化した履歴曲
線でエネルギー吸収量を計算して、問題がないかを確認すること。 
9. 4 章の考察は分量も少ないので、論文全体をカバーするように書く。実大試験の
結果もうまくフォローできるようにする。5 章に書いている総括は 4 章に移し、課
題と展望を中心に記述するようにする。あわせて本研究での提案手法を具体的に、
一般的に示せないか。フロー図などもあると良い。 
 
これらの質疑に対して、申請者は口頭で明確に回答した。指摘事項への回答書と指摘
を踏まえて修正した論文を、令和６年１月 15 日までに提出することになった。提出さ
れた論文について審査委員はメールで審議を行うことにした。 
 
（2）第 2 回 
日 時：令和 6 年 1 月 15 日（月）～1 月 18 日（金） 
場 所：メール審議 
申請者から、1 月 15 日に第 1 回審査会での指摘に対する回答と修正論文が提出され
た。その回答ならびに論文内容についてメールで審議を行った。指摘事項に対しては
適切に回答されているが、以下の点については修正追加を指示し、公聴会でさらに広
く意見を募ることにした。 
1. 縮小試験体と実大試験体のスケール効果についての考察を追記する。 
2. FEM 解析で使用する材料特性についての記述と妥当性を追記する。 
3. 論文要旨において、研究目的をもっと明確にすることと、各章の記述内容のバラ
ンスをとること。 
 
１.5 公聴会 
日 時：令和 6 年 1 月 22 日（月）16：00～17：30 
場 所：11 号館 1 階 1111 教室 
公聴会では会場に７名、オンラインで 13 名の参加があった。申請者による約 50 分
の発表の後、出席者から７件の質疑があり、申請者は全ての質疑に対し的確な回答を
行った。 
主な質疑応答の内容は次のとおりである。 
1）黄銅ダンパーの縮小試験体と実大試験体の特性は同じ傾向を示している。しか
し、Ｐ方向に対してＯ方向加力では縮小試験体と実大試験体の特性に差が見ら
れる。この原因はなにか。 
⇒Ｐ方向は面内加力でありダンパーには主として曲げ変形が生じるが、Ｏ方向は
面外加力となりねじれ変形も加わることの影響かもしれない。この点について
はさらなる検証が必要と思われる。 
2）免震用履歴ダンパーには鋼材ダンパーもあるが、本論文で提案されている黄銅
ダンパーのメリットはなにか。 
⇒黄銅は熱伝導率が高い材料なので、繰り返しにともなう発熱をより拡散でき、
繰り返し変形性能を改善できることが見込まれる。本論文では地震時のような
ランダムな加力は実施できてないので、今後はランダム波による検証も必要と
思われる。 
3）鋼材ダンパーは繰り返し変形５回で破断した時を限界変形しているが、黄銅ダ
ンパーの限界変形の定義はどうなっているか。 
⇒本論文で提案している黄銅ダンパーも鋼材ダンパーと同種のダンパーであり、
限界性能についても同じように定義するのが望ましいと考える。 
4）タグチメソッドから曲げ半径が有意なパラメータとなっているが、実験ではそ
の効果が検証されなかったのはなぜか。 
⇒タグチメソッドの入力（累積変形量）と出力（総吸収エネルギー）の定義の仕
方が影響したと考えている。 
5）直交表を使って有意な設計パラメータを求めているが、直交表での因子の取り
上げ方によって結果は変わらないのか、その妥当性はどう判断するのか。 
⇒どの因子（設計パラメータ）を用いるかによって結果は変わる可能性がある。
どの因子を採用するかについては予備試験などを十分行って慎重に検討を行う
ことが求められる。 
6）タグチメソッドの適用限界はどうなっているか。 
⇒タグチメソッドは要因とそれによる効果の関係性を検討する有効なツールとな
っている。ただ、その原因については何も教えてくれない。そのため設計因子
の設定が重要となる。 
７）黄銅の化学成分をどのように選定したのか。最適な荷重－変形関係からダン
パー材料の化学成分を決めるという方法はなかったのか。 
⇒ご指摘のように求めたいダンパーの特性から材料の化学特性を決める方法はと
ても難しいので、今回選定した黄銅系材料はいずれもＪＩＳで規定されている
ものの中から選定した。 
 
 公聴会終了後、公聴会会場にて申請者の専門的知識および英語能力について最終審査を
行い、いずれも合であると判定した。英語能力については博士論文の要旨を英訳してもら
うことで確認した。申請者は審査会および公聴会での質疑応答から十分な学識と研究能力
を有していると判断できる。 
 
 
2．審査委員会の結論 
 学位論文は、その内容が日本建築学会構造系論文集に掲載されるなど学術的価値は評価
されており、新規性・独創性を持っている。また先行研究などの調査も十分行われ、目的
に対応した結論が明確であり、語法・文章表現・引用なども適切であり、各種倫理基準を
順守していることを確認した。以上より、福岡大学大学院工学研究科博士学位申請取扱細
則第 7 条の審査基準を満足していることから、学位論文として認められると判定した。 
 
以上 
 


タグチメソッドと非線形材料特性を考慮したFEM解析を組み合わせた履歴型免震ダンパーの最適設計手法に関する研究

福岡大学博士（薬学）2023doctoral thesi

山田, 楊太

ヤマダ, ヨウタ

氏 名 
やまだ ようた 
山田 楊太 
学 位 の 種 類 博士（薬学） 
報 告 番 号 乙第 2043 号 
学位授与の日付 令和 6 年 3 月 14 日 
学位授与の要件 学位規則第 4 条第 2 項該当（論文博士） 
学 位 論 文 題 目 
薬剤師が主導する Antimicrobial Stewardship と診断支援に関
する臨床研究 
論 文 審 査 委 員 （主 査） 福岡大学 教授 今給黎 修 
 （副 査） 福岡大学 教授 鹿志毛 信広 
  福岡大学 教授 山内 淳史 
  福岡大学 教授 松尾 宏一 
 
 
内 容 の 要 旨 
 
序論 
多剤耐性緑膿菌（MDRP）、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ（ESBL）産生菌など様々
な薬剤耐性菌が増加し、世界的な問題となっている。このまま薬剤耐性菌に対する対策
を講じなければ、2050 年にはがんによる死亡者数を超え、その死者数は 1 千万人以上に
上るとされている。このような背景から世界保健機関は薬剤耐性（AMR）を世界的な健康
危機と認識し、AMR アクションプランを策定した。AMR アクションプランにおいて、「抗
菌薬の適正使用」は重要事項となっており、抗菌薬の適正使用を推進していくうえで、
感染症を発症した患者が適切な抗菌薬治療を受けているか否かを専門的に監視・管理
し、必要に応じて処方医へ支援を行う仕組み（Antimicrobial Stewardship：AS）が必要
とされている。さらに AS と合わせて実践すべき重要な取り組みとして Diagnostic 
Stewardship（DS）が挙げられる（Fig 1）。DS は臨床アウトカムを最適化し、薬剤耐性の
拡大を抑制するために、治療を含む患者管理の指針として検査を適切に利用することを
指すものである。感染制御に従事する薬剤師にとって、抗菌薬の適正使用は当然のこと
ながら、検査・診断に関わることも非常に重要である。 
本研究では、AS の実践に必要とされる薬剤耐性菌の発現抑制および治療選択に関する検
討を行い、さらに DS 実践に対して重要な位置づけとされている Clostridioides 
difficile 感染症（CDI）の診断に関する重症度判定および遺伝子検査の導入における臨
床アウトカムへの影響について検討を行った。 
Fig 1. Diagnostic Stewardship と Antimicrobial Stewardship の役割 
 
 
第 1 章 薬剤耐性緑膿菌に関連する臨床的背景因子の検討 
3 系統（カルバペネム、アミノグリコシドおよびフルオロキノロン）すべてに感性を示
す緑膿菌が検出された患者と 3 系統のうち 1～2 系統に耐性を示す緑膿菌（pre-MDRP）が
検出された患者の臨床的背景を比較し、pre-MDRP に関連する因子について調査した。
pre-MDRP に関連する独立した背景因子は、中心静脈カテーテル留置［オッズ比（OR）：
2.3、95%信頼区間（CI）：1.0-5.3、p =0.04）］およびカルバペネム系抗菌薬使用（OR：
2.9、95%CI：1.3-6.5、p =0.01）であった。pre-MDRP を始めとする薬剤耐性菌出現抑制
のために、AS としてカルバペネム系抗菌薬使用の妥当性の評価や使用症例への早期介入
を実施すること、感染制御チームとして中心静脈カテーテル管理の適正化を促すことが
必要であると示唆された。 
 
第 2 章 基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ産生 Escherichia coli の検出状況および薬剤
感受性率の年次推移について 
ESBL 産生 E.coli（ESBL-EC）の検出率と薬剤耐性パターンの年次推移について調査を
行った。ESBL-EC のフルオロキノロン系薬に対する感性率は従来の報告よりも低く、ま
た、その感性率は 2012 年と比較して 2017 年で顕著に低下していた（シプロフロキサシ
ン：24.0%→5.1%、レボフロキサシン：24.0%→6.4%）。ESBL-EC では、すべての抗菌薬に
感受性を示す株は、2012 年から 2017 年にかけて大幅に減少し（10.0%→3.8%、p < 
0.01）、複数の抗菌薬（ゲンタマイシンおよびフルオロキノロン）に耐性を示す株は、
2012 年から 2017 年にかけて大幅に増加した（4.0%→20.5%、p < 0.01）。ESBL-EC の関与
を疑う感染症に対する empiric therapy は、フルオロキノロン系薬の使用を避け、セフ
メタゾールおよびフロモキセフを選択するなど症例毎に注意深く行う必要があることが
示唆された。ESBL-EC は感染制御や感染症治療において重要な耐性菌であり、本研究結果
は AS として ESBL-EC に対する初期治療薬を検討する上で重要な所見である。 
 
第 3 章 Clostridioides difficile 感染症患者における「MN 基準」による重症度と 30
日死亡率の関連性 
当院で CDI と診断された患者を対象に、CDI 重症度の判定基準として日本独自の「MN
基準」を用いた CDI 重症度判定を行い、非重症群（軽症および中等症）と重症群（重症
および超重症）の 2 群に分類し、30 日死亡率との関連を調査した。その結果、年齢およ
び MN 基準に基づく重症群が 30 日死亡率と有意に関連していることが判明し（Table 
1）、MN 基準に基づく CDI の重症度分類が患者の予後予測に有用であることが示唆される
結果となった。DS として CDI と診断された症例に対して MN 基準に基づく重症度判定を行
い、重症度を適切に評価することにより患者の予後改善につながる可能性が示唆され
た。 
 
第 4 章 Clostridioides difficile 感染症患者における核酸増幅検査の導入が臨床アウ
トカムに与える影響について 
当院の CDI 患者において、核酸増幅検査（NAAT）の導入が臨床アウトカムに与える影
響について調査を行った。CDI 患者の再発率および 30 日死亡率に関しては、NAAT 導入前
後で有意差は認めなかった。一方、CDI 患者の臨床的治癒（14 日以内に抗 CD 薬による治
療が終了し、治療終了後少なくとも 2 日間連続して下痢がない状態）率は、NAAT の導入
と有意に関連しており（Table 2）、NAAT の導入が CDI 患者の臨床アウトカムの改善につ
ながる可能性が示唆された。DS として NAAT を施行することにより CDI 患者を正しく診
断・治療することで、CDI 患者の臨床的治癒率の向上に寄与することが示唆された。 
 
総括 
本研究は、薬剤耐性菌の発現抑制、耐性菌に対する初期治療、CDI の検査・診断に関連
する MN 基準および NAAT の臨床アウトカムへの有用性について示した所見であり、「薬剤
師が主導する Antimicrobial Stewardship と診断支援」に関する臨床研究として有用な
成果が得られたといえる。本研究の成果は、病院薬剤師を中心により質の高い AMR 対策
および患者に対する最適な感染症治療に貢献することができる知見として期待される。 
 
 
 
 
 
 
Table 1. 30 日死亡率に関連する因子（単変量解析および多変量解析） 
 
 
因子 
死亡群 
(n = 15) 
生存群 
(n = 87) 
p 値 
多変量解析 
p 値 
OR 95%CI 
年齢（四分位範囲）  84 (80-89)  77 (67-83) 0.002 1.11 1.0-1.2 0.019 
男性（%）  9 (60.0)  47 (54.0) 0.67 － － － 
重症群（重症および超重症）（%）  7 (46.7)  12 (13.8) 0.0025 4.24 1.2-14.8 0.023 
TOXIN 陽性（%）  11 (73.33)  51 (58.6) 0.28 － － － 
PPI（%）  9 (60.0)  59 (67.8) 0.55 － － － 
整腸剤（%）  7 (46.7)  53 (60.9) 0.044 － － － 
悪性腫瘍（%）  2 (13.3)  23 (26.4) 0.3 － － － 
WBC（四分位範囲） 
 14,300  
(6,300-17,500) 
 9,300  
(6,700-12,600) 
0.25 － － － 
血清 Alb 値（四分位範囲） 
 2.1 
 (1.9-2.5) 
 2.4  
(2.1-3.0) 
0.015 － － － 
eGFR（四分位範囲） 
 46.2  
(14.8-89.4) 
 67.7 
 (49.2-106.7) 
0.1 － － － 
CCI（≥3）（%）  7 (46.7)  35 (40.2) 0.64 － － － 
IBD（%）  1 (6.7)  13 (14.9) 0.69 － － － 
化学療法施行歴（%）  1 (6.7)   5 (5.8) 0.89 － － － 
抗 CD 薬による治療歴（%）  12 (80.0)  72 (82.8)  0.8 － － － 
Table 2. 臨床的治癒に関連する因子（単変量解析および多変量解析） 
因子 
非臨床的治癒 
(n = 28) 
臨床的治癒 
(n = 43) 
p 値 
多変量解析 
p 値    
OR 95%CI 
年齢（四分位範囲）  76.5 (61-88.5) 81.0 (73-87) 0.59 - - - 
男性（%）  15 (53.6) 22 (51.2) 0.84 - - - 
重症CDI（%）  5 (17.9) 7 (16.3) 0.86 - - - 
NAAT導入（%）  7 (25.0) 23 (53.5) 0.018 3.31 1.18-10.03 0.022 
PPI（%）  17 (60.7) 30 (69.8) 0.43 - - - 
整腸剤（%）  16 (57.1) 32 (74.4) 0.13 - - - 
治療開始までの日数  2 (1.0-3.0) 3 (1.0-4.0) 0.11 - - - 
抗CD薬による治療（%）  28 (100.0) 43 (100.0) 1.00 - - - 
 MNZ 24 (85.7) 32 (74.4) 
0.40 
- - - 
 VCM 3 (10.7) 10 (23.3) - - - 
 MNZ+VCM 1 (3.6) 1 (2.3) - - - 
CCI（四分位範囲）  2 (0-3.8) 2 (1-3) 0.73 - - - 
IBD（%）  6 (21.4) 6 (14.0) 0.41 - - - 
化学療法施行歴（%）  3 (10.7) 4 (9.3) 1.00 - - - 
WBC（四分位範囲）  
9,250 
(7,550-16,800) 
9,800 
(6,000-16,000) 
0.76 - - - 
eGFR（四分位範囲）  
83.5 
(46.6-111.7) 
67.7 
(41.2-106.2) 
0.54 - - - 
血清Alb値（四分位範囲）  2.4 (1.9-2.7) 2.4 (2.0-3.0) 0.52 - - - 
審査の結果の要旨 
 
Antimicrobial Resistance（AMR）アクションプランの中でも「抗菌薬の適正使用」
は重要事項となっており、患者が適切な抗菌薬治療を受けているか否かを専門的に監
視・管理し、必要に応じて処方医へ支援を行う仕組み（Antimicrobial Stewardship：
AS）が必要とされている。また薬剤耐性の拡大を抑制し、検査を適切に利用するため
に Diagnostic Stewardship（DS）が必要である。本研究では、AS の実践に必要とさ
れる薬剤耐性菌の発現抑制および治療選択に関する検討を行い、さらに DS 実践に対
して重要な位置づけとされている Clostridioides difficile 感染症（CDI）の診断に関す
る重症度判定および遺伝子検査の導入における臨床アウトカムについて検討を行った。 
 
第 1 章では、3 系統（カルバペネム、アミノグリコシドおよびフルオロキノロン）
すべてに感性を示す緑膿菌が検出された患者と 3 系統のうち 1～2 系統に耐性を示す
緑膿菌（pre-MDRP）が検出された患者の臨床的背景を比較し、pre-MDRP に関連す
る因子について調査した結果、独立した背景因子は、中心静脈カテーテル留置および
カルバペネム系抗菌薬使用であった。pre-MDRP を始めとする薬剤耐性菌出現抑制の
ために、AS チームとしてカルバペネム系抗菌薬使用の妥当性の評価や使用症例への
早期介入を実施すること、感染制御チームとして中心静脈カテーテル管理の適正化を
促すことが必要であると示唆された。 
 
第 2 章では、基質特異性拡張型βラクタマーゼ産生大腸菌（ESBL-EC）の検出率と
薬剤耐性パターンの年次推移について調査を行った。ESBL-EC のフルオロキノロン
系薬に対する感性率は従来の報告より低く、またその感性率は 2012 年と比較して
2017 年で顕著に低下していた。ESBL-EC では、全ての抗菌薬に感受性を示す株は、
2012 年から 2017 年にかけて大幅に減少し、複数の抗菌薬（ゲンタマイシンおよびフ
ルオロキノロン）に耐性を示す株は、2012 年から 2017 年にかけて大幅に増加した。
ESBL-EC の関与を疑う症例に対する empiric therapy は、フルオロキノロン系薬の
使用を避け、セフメタゾールおよびフロモキセフを選択するなど症例毎に注意深く行
う必要があることが示唆された。ESBL-EC は感染制御や感染症治療において重要な
耐性菌であり、本研究結果は AS として ESBL-EC に対する初期治療薬を検討する上
で重要な初見と考えられた。 
 
第 3 章では、当院で CDI と診断された患者を対象に、CDI 重症度の判定基準とし
て日本独自の「MN 基準」を用いた場合の CDI 重症度と 30 日死亡率との関連を調査
した。その結果、年齢および MN 基準に基づく重症群が 30 日死亡率と有意に関連し
ていることが判明し、MN 基準に基づく CDI の重症度分類が患者の予後予測に有用で
あることが示唆された。DS として CDI と診断された症例に対して MN 基準に基づく
重症度判定を行い、重症度分類が患者の予後予測に有用であることが示唆された。 
 
第 4 章では、当院の CDI 患者において、核酸増幅検査（NAAT）の導入が臨床アウ
トカムに与える影響について調査を行った。CDI 患者の再発率および 30 日死亡率に
関しては、NAAT 導入前後で有意差は認めなかった。一方、CDI 患者の臨床的治癒率
は、NAAT の導入と有意に関連しており、NAAT の導入が CDI 患者の臨床アウトカ
ムの改善につながる可能性が示唆された。DS として NAAT を施行することにより
CDI 患者を正しく診断・治療することで、CDI 患者に対する治療の質の向上につなが
ることが期待された。 
 
これまで薬剤師が AS 及び DS に対して積極的な関与を示した研究は無く、本研究
は薬剤師が主導する AS と診断支援 DS に関する臨床研究として非常に有用な成果で
あり、病院薬剤師を中心に、より質の高い AMR 対策および患者に対する最適な感染
症治療に貢献することができることが期待された。これら一連の研究成果を記述した
本論文は学位論文として相応しいものであると判定した。併せて、これまでの研究業
績、公聴会審査における申請者の発表および質疑応答に鑑み、学位を授与するに応分
の能力を有すると結論づけた。 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


薬剤師が主導するAntimicrobial Stewardshipと診断支援に関する臨床研究

福岡大学博士（医学）2024doctoral thesi

村西, 謙太郎

ムラニシ, ケンタロウ

氏 名 
むらにし けんたろう 
村西 謙太郎 
学 位 の 種 類 博士（医学） 
報 告 番 号 甲第 2046 号 
学位授与の日付 令和 6 年 9 月 13 日 
学位授与の要件 学位規則第 4 条第 1 項該当（課程博士） 
学 位 論 文 題 目 
Antibody Response Following the Intranasal Administration 
of SARS-CoV-2 Spike Protein-CpG Oligonucleotide Vaccine 
(SARS-CoV-2 スパイク蛋白-CpG オリゴヌクレオチドワクチンの
経鼻投与による抗体反応) 
論 文 審 査 委 員 （主 査） 福岡大学 教授 鍋島 茂樹 
 （副 査） 福岡大学 教授 安永 晋一郎 
  福岡大学 准教授 戸川 温 
     
     
 
 
 
内 容 の 要 旨 
 
 
【目的】 
新型コロナウィルス感染症は Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2
（SARS-CoV-2）の経気道感染により重篤な呼吸不全を来す。感染の機序は、ウィルスの
表面抗原蛋白であるスパイク蛋白（S 蛋白）の受容体結合ドメイン（RBD）が、ヒトの気
道上皮細胞のアンギオテンシン変換酵素 2（ACE2）受容体に結合することが関与してい
る。また、SARS-CoV-2 抗原が粘膜に到達すると、M 細胞に取り込まれ、鼻咽頭関連リン
パ組織で IgA 産生 B 細胞が生成され、続いて粘膜分泌型 IgA が産生されます。その後、
全身性の体液性免疫と細胞性免疫が誘導され、肺炎や重要な臓器の感染を予防すること
ができる。したがって、粘膜免疫は感染症の予防と治療において重要である。現在、国
内で認可されているワクチンは全て筋肉内接種である。筋肉内投与は粘膜免疫誘導が少
ない一方で、経鼻投与は粘膜免疫を高め、より低侵襲かつ副作用の少ないワクチン作成
が可能である。 
病原体の分子成分をワクチン抗原として粘膜免疫を誘導するためには、安全で効果的な
アジュバントも選択する必要がある。典型的なアジュバントは水酸化アルミニウム
（Alum）であるが、細胞毒性があり、組織壊死を引き起こす。我々は以前、粘膜細胞上
の Toll 様受容体 9（TLR9）を刺激する CpG oligonucleotide（CpG-ODN）が、緑膿菌に対
する鼻腔内ワクチンの開発において効果的な粘膜アジュバントとして機能することを発
見した。本研究では、SARS-CoV-2 S 蛋白の免疫原性を高めるために、アジュバントとし
て CpG-ODN と Alum を選択し、効果的な粘膜免疫が誘導されるという仮説を立てた。この
仮説を検証するために、ワクチン抗原として組み換え RBD 蛋白または S1 蛋白を、アジュ
バントとして CpG-ODN または Alum と組み合わせ、マウスにワクチンを経鼻または皮下投
与した。その後、血清および気管支肺胞洗浄液（BAL）中の S 蛋白の特異的抗体価および
中和抗体価の変化を調べた。 
 
【対象と方法】 
ICR マウスを対象に動物実験を行った。総投与量 30µL および 200µL をそれぞれ経鼻また
は皮下投与した。マウスは背部に皮下注射を受けるか、経鼻投与の場合はセボフルラン
で全身麻酔をかけ、ピペットを用いて 15µL を左右の鼻腔に投与した（合計 30µL）。 
最初の実験では、RBD （10µg）-CpG（1000µg）または CpG（1000µg）単独を経鼻投与、
RBD （10µg）-Alum（1000µg）または Alum（1000µg）単独を皮下投与した。 
RBD-CpG、RBD- Alum、CpG のみ、Alum のみの各グループで 0 日目と 28 日目に投与し
た。マウスは 56 日目に血液と BAL 液を採取した。 
2 回目の実験では、RBD-CpG の経鼻投与回数を増やし実験を行った。0、7、14、21、35、
49 日に投与し、56 日目に血液と BAL 液を採取した。 
3 回目の実験では、S1 蛋白を使用して、経鼻および皮下投与した。S1（10µg）-CpG
（1000µg）（経鼻）、S1（10µg）-Alum（1000µg）（皮下）、S1（10µg）単独（経鼻および皮
下）、生理食塩水（経鼻および皮下）投与の効果を比較した。経鼻投与群では、0、7、
14、21 日目に投与し、42 日目に血液と BAL 液を採取した。皮下投与群では、0、28 日目
に投与し、56 日目に血液と BAL 液を採取した。 
採取した検体は、ELISA による IgG 及び IgA の抗体価測定及び中和抗体測定を行った。 
 
【結果】 
最初の実験では、0 日目と 28 日目に、RBD-CpG または CpG 単独を含むワクチンを経鼻投
与し、RBD-Alum または Alum 単独を皮下投与した（n = 10/群）。56 日目に、血清 IgG 抗
体価と IgA BAL 抗体価を測定した。血清 IgG 抗体価の有意な上昇は、RBD-Alum 皮下投与
群でのみ認めた。しかし、全ての群で BAL IgA 抗体価の有意な上昇は認めなかった。 
そのため粘膜免疫の誘導を確認するため、2 回目の実験として、RBD-CpG の経鼻投与回数
を増やし実験を行った。RBD-CpG 経鼻投与回数を 2 回から 6 回に増やした。しかし、
血清または BAL IgG 抗体価の有意な増加は認めなかった。 
ここまでで結果から、抗原を RBD から S1 蛋白へ変更し、3 回目の実験を行った。 
S1 を抗原、CpG をアジュバントとして用いることで粘膜免疫が誘導されるという仮説を
検証するために、 S1（10 µg）-CpG（1000 µg）、S1（10 µg）-Alum（1000 µg）、または
S1（10 µg）単独を経鼻または皮下投与した（n = 10/群）。対照として、生理食塩水を 3
匹のマウスに経鼻 4 回または皮下 2 回投与した。経鼻投与群と皮下投与群について、そ
れぞれ 42 日目と 56 日目に血清と BAL 抗体価を測定した。結果は、S1-CpG 経鼻投与及び
S1-Alum 皮下投与で、S1 及び RBD 抗原に対する血清 IgG 抗体価が有意に上昇した。S1-
CpG の経鼻投与で、S1 及び RBD 抗原に対する BAL IgA 抗体価が有意に上昇した。最後
に、S1-CpG の鼻腔内投与で、S1 及び RBD 抗原に対する BAL IgG 抗体価が有意に上昇し
た。 
その後、（Wuhan-Hu-1）SARS-CoV-2 ウイルスに対する中和抗体価を評価した。S1-CpG 経
鼻投与と S1-Alum 皮下投与の血清中和抗体価の有意な上昇を認めた。S1-CpG 経鼻投与
で、血清と BAL の中和抗体価は、他の群に比べ有意に高値であった。 
 
【結論】 
CpG-ODN をアジュバントとする S1 組み換え蛋白ワクチンの経鼻投与は有効なワクチン候
補となる可能性がある。 
 
 
 
審査の結果の要旨 
 
 
本論文は、Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2（SARS-CoV-2）に対する、CpG 
oligonucleotide（CpG-ODN）をアジュバントとして用いた、組み換え蛋白ワクチンをマウスに
経鼻投与した際の抗体反応について報告した論文である。 
著者らは、SARS-CoV-2 の感染に必要な表面抗原蛋白であるスパイク蛋白（S 蛋白）の S1
部位と受容体結合ドメイン（receptor binding domain; RBD）をワクチン抗原として使用し、ア
ジュバントとしては水酸化アルミニウム（Alum）及び Toll 様受容体（Toll-like receptor； TLR）
9を刺激する CpG-ODN を使用して実験を行った。その結果、CpG-ODN をアジュバントとす
る S1 組み換え蛋白ワクチンを、マウスに経鼻投与することによって、血中 IgG 抗体価、粘膜
IgA 抗体価、血中及び粘膜の中和抗体価が上昇することを発見した。以上から、CpG-ODN
をアジュバントとする S1 組み換え蛋白ワクチンの経鼻投与は有効なワクチン候補となる可能
性が示唆された。 
 
1. 斬新さ 
CpG-ODNをアジュバントとする S1 組み換え蛋白ワクチンの経鼻投与に関して報告した文
献は、他になく、新規性のある報告である。 
 
2. 重要性 
最も一般的な新型コロナウイルス感染症に対するワクチンは、mRNA ワクチンの筋肉内投与
である。しかし、筋肉内投与では全身免疫は誘導するものの、粘膜局所の免疫誘導が弱い
ため、重症化予防効果は高いが、感染予防効果は低い。一方で、局所粘膜における粘膜分
泌型 IgA 抗体は感染予防に重要であり、この抗体を誘導するためには、経鼻投与ワクチンを
作製する必要がある。さらに、経鼻投与ワクチンは、侵襲性が少なく、副作用も少ない。以上
より、経鼻投与ワクチンの開発は重要性が高い。 
 
3. 実験方法の正確性 
マウスに対する、ワクチン投与の実験は数多く報告されている。著者らの研究室では、過去
に、緑膿菌に対する、CpG-ODNをアジュバントとする組み換え蛋白ワクチンをマウスに経鼻
投与することで、粘膜 IgA 抗体を上昇させたことを報告しており、その先行研究を元に実験を
行った。また、抗体価測定などは、一般的に広く普及し、確立した技術である、ELISA 法を採
用している。今回使用した、CpG-ODN は、実臨床においても HBV ワクチンに使用されてお
り、安全性、正確性が高いものである。 
 
4. 表現の明瞭性 
過去の質の高い文献を参考に発案された研究である。また、解析結果は、図を用いて、視覚
的にもわかりやすく表現されており、明瞭な表現と言える。 
 
5. 主な質疑応答 
Q：RBD 蛋白の 10µg はどのように決定しましたか？ 
A：当初、SARS-CoV-2 は、未知のウイルスであり、適切な投与量は不明でした。今回は、緑
膿菌ワクチンの先行研究から投与量を決定しました。 
 
Q：RBD で抗体価上昇が認めなかったのは、投与量が不足していたのではないか？ 
A：ご指摘の通り、その可能性はあります。RBD で抗体価が上昇しなかったときに、我々も、投
与量や投与回数に問題があると判断し、まずは投与回数を増やす実験を行いました。しか
し、投与回数を増やした実験の結果においても抗体価上昇は認めず、投与量を増やす追加
実験を行う必要がありました。しかし、当時は新型コロナウイルス感染症のパンデミックが始ま
った時期であり、実験資材の入手が困難なため、先に抗原の種類を変更することとしました。
抗原変更に伴い、良好な結果が得られたため、最終的には RBD の投与量を増やす追加実
験は行っておりません。 
 
Q：経鼻投与では抗原の量が不足していたかもしれませんね？ 
A：はい。十分考えられると思います。 
 
Q：ELISA の抗原とワクチンで使用した抗原が異なるため、抗体価の上昇が得られなかった
可能性ついてはどう思いますか？ 
A：基本的には同様の蛋白であるため、反応が出てくると考えていましたが、抗体価上昇はあ
りませんでした。そのため、別の抗原を使用し、ＥＬＩＳＡを再試行しましたが、抗体価上昇は
認めませんでした。当時は実験資材の入手が困難な状況であり、それ以上の追加実験は行
えませんでした。 
 
Q：論文の結語で、RBD が抗体価上昇しないとなっているが、RBD を用いたワクチンを第一
三共が販売している。RBD で反応がなく、S1で反応があることについてどうお考えですか？ 
A：第一三共が販売しているワクチンについては、認識が足りておらず、本製品に関する考察
はできませんが、RBD で抗体価上昇がなく、S1で抗体価上昇があった理由としては、RBD
は S１に比べ大きさが小さく、抗原性が低いためと考えました。しかし、RBD で抗体価上昇も
認めている報告もあるので、明確にはわかりません。 
 
Q：S 蛋白全長を使用しなかった理由は何ですか？ 
A：感染機序から、S1、RBD が重要であると考え、RBD から実験を行いました。 
 
Q：今回は、Lipid などに包まれていないので、抗原性が弱かったのではないかと思うのです
がどうですか？ 
A：はい。理論上は、リポソームやエマルジョンのように、細胞内への取り込みを容易にするタ
イプのワクチンは、抗原性を高めるのに有用と思います。しかし、当教室では、その技術がな
く、実験できませんでした。 
 
Q：今回の研究では、細胞内に抗原などが取り込まれているのを確認していますか？ 
A：今回は免疫染色等までは実験できていません。一般的に、ワクチンの実験は、抗体価の
測定以外にも、細胞性免疫の評価、感染実験まで行いますが、今回は行えていないため、
今後の課題となります。 
 
Q：抗体依存性感染増強（Antibody-Dependent Enhancement：ADE）に関しては検討する方
法はありますか？ 
A：ADE に関しての研究までは行えていないので、お答えできません。 
 
Q：ＥＬＩＳＡは、コーティングなど自分で作って行いましたか？ 
A：はい。 
 
Q：Ｆｉｇｕｒｅ4 について、皮下投与のＢＡＬでもＩｇＧだけ上がったのはどう考えますか？ 
A：ＩｇＧは粘膜免疫を補助している可能性があるため、上昇したと考えています。 
 
Q：今回行われた中和抗体測定は、ＩｇＧの作用なのかＩｇＡの作用なのかどちらが作用してい
るかの判断ができないと思います。今回のＢＡＬの中和抗体価上昇に関しては、IgG よりＩｇＡ
の作用が優位と考えますか？ 
A：機序や結果からは、ＩｇＡ作用が優位と判断しています。 
 
Q：今回の中和抗体測定は、ＥＬＩＳＡの原理を用いて評価されたのですか？ 
A：はい。 
 
Q：今後の展望はどうお考えですか？ 
A：経鼻投与ワクチンは、侵襲性が少なく、安全で、だれにでも使用できるので、筋注後のブ
ーストとして、いつでもどこでも使えるようなワクチンを開発したいと考えます。 
 
Ｑ：組み換え蛋白ワクチンは、有用であると考えますが、組み換え蛋白ワクチンについてどう
思いますか。 
Ａ：基礎研究におけるワクチンに関して、精通しているわけではなく、明確にはお答えできま
せんが、組み換え蛋白ワクチンは安全性が高く、実績が多いことが利点であると考えます。し
かし、今回は当教室の先行研究から組み換え蛋白ワクチンを選択しました。 
 
本論文は、斬新さ、重要性、実験方法の正確性、表現の明瞭性において、学位論文に値
し、学位申請者についても学位授与に値すると評価された。 
 
 


Not a member yet

国家と戦争 : ハイデッガー・西田・田辺の民族の論理

ペーター・フォン・コルネリウスとズルピーツ・ボアスレー : 周辺人物を含めた交流について

大学共通教育における中国語初中級講読教材開発について : 国際性と地域性を兼ね備える視点から

ページ全文（表紙・目次・その他のページ含む）

ページ全文（表紙・目次・その他のページ含む）

ページ全文（表紙・目次・その他のページ含む）

室町期西国社会における大内氏の政治的位置

タグチメソッドと非線形材料特性を考慮したFEM解析を組み合わせた履歴型免震ダンパーの最適設計手法に関する研究

薬剤師が主導するAntimicrobial Stewardshipと診断支援に関する臨床研究

Antibody Response Following the Intranasal Administration of SARS-CoV-2 Spike Protein-CpG Oligonucleotide Vaccine

5,474

5,476