Showa University Academic Resource Repository / 昭和大学学術業績リポジトリ

昭和大学博士(医学)2023年度thesi

中川, 博文

論文の内容の要旨 
 
論文題名 
Metagenomic analysis of oral plaque and aortic valve reveals 
disease-associated microbiota in patients with aortic stenosis 
（メタゲノム解析を用いた大動脈弁の細菌叢解析と口腔内状況との関連） 
 
掲載雑誌名 
Clinical Oral Investigations. 2023 年 掲載 
DOI：10.1007/s00784-023-05053-8     
 
医学研究科医学専攻（心臓血管外科分野）横浜市北部病院 中川 博文   
       
内容要旨 
【背景・目的】近年，口腔細菌叢の構成異常が様々な疾患のリスクを高め
ることが疫学研究により明らかになってきた．今回われわれは感染との関
連が示唆されている大動脈弁狭窄症に着目し，対象患者における口腔内プ
ラークと摘出弁組織から検出された DNA についてメタゲノムのショット
ガンシーケンスを行い，微量の細菌も含めたより網羅的な細菌叢の比較を
行った．さらにメタゲノムデータから同定された細菌叢と口腔内状況を比
較し，大動脈弁狭窄症の病態にかかわる細菌種の同定を目指した． 
【方法】15 症例の大動脈弁組織から DNA を抽出し PCR で増幅した後，次
世代シークエンサーを用いて各種サンプルの塩基配列を解読した．得られ
たシークエンスデータからヒト由来の配列を除去した後，データベースに
照合し統計分析ソフトを使用して組成分析，主座標分析，クラスター分析
を行った． 
【結果】15 症例の大動脈弁組織についてメタゲノム解析を行った結果，
219種類の細菌種が同定された．さらにこれらの主座標分析結果から，大
動脈弁組織は細菌叢により大きく 2 群に分類された．2群の口腔内状況に
ついて検討したところ，残存歯数，歯周ポケット深さに差は認められなか
ったが，舌背の細菌数，ブローピング時の出血陽性率に有意差を認めた． 
【考察】メタゲノム解析を行うことで，従来の手法では検出が困難であっ
た微量細菌叢を検出する事ができた．大動脈弁組織は細菌叢より 2群に分
かれる傾向があり，敗血症の発症リスクと関連する可能性が示唆された． 


English

Metagenomic analysis of oral plaques and aortic valve tissues reveals oral bacteria associated with aortic stenosis

昭和大学博士(医学)2023年度doctoral thesi

青栁, 啓介

論文の内容の要旨 
 
論文題名 
日 本 語 版 Barkley adult ADHD( 注 意 欠 如 多 動 性 障 害 ) rating 
scale-IV(BAARS-IV)の信頼性・妥当性の検討 
 
掲載雑誌名 
昭和学士会雑誌 2024年掲載予定 
 
医学研究科医学専攻(精神医学分野) 博士課程 青栁 啓介 
 
内容要旨 
【背景・目的】 
成 人 期 の 注 意 欠 如 ・ 多 動 症 (Attention-deficit/hyperactivity 
disorder:ADHD)の症状評価尺度として、我々は Barkley adult ADHD rating 
scale-IV(BAARS-IV)に着目した。本研究は、日本人の成人 ADHD 患者およ
び成人健常者を対象として、その日本語版の信頼性と妥当性の検討を行っ
た。 
【方法】 
本研究の対象者は ADHDの当事者 58 例および健常成人 80例である。年齢
や性別などに関して、ADHD群と健常群の 2群間に有意な差はなかった。 
Conner’s Adult ADHD Rating Scales(CAARS)は、成人期 ADHD の症状評価
尺度であり、臨床で既に用いられている。本研究においてはサブスケール
のうち 4 つの領域を解析に使用した。 
信頼性に関しては、両群ごとおよび両群間において BAARS-IV における 
Cronbach のα係数を算出し内部一貫性を検討した。また両群間で 
BAARS-IV 得点の比較を行った。妥当性については、ADHD 群に施行した 
BAARS-IV と CAARS についての相関係数を算出した。 
【結果】 
BAARS-IV の全ての項目で両群の間に有意差がみられ、ADHD 群で高得点で
あった。ADHD群、健常群、全群のいずれでも Cronbach のαの値は 0.7以
上であった。妥当性としては、ADHD 群は CAARS の全ての項目で高得点で
あった。また、ADHD 群における BAARS-IVと CAARSの対応する項目におい
て、いずれも中程度以上の有意な正の相関が得られた。 
 
 
 
【考察】 
以上の結果より、日本語版 BAARS-IV の信頼性と妥当性が確認され、成人
期 ADHD の症状評価尺度として有用であると考えられた。妥当性に用いた
評価スケールが自己評価式のスケールであった点は本研究の限界である。
今後、観察者による評価スケールを用いて、日本語版 BAARS-IV の妥当性
を検討することが必要である。 
 


Japanese

日本語版Barkley adult ADHD(注意欠如多動性障害) rating scale-IV(BAARS-IV)の信頼性・妥当性の検討

宮保, 嘉津真

別紙１  
論文審査の結果の要旨 
報告番号 甲・乙 第 3467 号 氏 名  宮保 嘉津真  
論文審査担当者 
主査  伊與田 雅之 教授  
副査  本田 一穂 教授  
副査  村上 秀友 教授  
論文題名：The Potential Impact of Age on Gut Microbiota in Patients with Major 
Depressive Disorder: A Secondary Analysis of the Prospective Observational Study (大
うつ病性障害患者における腸内細菌叢に対する年齢の潜在的影響：前向き観察研究の二次分
析) 
  
掲載雑誌名：Journal of Personalized Medicine, 3 November 2022 
DOI:10.3390/jpm12111827 2022 年 
 
 本論文は、大うつ病性障害患者において腸内細菌叢に対する年齢の潜在的影響を検討した
前向き観察研究の二次分析である。 
 宮保らは、昭和大学附属烏山病院をはじめとした 3 施設に通院もしくは入院している成人
大うつ病性障害患者を対象に、年齢による高齢群と中年群の 2 群および胃腸症状を有する群
と有さない群の 2 群に分けた。また、評価尺度を用い、うつや不安症状、便通、食生活の聴取
および便検体の採取を行い、比較検討を行った。 
 その結果、大うつ病性障害の患者において、年齢によって腸内細菌叢の種類や割合が異なっ
ている可能性および高齢の大うつ病性障害において、特定の腸内細菌叢が胃腸症状と関連し
ている可能性が示唆された。また、健康成人を対象とした、加齢に伴い腸内細菌叢のα多様性
が増加するという先行研究と同様に、本研究では高齢の大うつ病性障害患者群での腸内細菌
叢のα多様性が増加しているという結果を示した。 
今回の知見では、腸内細菌を用いた大うつ病性障害の治療において、有用な情報として貢献
する可能性があると考えられた。 
本論文は本学大学院学位論文(博士)審査基準を満たしており、学位論文に値すると判断した。 
 
（主査が記載） 
口


The Potential Impact of Age on Gut Microbiota in Patients with Major Depressive Disorder: A Secondary Analysis of the Prospective Observational Study

依田, 俊也

論文要約 
 
論文題名 
Effects of aconitine on the respiratory activity of brainstem‑spinal 
cord preparations isolated from newborn rats（新生児ラット脳幹-脊髄
標本の呼吸性活動に対するアコニチンの影響） 
 
掲載雑誌名 
Pflügers Archiv European Journal of Physiology  
Vol.475, No.11, P.1301-1314, 2023 年 掲載 
 
医学研究科医学専攻(生体調節機学分野) 博士課程 依田 俊也 
 
論文要約 
【背景・目的】アコニチン(ACO)はトリカブトに含まれる毒物であり 10)，
Naチャネルを開くことで興奮性のある細胞を脱分極させる 2)．ラットの実
験では不規則な呼吸活動，痙攣，運動障害，散瞳,方向感覚の喪失などが
起こる 5)．ヒトにおける報告では末梢のしびれ，腹部症状，不整脈，血圧
低下などをおこし，けいれんや呼吸不全に至って死亡する事例もある 1)10)．
しかし,呼吸中枢に対する作用は未だ不明であり ACO の呼吸中枢に対する
影響を調べる研究を行った． 
【方法】 イソフルラン麻酔下で日齢 0-4 日の Wistar ラットの脳幹およ
び脊髄を後下小脳動脈の吻側及び第四頚髄神経(C4)の尾側でそれぞれ切
断し標本を作成した．標本は人工髄液 9)を用いて灌流した． 
 ACOの効果を調べるため 0.1μM, 0.5μM, 1.0μM, 5μM の濃度の ACO
を 15 分間投与した後 washout した. 呼吸性電気活動は C4 前根から吸引
電極を用いて記録した.ACO の効果が延髄と脊髄のどちらへの影響に起因
するかを調べるため, 1μM ACO を延髄側または脊髄側にそれぞれ 15-20
分間投与および washout し, C4 波形の変化を調べた.さらに, 延髄腹側の
吸息性ニューロン(Insp), Pre-Iニューロン(Pre-I), 呼息性ニューロン
(Exp), および脊髄の運動ニューロン(Motor) について, 1μM ACO 投与お
よび washout を行い細胞内電位の変化を調べた. 
 1μM ACO で前処置した標本にアンタゴニストであるリドカイン
(LIDO,100μM)又はテトロドトキシン(TTX, 100nM)6)を 15-20 分間投与お
よび washout を行い C4 波形の変化を調べた. ACO ＋LIDO により呼吸リズ
ム(RR)が亢進したが, この原因を調べるため 1μM ACO＋100μM LIDO で
前処置した標本に, 呼吸性ペースメーカー活動を抑制するリルゾール
(RIL, 100μM)あるいはフルフェナム酸(FFA, 100μM)3)を 15-20分間作用
させた. また, 1μM ACO で前処置した標本において，シナプス伝達を遮
断する Low Ca2+/High Mg2+溶液 7)で灌流し, Insp の細胞内電位変化を調
べた. 
【結果】 0.5－1.0μM ACO で呼吸リズム(RR)増加と振幅減少をきたし, 
5μM で呼吸活動は消失した. これらの効果は ACO の washout 後も維持さ
れた.延髄と脊髄への ACO の分離投与では, 延髄側で C4 振幅の減少と RR
の増加を引き起こした. 一方, 脊髄側は RR に影響せず C4 振幅は減少し
た. 細胞内記録実験において Pre-I, Exp, Motorは脱分極した一方,Insp
の膜電位に変化を認めなかった. LIDO投与で C4振幅の部分的回復, RRの
さらなる増加,吸息性バースト持続時間減少を引き起こし, TTX 投与では
C4 振幅の部分的回復と RR の一時的減少を認めた.  ACO＋LIDO 前処置後
に RIL投与で C4振幅増大をきたし, FFA の投与で C4振幅の有意な減少が
誘導された.RILおよびFFA投与では亢進したRRを抑制しなかった. また, 
ACO投与後にシナプス伝達を遮断する実験では，シナプス遮断後に Insp バ
ースト活動が消失し,washout 後はバースト活動が回復した. 
【考察】ACO が濃度依存的に C4 振幅の抑制や RR の上昇を引き起こ
し,washout 後も効果が持続することが示された．C4 振幅の抑制について
は脊髄と延髄の両方への影響によると考えられ，RR 増加は延髄への作用
が主であった．延髄でも振幅低下した理由として介在ニューロンや pre-
Motor ニューロンへの影響が考えられる. ACO は親油性が強い 10)ため
washout 後もチャネルへの結合が維持された可能性がある．TTX と LIDO は
異なる拮抗作用を示したが，これはアンタゴニストがチャネルの異なる部
位にそれぞれ作用する 10)ことによる結果であると推測された. リズム形
成には呼吸性ペースメーカーによる制御 8)と興奮性ネットワーク形成に
よる制御 4)が存在すると考えられている. ACO+LIDO で亢進した RR が RIL
と FFAでは抑制されないことから, 亢進したリズム形成における PM の関
与は低いことが示唆された．一般にシナプス伝達遮断下でも呼吸性ペース
メーカーのバースト形成は維持される．しかし本実験では,シナプス遮断
後に Insp のバースト活動は消失したので,この結果からも ACO により亢
進したリズム形成には興奮性ネットワークが寄与する可能性が示唆され
た. 
 
【参考文献】 
1) Ameri A (1998) The efects of Aconitum alkaloids on the 
centralnervous system. Prog Neurobiol 56:211–235. 
2) Catterall WA (1980) Neurotoxins that act on voltage-sensitive 
sodium channels in excitable membranes. Annu Rev Pharmacol Toxicol 
20:15–43. 
3) Del Negro CA, Morgado-Valle C, Hayes JA, Mackay DD, Pace  
RW, Crowder EA, Feldman JL (2005) Sodium and calcium current-
mediated pacemaker neurons and respiratory rhythm generation. J 
Neurosci 25:446–453. 
4) Feldman JL, Del Negro CA (2006) Looking for inspiration: new 
perspectives on respiratory rhythm. Nat Rev Neurosci 7:232–242. 
5) Friese J, Gleitz J, Gutser UT, Heubach JF, Matthiesen T, 
Wilfert B, Selve N (1997) Aconitum sp. alkaloids: the modulation 
of voltage-dependent Na+ channels, toxicity and antinociceptive 
properties. Eur J Pharmacol 337:165–174. 
6) Hong B, He J, Le Q, Bai K, Chen Y, Huang W (2019) Combination 
Formulation of Tetrodotoxin and Lidocaine as a Potential Therapy 
for Severe Arrhythmias. Mar Drugs 17:685. 
7) Onimaru H, Arata A, Homma I (1995) Intrinsic burst generation 
of preinspiratory neurons in the medulla of brainstem-spinal cord 
preparations isolated from newborn rats. Exp Brain Res 106:57–68 
8) Peña F, Parkis MA, Tryba AK, Ramirez JM (2004) Diferential 
contribution of pacemaker properties to the generation of 
respiratory rhythms during normoxia and hypoxia. Neuron 43:105 -
117 
9) Suzue T (1984) Respiratory rhythm generation in the in vitro 
brain stem-spinal cord preparation of the neonatal rat. J Physiol 
354:173–183 
10) Wang SY, Wang GK (2003) Voltage-gated sodium channels as  
primary targets of diverse lipid-soluble neurotoxins. Cell Signal 
15:151–159. 
 
【倫理審査委員会】 
承認番号：なし 
 
【動物実験委員会】 
承認番号：09049,02022,03066 
 
【利益相反(COI)】 
開示すべき COI はありません． 
 


Efects of aconitine on the respiratory activity of brainstem‑spinal cord preparations isolated from newborn rats

昭和大学博士(医学)2024年度doctoral thesi

田崎, 太郎

論文の内容の要旨 
 
論文題名 
Constipation-associated factors in outpatients with schizophrenia: 
a multicenter questionnaire survey 
(精神科外来通院中の統合失調症患者の便秘症についての検討：多施設ア
ンケート調査より) 
 
掲載雑誌名 
Neuropsychopharmacology Reports Vol.44 No.3  
DOI: 10.1002/npr2.12464 2024年 7月 掲載 
 
医学研究科医学専攻(精神医学分野) 博士課程 田崎 太郎 
 
内容要旨 
【背景・目的】向精神薬による便秘症発症リスクの上昇の可能性が指摘さ
れているが, 向精神薬を内服している患者の便秘症に関する良質な研究
は少ない. 精神科外来の通院患者の便秘症の有病率を把握し, 特に統合
失調症患者について便秘症に関する因子を特定することとした.  
【方法】昭和大学附属烏山病院, 昭和大学横浜市北部病院, 昭和大学病院
附属東病院, 森林公園メンタルクリニックの精神科外来の通院患者 1856
人に便秘症に関連したアンケート調査を行った. 統合失調症の患者 399
人を便秘症あり群となし群に分け, 患者背景, 排便状況, 薬物療法の違
いについて統計学的検討を行った. 薬剤の投与量の指標については添付
文書上の上限用量を 1 とした場合の投与量の比を臨床用量比と命名して
使用した.  
【結果】統合失調症患者で便秘症あり群の人数は 173 人(43%), 便秘症な
し群の人数は 226 人(57%) であった. また, 多変量ロジスティック回帰
分析を行った結果, 女性であること, 薬剤においては, 抗パーキンソン
薬, 睡眠薬の臨床用量比が統合失調症患者における便秘症あり群と有意
に関連していた.  
【考察】一般人口においても女性の便秘症有病率が高く, 統合失調症患者
においても同様の傾向がみられると考えられた. 抗コリン作用の強い抗
パーキンソン薬が有意に関連し, 用量依存的な関連があると思われた. 
睡眠薬についてはベンゾジアゼピン系の持つ抗コリン作用や過鎮静によ
る運動不足が関連していると推察した.  
 


Constipation-associated factors in outpatients with schizophrenia: A multicenter questionnaire survey

山本, 謙

別紙１  
論文審査の結果の要旨 
報告番号 甲・乙 第 3532 号 氏 名  山本 謙  
論文審査担当者 
主査  内田 直樹 教授  
副査  泉﨑 雅彦 教授  
副査  真田 建史 教授  
論文題名： 
Comparison of Protective Effects of Antidepressants Mediated by Serotonin Receptor 
in Aβ-Oligomer-Induced Neurotoxicity 
（Aβオリゴマー誘発性神経毒性におけるセロトニン受容体を介した抗うつ薬の保護効果の比
較）  
 
掲載雑誌名(巻・号・頁・掲載年)：  
Biomedicines. Vol.12, No.6, P.1158, 2024 年 5 月掲載  
 
アミロイドβ（Aβ）の合成と沈着はアルツハイマー病（AD）の主要な病態生理学的要因であ
り，Aβオリゴマー（Aβo）は高い神経毒性を示すことが知られている．これまで Aβo による
神経毒性に対する抗うつ薬の神経保護効果の詳細な比較は行われていない．本研究では，選択
的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI），セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬
（SNRI），およびノルアドレナリン及び特異的セロトニン作動性抗うつ薬（NaSSA）の細胞レベ
ルでの神経保護効果を明らかにし，将来的な臨床応用の基盤となるメカニズムを確立するこ
とを目的とした．SH-SY5Y 細胞を使用し，フルオキセチン（Flx），デュロキセチン（Dlx），お
よびミルタザピン（Mir）の 3 つの抗うつ薬の細胞保護効果を比較した．細胞生存率，活性酸
素種（ROS）生成，ミトコンドリア ROS 生成，細胞膜リン脂質過酸化，抗酸化酵素レベル（Human 
heme oxygenase-1，Manganese superoxide dismutase）について測定した．これらの抗うつ薬
は強力な抗酸化活性を示し，細胞生存率を向上させた．さらにセロトニン 1A（5-HT1A）受容体
拮抗薬による前処置はそれらの効果を抑制した．以上の結果は，抗うつ薬は抗酸化作用により
神経細胞保護効果を発揮しており，その抗酸化作用には 5-HT1A 受容体も関連していることが
明らかとなった． 
本論文は本学大学院学位論文(博士)審査基準を満たしており，学位論文に値すると判断した． 
 
（主査が記載） 


Comparison of Protective Effects of Antidepressants Mediated by Serotonin Receptor in Aβ-Oligomer-Induced Neurotoxicity

昭和大学博士(医学)2024年度thesi

髙橋, 裕季

論文の内容の要旨 
 
論文題名 
Prognostic implications of histologic growth patterns and 
tumor-infiltrating macrophages in colorectal liver metastases 
（大腸癌肝転移における腫瘍増殖形態と長期予後との関係） 
 
掲載雑誌名 
Langenbeck's Archives of Surgery.Vol.408 No.6 P.1-10 2023 年掲載 
 
医学研究科医学専攻（消化器一般外科学分野）藤が丘病院 高橋 裕季 
 
内容要旨 
【背景・目的】さまざまな癌種において腫瘍先進部の増殖形態によって長期予
後が異なると報告されている．本研究では大腸癌肝転移巣における腫瘍先進部
の増殖形態と長期予後との関連を明らかにすることを目的とした． 
【方法】大腸癌肝転移に対して肝切除術を施行した 142 例を対象に腫瘍先進部
の形態により Desmoplastic，Pushing，Replacementの 3群に分類し患者背景と
手術関連因子，長期予後について後方視的に比較検討した． 
【結果】Desmoplastic 58 例（41%），Pushing 43 例（30%），Replacement 41 例
（29%）であった．Desmoplastic 群では他の 2群と比較して腫瘍の最大径が優位
に小さく（P<0.05），血中 CEA 値が優位に低かった（P<0.01）．無再発生存期間
と全生存期間は Desmoplastic 群で良好であった．Desmoplastic群では他の 2群
と比較して E-cadherin, MIB1 index の発現に有意な差はなかったが，腫瘍抑制
型の CD68陽性マクロファージの発現量が多くし腫瘍増殖型の CD206陽性マクロ
ファージの発現量が少なかった（どちらも P<0.01）． 
【考察】Desmoplastic 群では長期予後が良好であり，これは局所の腫瘍免疫を
反映していると考えられる． 
 


Prognostic implications of histologic growth patterns and tumor-infiltrating macrophages in colorectal liver metastases

岡田, 義之

論文の内容の要旨 
 
論文題名 
Evaluation of levator ani muscle elasticity after vaginal delivery 
and cesarean section using shear wave elastography 
（剪断波エラストグラフィ(SWE)を用いた経腟分娩および帝王切開後の肛
門挙筋の弾性評価） 
 
掲載雑誌名 
Journal of Medical Ultrasonics. （51 巻・1号・95−101 頁・2024年）  
 
医学研究科医学専攻（産婦人科学分野）横浜市北部病院 岡田 義之 
 
内容要旨 
【背景・目的】骨盤底筋損傷のリスクは，一般的に帝王切開よりも経腟分
娩の方が高いと考えられている．本研究では，超音波剪断波エラストグラ
フィ（Shear wave elastography; SWE）を用いて経腟分娩後と帝王切開後
の肛門挙筋の弾性を比較することを目的とした．  
【方法】初産婦で分娩後 1ヵ月に SWE による評価を受けた女性を，経腟分
娩群と帝王切開群に分けた．左右の肛門挙筋の弾性率を測定し，群間で比
較した．さらに，経腟分娩群における分娩方法（正常経腟分娩，会陰切開，
器械分娩）に応じて肛門挙筋の弾性率を比較するサブグループ解析を行っ
た. 
【結果】62 人の女性が対象となった（経腟分娩 47 例，帝王切開 15 例）．
重回帰分析の結果，肛門挙筋の弾性率は経腟分娩群で帝王切開分娩群より
有意に低かった（右：44.2 vs. 72.7 kPa，p = 0.0036，左：40.4 vs. 82.7kPa、
p < 0.0001）．サブグループ解析では，右肛門挙筋の弾性率は，正常経腟
分娩群よりも器械分娩群で有意に低かった（p = 0.0131）．しかし，左肛
門挙筋の弾性率には 3つのグループ間で有意差はなかった． 
【考察】肛門挙筋の弾性率は経腟分娩後の方が帝王切開分娩後よりも有意
に低かった．さらに，右肛門挙筋の弾性率は，正常経腟分娩後よりも器械
分娩後の方が低かった． 


Evaluation of levator ani muscle elasticity after vaginal delivery and cesarean section using shear wave elastography

昭和大学博士(保健医療学)2024年度doctoral thesi

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Metagenomic analysis of oral plaques and aortic valve tissues reveals oral bacteria associated with aortic stenosis

日本語版Barkley adult ADHD(注意欠如多動性障害) rating scale-IV(BAARS-IV)の信頼性・妥当性の検討

The Potential Impact of Age on Gut Microbiota in Patients with Major Depressive Disorder: A Secondary Analysis of the Prospective Observational Study

Efects of aconitine on the respiratory activity of brainstem‑spinal cord preparations isolated from newborn rats

Constipation-associated factors in outpatients with schizophrenia: A multicenter questionnaire survey

Comparison of Protective Effects of Antidepressants Mediated by Serotonin Receptor in Aβ-Oligomer-Induced Neurotoxicity

Prognostic implications of histologic growth patterns and tumor-infiltrating macrophages in colorectal liver metastases

Evaluation of levator ani muscle elasticity after vaginal delivery and cesarean section using shear wave elastography

Impact of head and neck volume reduction on prescribed dose in patients with oropharyngeal and hypopharyngeal cancer using the tomotherapy system

高齢者疑似体験を行った看護学生の社会人基礎力の要素

3,696

3,721