Gif University: Repository / 岐阜薬大学術リポジトリ

Enhancement of chemoresistance by claudin-1-mediated formation of amino acid barriers in human lung adenocarcinoma A549 cells

Design of an oral formulation combining PVA nanofibers and PEGylated liposomes for enhanced drug delivery

Cryomilled electrospun nanofiber mats containing d-mannitol exhibit suitable for aerosol delivery of proteins

The Impact on Trends and Future Prospects of Research and Development for the Indian Cosmetic Industry, Based on the ASCS Conference 2024.

Dextran-based nanoparticles with 5-FU-conjugated polymethacrylate segments for drug delivery: Synthesis of amphiphilic graft copolymers by mechanochemical solid-state polymerization and characterization

Case report of pharmacokinetic analysis of continuous intravenous infusion of fentanyl in a patient with severe burn: burn shock stage complicates pain management

岐阜薬科大学2024年度doctoral thesi

両角 歩

博 士 論 文 要 旨 
 
眼内における機械受容体 Piezo の役割に関する研究 
 
両角 歩 
 
 
 緑内障は、本邦における中途失明原因の1位を占める非可逆性の神経変性疾患であ
る。エビデンスのある治療法は眼圧下降薬の投与並びに外科的手術による眼圧下降に
限られている。高眼圧を呈さない正常眼圧緑内障の患者も確認されるが、これらの患
者も含め、可能な限り眼圧を下降させることが唯一の緑内障の治療法である。 
眼内には、PiezoチャネルやTRPチャネルといった複数の機械受容体が発現すること 
が報告されており、それらが網膜障害や眼圧の制御に関与することが示唆されている。
Piezoチャネルは、皮膚の接触圧感知をはじめとした圧感知を司ることが明らかとな
り、細胞の恒常性維持や分化にも深く関与することが次々と報告されている。眼にお
いては、マウス網膜アストロサイトにおいてPiezo1/Piezo2 mRNAが発現することが確
認されていたが、タンパクレベルでのその局在や機能は不明な点が多い。 
本研究では、圧力を感知するチャネルであるPiezoチャネルに着目し、Piezoの眼内
における役割と作用の解明を行った。 
 
第1章では、眼におけるPiezoチャネルの発現と、視神経を構成する網膜神経節細胞
に対するPiezoチャネルの活性化と阻害による作用を検討した。マウス眼内において、
Piezo1及びPiezo2タンパク質は角膜上皮、水晶体上皮、網膜、視神経頭に発現した。
Piezo1アゴニストYoda1は、網膜神経節細胞の神経伸長を抑制し、Piezoチャネルアン
タゴニストであるGsMTx4は神経伸長を促進した。高眼圧モデルマウス網膜においては、
Piezo2タンパク質の発現が上昇しており、高眼圧がPiezoを介して網膜神経節細胞の
分化・成熟や機能制御に影響を与える可能性を示した。 
 
第2章では、Piezo1アゴニストYoda1の眼圧に対する作用を検討した。マウスへの
Yoda1の点眼投与は眼圧下降作用を示した。マウス線維柱帯におけるFibronectinタン
パク質の発現低下を誘導したため、ヒト線維柱帯細胞を用いてPiezo1活性化による
Fibronectinの発現変動を評価した。Yoda1の細胞への添加は、MMP-2発現増加を伴う
Fibronectinタンパク質発現低下を誘導するとともにFibronectin mRNA発現を低下さ
せ、Fibronectin減少作用が眼圧下降に寄与する可能性を示した。 
 
第3章では、Piezo1アゴニストYoda1の眼圧下降作用の機序を検討した。ヒト線維柱
帯細胞のPiezo1活性化によるFibronectinタンパク質発現低下には、cPLA2活性化、
COX-2産生増加を伴い、Piezo1活性化の下流にアラキドン酸カスケードが関与するこ
とを明らかにした。ヒト線維柱帯細胞におけるPiezo1活性化は、眼圧下降作用を持つ
アラキドン酸代謝産物であるPGF2αの産生を促進し、Piezo1はPGF2αの産生を誘導す
ることで眼圧下降作用を示す可能性を示した。 
 
 以上より、Piezo1の活性化が網膜神経節細胞の軸索伸長を抑制する反面、線維柱帯
細胞のFibronectinタンパク質発現量を低下させるとともに眼圧を下降させることを
明らかにした。これらの研究成果は、機械刺激が神経細胞に与える影響並びに眼圧変
化に対する生体内応答の一端を明らかにし、今後の眼科領域におけるメカノバイオロ
ジーのさらなる発展に寄与すると考えられる。 
 
 
 
略語 
 TRPチャネル: Transient receptor potential channel 
 MMP-2: matrix metalloproteinase-2 
 cPLA2: cytosolic phospholipase A2 
 COX-2: cyclooxygenase-2 
 PGF2α: Prostaglandin F2α 
論文審査結果の要旨 
 
氏名（本籍） 両角  歩 長野県 
学位の種類 博士（薬学） 
学位記番号 乙 第４１９号 
学位授与年月日 令和６年９月２７日 
学位授与の条件 学位規則第４条第２項該当者 
学位論文の題名 眼内における機械受容体 Piezo の役割に関する研究 
論文審査委員 
（主査） 松永 俊之 
（副査） 原 宏和 
（副査） 位田 雅俊 
 
本論文は、機械受容体である Piezo チャネルに着目し、Piezo の網膜神経節細胞及び
眼圧制御に対する作用について検討したものである。まず、マウス眼内における Piezo1
及び Piezo2 のタンパク質発現局在について検討した。その結果、Piezo1 及び Piezo2
は角膜上皮、水晶体上皮、線維柱帯、網膜、視神経乳頭に発現することを明らかにし
た。また、Piezo 阻害剤である GsMTx4 の網膜神経節細胞への処置が神経伸長を促進
することを明らかにした。次に、眼圧制御に対する Piezo1 の作用を明らかにするため
に、マウスに Piezo1 アゴニスト Yoda1 の点眼投与を行い、眼圧の変動を評価した。そ
の結果、Yoda1 の投与はマウスの眼圧を下降させることを明らかにし、Yoda1 を用い
たPiezo1の活性化は線維柱帯細胞のフィブロネクチンタンパク質発現を減少させるこ
とを示した。最後に、Piezo1 を介したフィブロネクチン減少作用と眼圧下降作用はア
ラキドン酸経路及び代謝産物であるプロスタグランジン F2α 産生を介して生じること
を明らかにした。 
以上より、本研究はこれまで未知であった機械受容体 Piezo のシグナルが網膜神経
節細胞に与える影響並びにPiezo1による線維柱帯を介した眼圧の調節メカニズムを明
らかにしたことから、博士 (薬学) の論文として価値のあるものと認める。 
 


Japanese

眼内における機械受容体Piezo の役割に関する研究

岐阜薬科大学博士（薬学）2023年度doctoral thesi

西田 承平

 
博 士 論 文 要 旨 
 
医薬品適正使用の推進を目的とした 
ポリファーマシー対策に関する研究 
 
西田 承平 
 
薬剤の使用で生じる薬物有害反応（ADR）は医原性の有害事象の中で頻度が高く、入
院期間の延長や医療費の増大につながる。また、不適切な薬剤使用を含む多剤併用を
ポリファーマシーと呼び ADRの原因の一つとして知られている。本研究では薬剤師が
ポリファーマシー対策を行い、薬剤の適正使用を推進することで ADRを減らすことが
できると考え、以下の 3つの検討を行った。 
 
1. 高齢の神経筋疾患患者における薬剤数と薬物有害反応の発生及び入院期間につい
ての検討 
神経筋疾患の患者において薬剤と ADR、入院期間との関連についてこれまで検討が
行われていない。そこで、脳神経内科に入院した 65歳以上の患者を対象に薬剤と ADR
の発生率、入院期間との関連を検討した。その結果、約 3 割の患者で Grade2 以上の
ADRが発生しており、発生した有害事象の Gradeが高いほど入院期間が延長していた。
また、Grade2 以上の ADR の発現に関連する薬剤の併用数が入院期間の延長と相関し
ていた。これらより、リスクが高い薬剤を含む多剤併用療法を行っている高齢患者に
対して ADRを予防・改善するための入院中のモニタリングや適切な介入が必要である
ことが示唆された。 
 
2. 多職種チームによる糖尿病を有する患者に対するポリファーマシー対策の有用性
に関する研究 
  ポリファーマシー状態の糖尿病のある患者では死亡リスクや合併症出現リスクが
上昇することが知られており、対策が望まれている。そこで糖尿病の教育が目的で入
院した定期内服薬が 6種類以上の患者に対して、薬剤師が処方の内容を評価し減薬提
案を行うとともに、多職種で経過を確認することで安全に減薬できることがわかった。
結果として、多職種協働のポリファーマシー対策は有効であることが示唆された。 
 
3. ネットワークメタ解析を用いた中等度催吐性化学療法レジメン施行患者に対する
制吐対策別のデキサメタゾンの 1日投与と 3日投与の有用性の比較 
副腎皮質ステロイドは ADRを起こしやすく、短期間の使用においても注意が必要な
薬剤であるが、副腎皮質ステロイドであるデキサメタゾン（DEX）は化学療法施行時の
悪心・嘔吐（CINV）に対する制吐薬として頻用されている。近年、5-hydroxytryptamine 
3（5HT-3）拮抗薬を第一世代薬剤のグラニセトロンから作用時間の長い第二世代薬剤
のパロノセトロンに変更することで、DEX の投与日数を短縮する DEX-sparing 戦略が
試みられている。しかし、DEX-sparing 戦略の有効性は、体系的に明らかにされてい
ない。そのためネットワークメタアナリシスを用いて DEXの使用量の減少の可能性に
ついて検討を行った。その結果、DEX-sparing戦略は CINVのリスクを有する患者には
不適当であり、リスクの低い患者に対して慎重に行うべきであることが示唆された。 
 
本研究では ADRによる不利益及び、薬剤適正使用の重要性と、多職種協働のポリフ
ァーマシー対策の有効性を明らかとした。また、病態によっては必ずしも減薬のみが
適切な対応でないことも示した。本研究の知見が今後のポリファーマシー対策及び薬
剤適正使用の一助となることが期待される。
論文審査結果の要旨 
 
氏名（本籍） 西田 承平 （ 岐阜県 ） 
学位の種類 博士（薬学） 
学位記番号 乙 第４１６号 
学位授与年月日 令和６年３月１０日 
学位授与の条件 学位規則第４条第２項該当者 
学位論文の題名 
医薬品適正使用の推進を目的としたポリファーマシー対策に関す
る研究 
論文審査委員 
（主査） 林  秀樹 
（副査） 北市 清幸 
（副査） 原  宏和 
 
近年、本邦を含む先進国では高齢化の進行に伴い、医薬品適正使用の観点からポリ
ファーマシーが注目されている。本論文は、医薬品適正使用の推進を目的として薬剤
師が主導するポリファーマシー対策について検討したものである。 
 脳神経内科に入院した高齢の神経筋疾患患者を対象とした薬剤数、薬物有害反応お
よび入院期間に関する検討では、薬物有害反応の発生に関連する薬剤の服用数の増加
は薬物有害反応の発生率の上昇および入院期間の延長と関連していることを明らかに
した。また、糖尿病代謝内科病棟における薬剤師によるチェックリストに基づいた処
方確認と多職種による処方再検討を組み合わせたポリファーマシー対策は、不適切な
薬剤または潜在的に不適切な薬剤を減少させることを明らかにした。さらに、中等度
催吐性抗がん薬が投与された患者の制吐対策におけるステロイドスペアリングの有用
性を検討したネットワークメタ解析では、デキサメタゾンの減量は遅発期の制吐コン
トロールを悪化させる恐れがあり、制吐コントロールの良好な患者や悪心・嘔吐のリ
スクの少ない患者を対象に慎重に実施する必要があることを明らかにした。 
 以上、本研究は今後のポリファーマシー対策の推進に重要なエビデンスを提供する
ものであり、博士（薬学）論文として価値あるものと認める。 


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Enhancement of chemoresistance by claudin-1-mediated formation of amino acid barriers in human lung adenocarcinoma A549 cells

Design of an oral formulation combining PVA nanofibers and PEGylated liposomes for enhanced drug delivery

Cryomilled electrospun nanofiber mats containing d-mannitol exhibit suitable for aerosol delivery of proteins

The Impact on Trends and Future Prospects of Research and Development for the Indian Cosmetic Industry, Based on the ASCS Conference 2024.

Dextran-based nanoparticles with 5-FU-conjugated polymethacrylate segments for drug delivery: Synthesis of amphiphilic graft copolymers by mechanochemical solid-state polymerization and characterization

Case report of pharmacokinetic analysis of continuous intravenous infusion of fentanyl in a patient with severe burn: burn shock stage complicates pain management

眼内における機械受容体Piezo の役割に関する研究

医薬品適正使用の推進を目的としたポリファーマシー対策に関する研究

The Bioinformatics Identification of Potential Protein Glycosylation Genes Associated with a Glioma Stem Cell Signature

Relationship between the Number of Pharmacists per Pharmacy and the Provision of Home Healthcare Services in Japan

4,131

5,618