Gif University: Repository / 岐阜薬大学術リポジトリ

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Stable and inhalable powder formulation of mRNA-LNPs using pH-modified spray-freeze drying

Effects of excipient properties on pharmaceutical printlet fabrication via selective laser sintering 3D printing

Effects of FGF2 Priming and Nrf2 Activation on the Antioxidant Activity of Several Human Dental Pulp Cell Clones Derived From Distinct Donors, and Therapeutic Effects of Transplantation on Rodents With Spinal Cord Injury

Intranasal administration of liposomes: Potential brain delivery with prospective ophthalmic reach

Prediction of powder properties using artificial intelligence.

岐阜薬科大学博士（薬学）2024年度doctoral thesi

佐藤 伸哉

 
 
 
 
 
博 士 論 文 要 旨 
 
ヒアルロン酸代謝における TMEM2 の役割の解明 
 
佐藤 伸哉 
 
 
ヒアルロン酸(HA)は、組織の水分保持や細胞増殖・分化・移動などに寄与す
る細胞外マトリックスの重要な成分であり、全身のHAの50%以上が皮膚に存在す
る。ヒト皮膚では、HAの産生と分解が約2日周期で繰り返される。この迅速なサ
イクルを維持するためには、皮膚におけるHA代謝メカニズムの理解が不可欠で
ある。ヒト真皮におけるHA産生は、HAS2(Hyaluronan Synthase 2)が担っている。
一方、HA分解を担う因子は長らく不明であったが、近年、HYBID(Hyaluronan- 
binding protein involved in HA depolymerization/ CEMIP/ KIAA1199)およ
びTMEM2(Transmembrane protein 2)が提案された。しかし、本研究において、
ヒト真皮線維芽細胞へIL-1βを添加したところ、過去に当研究室でTGF-βを添
加した際と同様に、TMEM2発現量が増加したにもかかわらず、HA分解が抑制され
たことから、TMEM2はHA分解酵素として機能しないことが示唆された。そこで本
論文は、ヒト真皮線維芽細胞のHA代謝におけるTMEM2の機能解明を目的とした。 
 
1. ヒト、マウス、ハダカデバネズミTMEM2のHA分解活性の評価 
これまでの研究で、ヒトTMEM2(hTMEM2)がHA分解を担わないことが示唆された
のに対し、マウスTMEM2(mTMEM2)ではin vitroでの活性が立証されていた。これ
を受け、TMEM2の活性に種差があると考え、mTMEM2、hTMEM2に加え、組織中に高
分子量HAを豊富に蓄積するハダカデバネズミのTMEM2(nmrTMEM2)を強制発現さ
せたHEK293T細胞を用い、HA分解活性を評価・比較した。その結果、mTMEM2発現
細胞はHAを分解したが、hTMEM2およびnmrTMEM2発現細胞は活性を示さなかった。
mTMEM2、hTMEM2、nmrTMEM2発現細胞の細胞膜画分を用いた半定量的なHA分解活
性評価では、hTMEM2およびnmrTMEM2のHA分解活性を検出できたが、mTMEM2と同
程度の活性を示すためには、それぞれ14倍、20倍のTMEM2量を必要とした。これ
らの結果から、mTMEM2とは異なり、hTMEM2、nmrTMEM2は生理的なHA分解活性を
示さないことが明らかとなった。 
 
2. ヒトTMEM2およびマウスTMEM2の構造と機能の違い 
次に、mTMEM2のHA分解活性において重要なアミノ酸残基の同定を試みた。そ
の結果、GGドメイン内の248番目のヒスチジンおよび303番目のアラニンが
mTMEM2のHA分解活性に必須であることを明らかにした。一方、活性を示さない
hTMEM2およびnmrTMEM2では、これらの必須残基が別のアミノ酸残基に置き換わ
っていた。また、hTMEM2について、HA代謝における役割を検討した。ヒト真皮
線維芽細胞のhTMEM2を予めノックダウンすると、TGF-βおよびIL-1β添加によ
るHAS2およびHYBIDの発現変化が抑制されたことから、hTMEM2はHAS2および
HYBIDの発現調節を介してHA代謝を制御する因子であることが示唆された。 
 
以上、本論文はTMEM2に種差が存在することを明らかにした。加えて、ヒト真
皮におけるhTMEM2を介した新規HA代謝メカニズムを提案した。今後、hTMEM2の
役割をより詳細に解明することで、hTMEM2を介したHA代謝制御機構を標的とし
た、がんの転移などに対する新規治療薬の開発につながることが期待される。 
論文審査結果の要旨 
 
氏名（本籍） 佐藤 伸哉  新潟県 
学位の種類 博士（薬学） 
学位記番号 乙 第４２１号 
学位授与年月日 令和６年９月２７日 
学位授与の条件 学位規則第４条第２項該当者 
学位論文の題名 ヒアルロン酸代謝における TMEM2 の役割の解明 
論文審査委員 
（主査） 五十里 彰 
（副査） 福光 秀文 
（副査） 神谷 哲朗 
 
本論文は、ヒトのヒアルロン酸代謝における transmembrane protein-2 (TMEM2) の機
能的役割の解明を目的としたものである。ヒト皮膚線維芽細胞を IL-1β で処理すると
TMEM2 発現量は増加するが、ヒアルロン酸分解は抑制されることを見出した。この
結果はヒト TMEM2 がマウスとは異なり、ヒアルロン酸分解活性を持たないことを示
唆した。そこでマウス、ヒト、ハダカデバネズミ TMEM2 強制発現細胞を用いてヒア
ルロン酸分解活性を評価した結果、マウス TMEM2 のみ活性を示した。加えて、in vitro
活性評価において、ヒトおよびハダカデバネズミ TMEM2 がマウス TMEM2 と同等の
活性を示すには、それぞれ 14 倍、20 倍量相当のタンパク質を必要としたことから、
生理的な活性を持たないことが示唆された。相同性の高いこれら TMEM2 の活性が異
なる要因を検討したところ、マウス TMEM2 に特異的な 248 番目の His と 303 番目の
Ala がヒアルロン酸分解に重要であった。さらに、ヒト TMEM2 が HYBID および HAS2
の発現調節を介してヒアルロン酸代謝を制御する因子であることを示した。 
以上、本研究は種間における TMEM2 の機能的差異を見出し、マウス TMEM2 がヒ
アルロン酸分解活性を持つ一方、ヒト TMEM2 はヒアルロン酸代謝の制御因子である
ことを明らかにしたことから、博士 (薬学) の論文として価値のあるものと認める。 


Japanese

ヒアルロン酸代謝におけるTMEM2 の役割の解明

結腸・直腸手術における周術期抗菌薬の適正使用評価を踏まえた手術室専任薬剤師の介入点の探索

岐阜薬科大学博士（薬学）2023年度doctoral thesi

鈴木 貴晃

 
 
 
博 士 論 文 要 旨 
 
日本の医療制度における医療費削減のための 
後発医薬品の使用促進に関する研究 
 
 
鈴木 貴晃 
 
 
 日本の医療保険制度は、急速な少子高齢化など大きな環境変化に直面し、制度の持
続が困難になってきている。そこで、政府は、この制度を持続可能なものとするため、
医療費の適正化を推進し、その取組の一つとして後発医薬品の使用促進を進めている。
しかし、後発医薬品の使用割合に関する政府目標の達成が困難であり、原因究明が急
務である。日本では、外来院外処方、外来院内処方及び入院処方による処方があり、
処方によって患者年齢や保険診療における後発医薬品使用加算が異なる。後発医薬品
の使用が促進されない要因が処方方法により異なることが考えられるが、処方別の後
発医薬品の使用割合へ影響を及ぼす要因に関する調査がされていなかった。このため、
本研究では、処方別に後発医薬品の使用割合が算出できるレセプト情報・特定健診等
情報データベースオープンデータを用いて、処方別による後発医薬品の使用割合と毎
月きまって支給する現金給与額（以下「月収」）との相関関係について包括的に解析す
るとともに、効率的な医療費の削減に資する血小板凝集抑制薬における後発医薬品の
使用促進に関する課題について解析を行った。 
  
1.後発医薬品の使用割合と月収との間の相関関係に関する研究 
 外来院外処方、外来院内処方及び入院処方の処方別にすべての後発医薬品の使用割
合と月収との相関関係などを調査した。 
入院処方では、後発医薬品の使用割合と月収との間に負の相関を示す医薬品の割合
が外来院外処方と外来院内処方に比べて低かった。また、入院処方では、月収と有意
に相関のある医薬品の割合が外来院外処方及び外来院内処方よりも低く、負の相関が
みられる医薬品の割合は正の相関がみられる医薬品の割合よりも少なかった。これら
から、入院処方における後発医薬品の使用促進政策に課題があることが示唆された。
また、外来患者における後発医薬品の使用割合と月収との間に負の相関関係が多くみ
られた治療薬カテゴリーは、血管拡張剤と高脂血症用剤であり、これらは生活習慣病
治療薬であった。 
 
2.血小板凝集抑制薬の後発医薬品の使用割合の促進因子に関する研究 
医薬品の使用数等から効率的な医療費の削減に資する医薬品として血小板凝集抑
制薬を選定した。血小板凝集抑制薬の後発医薬品の使用割合と病院勤務医率、人口千
人当たりの医師数及び月収との間の相関関係などを調査した。 
外来院内処方では、ほとんどの血小板凝集抑制薬で、後発医薬品の使用割合と病院
勤務医率との間に正の相関がみられた。 
外来院外処方及び外来院内処方では、ほとんどの血小板凝集抑制薬で、後発医薬品
の使用割合と月収との間に統計的に有意に負の相関がみられた。しかし、入院処方で
は、血小板凝集抑制薬で、後発医薬品の使用割合と月収との間に統計的に有意に負の
相関がみられる医薬品はなく、後発医薬品の使用促進政策によるインセンティブが機
能しないという課題があることが示唆された。 
 
 本研究により、外来院外処方及び外来院内処方では、包括的に月収が低いと後発医
薬品の使用割合が高くなること、効率的な医療費の削減に資する血小板凝集抑制薬で
も外来院外処方及び外来院内処方では、同様の傾向であることが示唆された。一方、
入院処方では、この傾向はみられず、政策によるインセンティブが機能しないという
課題があることを明らかにした。この研究を基に、医療政策の見直しが期待される。 
 
論文審査結果の要旨 
 
氏名（本籍） 鈴木 貴晃 （ 岐阜県 ） 
学位の種類 博士（薬学） 
学位記番号 甲 第２００号 
学位授与年月日 令和６年３月１０日 
学位授与の条件 学位規則第４条第１項該当者 
学位論文の題名 
日本の医療制度における医療費削減のための後発医薬品の使用促
進に関する研究 
論文審査委員 
（主査） 井口 和弘 
（副査） 吉村 知哲 
（副査） 塚本 桂 
 
後発医薬品の使用促進は医療費適正化に役割を果たすことから、積極的な推進が求
められる。本研究は、レセプト情報・特定検診等情報データベースオープンデータ等
の医療情報データを用いて後発医薬品の使用実態を可視化した。後発医薬品使用割合
の算出可能な医薬品毎に、都道府県単位の各後発医薬品の使用割合と給与額との間の
相関関係を評価した。外来院外処方、外来院内処方、及び入院処方に分類して分析し
た結果、外来院外処方において、後発医薬品使用割合と給与額との間に負の相関を持
つ医薬品が多く存在することを認めた。血管拡張剤と高脂血症用剤に該当する医薬品
の後発医薬品使用割合は、その傾向が際立っていた。すなわち、日本の医療保険制度
下でも経済的な要因が外来院外処方の後発医薬品の使用に影響することが示唆された。
血小板凝集抑制薬に着目した解析から、外来院外処方及び外来院内処方における給与
額との相関以外に、外来院内処方での後発医薬品使用割合と病院勤務医率（病院及び
診療所勤務医の総数に占める病院勤務医数の割合）の間に正の相関が認められたこと
から、診療所勤務医師に対する後発医薬品使用啓発の必要性が考えられた。これらの
知見は、後発医薬品の使用促進に貴重な情報を提供するものである。よって、本論文
を博士（薬学）論文として価値あるものと認める。 


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