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岐阜薬科大学博士（薬科学）2022年度doctoral thesi

澤地 圭一

(3)論文要旨 
 
 
 
 
 
博 士 論 文 要 旨 
 
抗悪性腫瘍薬の小規模臨床試験に基づく早期承認制度に関する研究 
 
澤地 圭一 
 
 
有効な治療法が限られている重篤疾患に対する医薬品開発を加速するべく，検証
的臨床試験以外の臨床試験の有効性及び安全性データに基づいて，早期に医薬品を
製造販売承認する制度が存在する。実際，抗悪性腫瘍薬開発では症例数が100例程度
の臨床試験に基づく製造販売承認取得事例が存在する。一方で，小規模臨床試験の
有効性・安全性データが大規模な患者データと異なるリスクが指摘されている。そ
こで本研究では，抗悪性腫瘍薬の小規模及び大規模臨床試験間の有効性及び安全性
データを比較し，データの相関や差異の有無を検討することで，有効性及び安全性
評価の観点における小規模臨床試験の意義を確認し，小規模臨床試験に基づく早期
承認制度の更なる積極運用に関する提言につなげることを目的とした。 
2015年から2019年において本邦で製造販売承認を取得した，または開発中止判断
がなされた抗悪性腫瘍薬の臨床試験データを公表資料より入手した。症例数100例
以下の臨床試験を小規模臨床試験と，100例超の臨床試験を大規模臨床試験と定義
した。調査対象の小規模及び大規模臨床試験の選択基準は，1. 同一抗悪性腫瘍薬の
臨床試験であること，2. 同一の疾患背景を有した患者対象の臨床試験であること
（癌腫，治療歴，遺伝子変異有無，抗原有無），3. 治験薬及び併用薬の用法用量が
同一であること，とした。また，比較対象の有効性データとして，Median Overall 
Survival (OS)，Median Progression Free Survival (PFS)，Overall Response Rate (ORR)を，
安全性データとして，Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grade 
3または4の有害事象，及びGrade 5の有害事象発現頻度を選択した。 
計61の対応する小規模及び大規模臨床試験が特定された。両規模試験間の有効性
及び安全性データのスピアマンの順位相関係数は，それぞれMedian OS (r=0.852, 
p<0.001)，Median PFS (r=0.838, p<0.001)，ORR (r=0.873, p<0.001)，CTCAE Grade 3ま
たは4の有害事象発現頻度  (r=0.533, P<0.001)及びGrade 5の有害事象発現頻度 
(r=0.263, P=0.088)であった。一方，両規模試験間の有効性及び安全性データの差異
については，対応のあるt検定及びウイルコクソンの符号順位検定の結果，Median 
PFS (-0.102ヵ月)，ORR (-1.531%)，CTCAE Grade 3または4の有害事象発現頻度 (-
6.8%)において統計学的に有意な差が示されず，Median PFS，ORR，CTCAE Grade 3
または4の有害事象発現頻度がそれぞれ7.6-7.7ヵ月，52.4-54%，67.3-69.2%であった
ことと比較して両規模試験間の差異が小さいことが示唆された。 
当該結果は限定的な試験規模の臨床試験であっても，大規模臨床試験と大きく異
なるORR（早期承認制度において頻回に使用される評価指標），Median PFS，CTCAE 
Grade 3または4の有害事象（重大な有害事象）発現頻度を示す可能性が低いことを
示唆した。CTCAE Grade 5の有害事象（致死的な有害事象）発現頻度については，
試験規模により異なる安全性データが示される可能性が示唆されたが，悪性腫瘍は
致死的疾患であり，小規模臨床試験に基づくベネフィット・リスク評価を必ずしも
覆す結果ではないと考える。しかし，早期承認制度下で承認された抗悪性腫瘍薬に
ついては，承認以前に確認された頻度とは異なる頻度で致死的な有害事象が発現す
る可能性があることを理解した上で，治療選択肢として考慮される必要がある。 
本研究結果は抗悪性腫瘍薬開発における小規模臨床試験に基づく早期承認制度
を有効性及び安全性評価の観点から支持するデータであると考えている。 
 
論文審査結果の要旨 
 
氏名（本籍） 澤地 圭一 （東京都） 
学位の種類 博士（薬科学） 
学位記番号 甲 第４４号 
学位授与年月日 令和５年３月１０日 
学位授与の条件 学位規則第４条第１項該当者 
学位論文の題名 
抗悪性腫瘍薬の小規模臨床試験に基づく早期承認制度に関する研
究 
論文審査委員 
（主査） 檜井 栄一 
（副査） 原 宏和 
（副査） 中村 信介 
 
アンメットメディカルニーズ領域における革新的な医薬品の早期創出を目指した
早期承認制度が各国で整備されているが、治験における情報量の限界から検証的試験
との乖離が見られ、実臨床における有効性及び安全性が承認時の予見より低い場合に
大きな問題となっている。革新的な医薬品の早期創出は大きな社会的意義があること
から、本研究はこのような課題をクリアしつつ積極的な制度運用に向けた提言を得る
ことを目的に、抗悪性腫瘍薬に注目して承認可否を問わず臨床試験規模の大小により
有効性及び安全性が等しく予見できるかを検討したものである。その結果、被験者数
100例以下の小規模臨床試験と 101例以上の大規模臨床試験において、有効性及び患
者の生活の質に及ぼす有害事象は異なる結果を示す可能性が低いことが示された。一
方、致死的な有害事象では、異なる安全性データが示される可能性が示唆された。す
なわち、小規模臨床試験に基づく抗悪性腫瘍薬の早期承認は致死的な有害事象の発生
を注視することを前提に運用が可能であることを示しており、社会的意義の高い医薬
品開発に重要な知見を与えることから、博士（薬科学）論文として価値あるものと認
める。 


Japanese

抗悪性腫瘍薬の小規模臨床試験に基づく早期承認制度に関する研究

岐阜薬科大学博士（薬学）2022年度doctoral thesi

大塚 智裕

博 士 論 文 要 旨 
 
網膜変性疾患の治療方法及び治療薬の作用機序の解明に関する研究 
 
大塚 智裕 
 
 
中途失明原因の上位を占める加齢黄斑変性や糖尿病網膜症などの網膜変性疾患は
効果的な治療法が十分に確立されていない。一方、これらの疾患には酸化ストレス、
炎症、虚血、血管新生、神経変性等、共通する点も多い。そこで本研究ではこれらを
標的とした網膜変性疾患の治療を目指し、以下の検討を行った。 
 
1. 光誘発網膜障害モデルに対するプログラニュリンの網膜保護効果 
萎縮型加齢黄斑変性の in vitro及び in vivoモデルを用いて脂肪幹細胞 (ASC) 及
びASC培養上清 (ASC-CM) に特異的に含まれている成分であるプログラニュリンの障
害抑制効果を検討した。ASC、ASC-CMはマウス白色光障害モデルの網膜障害を抑制し、
ASC-CMに特異的に含まれるタンパク質としてプログラニュリンを同定した。プログラ
ニュリンは、マウス白色光障害モデルの網膜障害を抑制した。また、ASC-CM及びプロ
グラニュリンは、in vitro 視細胞における H2O2処置及び白色光照射による細胞死を抑
制した。さらに、プログラニュリンの作用における ERK、CREB、HGF 受容体及び PKC
の関与が示唆された。以上より、光障害や酸化ストレスに関連する網膜障害に対し、
ASC、ASC-CM及びプログラニュリンの有用性が示唆された。 
 
2. 光誘発及び網膜虚血・再灌流網膜障害に対するアスタキサンチンの作用 
萎縮型加齢黄斑変性や眼虚血病態の in vitro及び in vivoモデルに対するアスタ
キサンチンの障害抑制効果を検討した。アスタキサンチンは、in vitro 視細胞白色光
照射モデル及び in vitro 神経細胞酸素-糖欠乏 (OGD) ストレスモデルの細胞死及び
細胞内活性酸素種の増加を抑制した。In vivoにおけるアスタキサンチンの投与は、
マウス白色光照射及び網膜虚血・再灌流モデルの視機能の低下及び網膜障害を抑制し
た。マウス白色光照射モデルにおいては、その機序としてアポトーシス細胞数及び酸
化ストレスの増加抑制作用の関与が示唆された。以上より、アスタキサンチンは酸化
ストレスや虚血に関連する網膜変性モデルに対して抗酸化作用を介して効果を示す
可能性が示唆された。 
 
3. マウス糖尿病黄斑浮腫モデルに対するトリアムシノロンアセトニドの効果 
糖尿病網膜症の血管病変を再現することで臨床における糖尿病黄斑浮腫に近い病
態を示すマウス網膜血管ペリサイト脱落モデルを用いて、トリアムシノロンアセトニ
ド (TA) の効果を検討した。抗 PDGFR抗体により誘発したマウス網膜血管ペリサイト
脱落モデルにおける網膜出血・浮腫及び異常血管新生に対し、TAの投与は抑制作用を
示し、網膜中血管内皮増殖因子 (VEGF) 量、炎症性サイトカイン mRNA発現量、網膜
中へのマクロファージ浸潤の増加、網膜血管細胞増殖の増加は、TA の投与により抑制
された。また、in vitro 及び ex vivo血管新生評価系に対し TAは抑制作用を示し、
その作用はグルココルチコイド受容体を介し、VEGF受容体 2のリン酸化には関与しな
かった。以上より、TAは網膜浮腫・出血に対し VEGF量低下作用、抗炎症作用、血管
新生抑制作用により障害抑制作用を示す可能性が示唆された。 
 
今回の一連の研究より、網膜変性疾患に対する新たな治療標的や予防方法、また既
存薬の作用機序に関する新たな知見を得ることができ、網膜変性疾患の治療の発展に
寄与するものと考えられる。 
 
[略語] 
ASC: adipose-derived stem cell 
ASC-CM: ASC-conditioned medium 
CREB: cAMP response element binding protein 
ERK: extracellular signal-Regulated Kinase 
HGF: hepatocyte growth factor 
OGD: oxygen-glucose deprivation 
PKC: protein kinase C 
TA: triamcinolone acetonide 
VEGF: vascular endothelial growth factor 
論文審査結果の要旨 
 
氏名（本籍） 大塚 智裕 （岐阜県） 
学位の種類 博士（薬学） 
学位記番号 乙 第４０９号 
学位授与年月日 令和５年３月１０日 
学位授与の条件 学位規則第４条第２項該当者 
学位論文の題名 
網膜変性疾患の治療方法及び治療薬の作用機序の解明に関する研
究 
論文審査委員 
（主査） 北市 清幸 
（副査） 中村 光浩 
（副査） 栗田 尚佳 
 
本論文は、網膜変性疾患に着目し、各種モデルでの研究の結果をまとめたものである。
その結果、本論文は、①脂肪幹細胞および脂肪幹細胞培養上清がマウス白色光障害モ
デルにおける網膜障害を抑制すること、②プログラニュリン（PGRN）が脂肪幹細胞
培養上清中の有効成分であること、③アスタキサンチン（AX）がマウス白色光照射お
よび網膜虚血・再灌流モデルの網膜障害を抑制すること、④AX の作用機序には酸化
ストレスの亢進抑制を介したアポトーシス抑制作用が関与すること、⑤トリアムシノ
ロンアセトニド（TRM）が糖尿病網膜症の血管病変を模すマウス網膜血管ペリサイト
脱落モデルの網膜出血および浮腫に対して効果を示すこと、⑥TRM の作用機序には
増殖因子の産生抑制作用、抗炎症作用、グルココルチコイド受容体を介した血管新生
抑制作用が関与すること、を明らかにした。 
以上より、各種の網膜変性疾患モデルを用い、新規な有用成分 PGRN を見出すと共に
その詳細な作用機序を示しながら AX および TRM の有用性を示した本論文は、網膜
変性疾患の克服に向けた重要な知見を提供しており、博士 (薬学) 論文として価値あ
るものと認める。 


網膜変性疾患の治療方法及び治療薬の作用機序の解明に関する研究

廣瀬 達也

博 士 論 文 要 旨 
 
漢方薬エビデンスの構築を指向した 
漢方エキス製剤の有効性に関する臨床薬学研究 
廣瀬 達也 
 
東洋医学的に漢方薬は“オーダーメイド医療”と称されるように、患者それぞれの
証に合わせた方剤を選択し投薬する。しかし、現代の医療において、西洋医学を中心
としたエビデンスの構築が進捗しているなかで、漢方薬の西洋医学的に分類された病
名に対する処方が散見される。また、漢方薬は日本の医療で普遍的な治療薬の一つで
あり、臨床において頻用されているにも関わらず、漢方薬の西洋医学的な病名処方で
のエビデンスは乏しいのが現状である。本研究では、漢方薬のエビデンス構築のため
に、便秘症あるいは分子標的薬誘発性皮膚障害に対する漢方薬使用について、有効性、
安全性および経済性の観点から検討を行った。 
 
 第 1 章では、大黄甘草湯の他剤不応性便秘症への効果について検討した。刺激性
の下剤あるいは酸化マグネシウムの効果が乏しかった便秘症患者を対象に、大黄甘草
湯の投与前後１週間で排便回数を比較したところ、大黄甘草湯投与後に排便回数上昇
がみられ、便秘症の改善がみられた。他剤不応性便秘症に対しての大黄甘草湯投与の
有効性が示唆された。 
 
 第 2 章では、便秘症患者を対象にガイドラインで第一選択薬のひとつとされてい
るルビプロストンを対象薬として、大黄甘草湯の効果、安全性および医療経済性の比
較行った。投与後 1 週目と 2 週目の排便回数は大黄甘草湯群がルビプロストン群より
上昇しており、ルビプロストンに比べて大黄甘草湯の効果が高い可能性が示唆された。
また、下痢の頻度はルビプロストンに比べて大黄甘草湯で少なく、安全性が高いこと
が示唆された。さらに、便秘治療に費やした総薬剤費はルビプロストン群に対して大
黄甘草湯群で少なく、大黄甘草湯の医療経済性の高さが示唆された。 
 
 第 3 章では、大建中湯の便秘症患者への排便回数への影響を分析した。便秘症に
対して大建中湯を投与された患者を対象に、大建中湯 15 g 群と大建中湯 7.5 g 群に分
け、群間で比較したところ、大建中湯 7.5 g 群に対して大建中湯 15 g 群で排便回数の
有意な上昇が認められ、大建中湯 15 gの投与がより効果的であることが示唆された。
また、両群において投与前後 1 週間の排便回数を比較したところ、投与後で有意な排
便回数の増加を認めた。これにより、大建中湯 7.5 g の投与でも便秘改善効果がある
ことが示唆された。これらから、大建中湯は 7.5 g の投与により服用量を抑えながら
効果を得ることや、15 g の投与によりさらなる効果を期待することも可能であり、大
建中湯が様々な程度の便秘症に対して選択肢になることが示唆された。 
 
 第 4 章では、分子標的治療薬による皮膚障害を有する患者への十味敗毒湯と黄連
解毒湯の有効性について検討し、有意な改善効果が認められた。作用機序別では
EGFR TKIによるざ瘡様皮疹に対して有効性は高く、BCR-ABL TKIによる斑状丘疹状
皮疹において有効性は低かった。併用薬別では、ミノサイクリン併用患者は有意な改
善効果がみられなかったが、抗ヒスタミン薬あるいは外用ステロイド薬併用患者にお
いて有意な改善がみられた。分子標的薬によるざ瘡様皮疹は、発生頻度が高く治療継
続に関して臨床上問題となることが多いため、十味敗毒湯と黄連解毒湯が副作用を軽
減し得る支持療法となる可能性が示された。 
 
 以上、本研究では、漢方薬のエビデンス構築に向けた取り組みとして、漢方薬の
薬効評価を行った。その結果、漢方薬が有効性、安全性および経済性の観点から有用
であることが示された。薬剤師が薬学的視点から漢方薬の臨床でのデータを用いた研
究を行っていくことは、漢方薬のエビデンスを構築するためにも非常に重要と考える。 
論文審査結果の要旨 
 
氏名（本籍） 廣瀬 達也 （岐阜県） 
学位の種類 博士（薬学） 
学位記番号 乙 第４１２号 
学位授与年月日 令和５年３月１０日 
学位授与の条件 学位規則第４条第２項該当者 
学位論文の題名 
漢方薬エビデンスの構築を指向した漢方エキス製剤の有効性に関
する臨床薬学研究 
論文審査委員 
（主査） 井口 和弘 
（副査） 大山 雅義 
（副査） 野口 義紘 
 
臨床において漢方薬は頻用されているものの、そのエビデンスは乏しい場合が多い。
本研究は、便秘症と分子標的治療薬誘発性皮膚障害に対して使用される漢方薬の有効
性や安全性について、臨床データを基に検証した結果をまとめたものである。すなわ
ち、①大黄甘草湯は刺激性の下剤あるいは酸化マグネシウムの効果が乏しかった便秘
症患者の排便回数を増加させたことから、他剤不応性便秘症に対して大黄甘草湯投与
が選択肢となること、②大黄甘草湯はルビプロストンと比較して、有害事象を増加さ
せることなく便秘症患者の排便回数を増加させ、かつ、便秘に費やした総薬剤費も少
なかったことから、有効性、安全性および医療経済性の観点から推奨され得ること、
③大建中湯の排便回数増加作用は機能性便秘症患者に対しても認められること、また、
１日量として 7.5 gで投与した時に比べ 15 gで投与した時の方がより効果的であるこ
と、④十味敗毒湯と黄連解毒湯の併用は、分子標的治療薬に起因するざ瘡様皮疹ある
いは斑状丘疹状皮疹の症状を改善させること、を明らかにした。以上、本研究は漢方
薬の適正使用に資するエビデンスの構築に寄与するものであり、薬剤師による薬物療
法の適正化の一助に成ると考える。よって、本論文を博士（薬学）論文として価値あ
るものと認める。 
 


漢方薬エビデンスの構築を指向した漢方エキス製剤の有効性に関する臨床薬学研究

山崎 瑞季

博 士 論 文 要 旨 
非小細胞肺癌における経口分子標的薬の  
個別化医療推進のための臨床薬理学研究  
山崎 瑞季 
  
上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤(EGFR-TKI)は、EGFR 遺伝子変
異陽性の非小細胞肺癌 (NSCLC)患者において一次治療の第 1 選択薬であり、日
本人 NSCLC 患者は、欧米の患者と比較して、EGFR 遺伝子変異陽性の比率が高
く、臨床現場での使用頻度は高い。そのため、日本人患者における EGFR-TKI
の副作用プロファイルや、患者背景による適否、TDM の必要性、遺伝学的個人
差について検討することは重要である。変異型 EGFR 特異的に結合する第 3 世
代 EGFR-TKI である osimertinib は、EGFR 遺伝子変異陽性Ⅳ期 NSCLC 患者の一
次治療における第 1 選択薬であるものの、第 1 世代および第 2 世代 EGFR-TKI
と比較して、実臨床でのエビデンスは十分でない。 
そこで、本研究では、osimertinib を含む本邦で使用される EGFR-TKI の血
漿中濃度迅速同時測定法の構築を行った。さらに構築した測定系を用いて
osimertinib 血漿中濃度を測定し、治療効果や副作用、さらには遺伝学的要因
の影響を加味した日本人肺癌患者における osimertinib 至適血漿中濃度を検討
することで、血漿中濃度モニタリングの有用性について検討した。 
第 1 章では、高速液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析(HPLC-MS/MS)
を用いた EGFR-TKI 4 剤の同時かつ迅速な血漿中濃度測定法の確立について検
討した。本邦の肺癌治療で一般的に使用される EGFR-TKI である gefitinib、
afatinib、erlotinib、osimertinib を単一の分析方法で血漿中濃度測定する
ことは臨床で有用になると考え、異なる脂溶性を持つ EGFR-TKI 4 剤をイソク
ラティック条件下で同時かつ迅速に測定できる分析法を確立した。分析方法
は、米国医薬食品局(FDA)のガイドラインに従って検証され、NSCLC 患者の血
漿中 osimertinib 濃度の測定が可能となった。 
第 2 章では、日本人 NSCLC 患者における osimertinib 血漿中濃度と臨床効果
の関連性、薬物動態に関連する薬理遺伝学的要因について検討した。
Osimertinib トラフ血漿中濃度が 211 ng/mL 以上の群では、無増悪生存期間が
有意に延長し、治療効果の向上が示された。一方で、有害事象については、爪
囲炎のみが血漿中濃度高値群で有意に高かったものの、重篤な副作用の発現は
なく、減量が必要な患者の割合は血漿中濃度の高低に関わらず同等であった。
Osimertinib は薬剤排出性トランスポーターの基質であることが報告されてい
る。投与量および体重で調整した osimertinib 血漿中濃度は、ABCB1 および
ABCG2 の多型の有無に関わらず、統計学的に有意な差は認められなかったこと
から遺伝学的要因の影響は受けにくい可能性が示された。 
第 1 世代および第 2 世代 EGFR-TKI では、日本人肺癌患者において、欧米の
患者と比較して減量投与が検討されていた。一方、osimertinib は安易な減量
は推奨されない可能性がある。本研究の結果は、有効血漿中濃度域下限を示し
ており、osimertinib の薬物治療において、副作用発現を回避しつつ薬物療法
を継続するための至適な投与量の設計に重要な情報を提供するものである。  
論文審査結果の要旨 
 
氏名（本籍） 山崎 瑞季 （愛知県） 
学位の種類 博士（薬学） 
学位記番号 甲 第１９７号 
学位授与年月日 令和５年３月１０日 
学位授与の条件 学位規則第４条第１項該当者 
学位論文の題名 
非小細胞肺癌における経口分子標的薬の個別化医療推進のための
臨床薬理学研究 
論文審査委員 
（主査） 北市 清幸 
（副査） 舘 知也 
（副査） 長内 理大 
 
本論文は、非小細胞肺癌(NSCLC)に対する上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害
剤(EGFR-TKI)を用いた個別化医療推進のためのエビデンス構築を目指した論文であ
る。研究では、まず、その基盤技術として、NSCLC に使用されている 4 種類の
EGFR-TKI の高速液体クロマトグラフ-タンデム質量分析計による同時迅速分析法を
開発し、臨床検体の測定に応用可能であることを確認した。そして、開発した分析法
を用い、第 3 世代 EGFR-TKI であるオシメルチニブで治療中の日本人の NSCLC 患
者の血漿中濃度を測定し、その高値は、有害事象のうち爪囲炎の発症頻度の増加を引
き起こすものの無増悪生存期間を延長することから患者治療において有益であること
を明らかにした。また、オシメルチニブは ABCB1 や ABCG2 のような薬剤排泄型ト
ランスポーターの基質となる薬物と相互作用することが報告されているが、オシメル
チニブの血漿中濃度はこれらの遺伝子多型の影響を受けないことを明らかにした。日
本人 NSCLC 患者では EGFR 遺伝子変異陽性の比率が高く、EGFR-TKI の使用頻度
は高い。この背景を踏まえると今後の NSCLC における EGFR-TKI による個別化医
療の推進、癌薬物療法における治療成績の向上に資する本研究は臨床薬理学的研究と
しての価値が高く、本論文を博士（薬学）論文として価値あるものと認める。 


非小細胞肺癌における経口分子標的薬の個別化医療推進のための臨床薬理学研究

Increase in Paracellular Leakage of Amino Acids Mediated by Aging-Induced Reduction of Claudin-4 Expression

Neonatal bilateral whisker trimming in male mice age-dependently alters brain neurotransmitter levels and causes adolescent onsets of social behavior abnormalities

阿部 康則

博 士 論 文 要 旨 
 
Quality by Design の考え方に基づいた 
統計的手法による futibatinib の製法開発 
 
阿部 康則 
 
医薬品の品質問題は,服用している患者に健康被害を及ぼすだけでなく，
製品回収や製造停止により継続的な服用が必要な患者に致命的影響を与え
るなど社会的影響が大きい．品質は出荷毎の試験による Quality by Testing
の考え方で管理されてきたが，高品質医薬品を安定流通させるため，製法を
深く理解した Quality by Design（QbD）に基づいた製法開発が期待されてい
る．QbD の考え方に基づいた開発には実験計画法や回帰分析等の統計学的手
法が使用される．Futibatinib（1）は FDA から胆管癌の画期的治療薬として
指定されており，早急な開発が期待されている．暫定的製造方法は見出され
ていたが，安定生産の証明は成されていなかった．申請者は 1 の安定生産が
可能であることの証明を目的として，不純物と粒子径のデザインスペース
（DS）構築研究を実施した． 
1. Futibatinib の類縁物質デザインスペース開発 
 
はじめに不純物変動に影響を与える可能性のある 11 の潜在的重要工程パ
ラメータ（p-CPP）を FMEA により特定した．p-CPP 変動による不純物の影響
を詳細に評価するため，Plackett-Burman の L12 直交実験を計画した．実験の
結果，ICH Q3A 基準値 0.10%を超える不純物は 5，6，7 であった．不純物デ
ータを統計解析して 5 の CPP は Step B の脱離反応時の内温と撹拌時間，6 の
CPP は Step A の 3 の滴下時
間 と ア シ ル 化 反 応 時 の 内
温，そして Step B の中和時
の pH，7 の CPP は Step B の
脱離反応時の内温と撹拌時
間であることを明らかにし
た．続いて DS 構
築のための面中
心複合計画によ
る実験データを
統計解析し，そ
れぞれの不純物
変動の重回帰モ
デ ル を 解 明 し
た．DS 構築の結
果，5，6，7 は製
造工程のパラメータ管理により規格値内で制御できることを明らかにした． 
2. Futibatinib の粒子径デザインスペース開発 
FMEA により粒子径変動に影響を与える可能性のある 13 の p-CPP を特定し
た後，晶析工程のパラメータ影響を L12 直交実験計画で実験して D50 と D90
を測定した．その結果，結晶化時の撹拌速度が粒子径変動にやや寄与するこ
とが判明したが，パイロットプラントスケール製造と商用生産の試作製造の
結果から晶析工程の撹拌速度は CPP ではなく，撹拌乾燥工程に CPP が存在す
ることを明らかにした．続いて，商用生産スケールの 2 回の試作製造から撹
拌速度と撹拌乾燥時間を説明変数として重回帰分析し，撹拌乾燥時間が CPP
であることが判明した．D50 と D90 の重回帰モデルから DS を構築し，製造工
程のパラメータ制御により粒子
径は規格値内で管理可能である
ことを明らかにした．しかし 1 は
針状結晶であり粒度分布測定の
誤差が大きいため，製造方法と試
験法の両方のばらつきを考慮す
る必要がある．そこで，製造と出
荷試験のばらつきを合わせて,安
定した規格適合の可能性をモン
テカルロ法で評価した．その結
果 ， 規 格 不 適 合 と な る 確 率 は
0.00%以下と判明し，安定した粒子径で製造し，出荷試験にも適合すること
を明らかにした． 
以上,QbD の考え方に基づいた統計的手法を駆使し,1 を高い品質で安定生
産できることを証明した． 
論文審査結果の要旨 
 
氏名（本籍） 阿部 康則 （宮城県） 
学位の種類 博士（薬学） 
学位記番号 乙 第４０７号 
学位授与年月日 令和５年３月１０日 
学位授与の条件 学位規則第４条第２項該当者 
学位論文の題名 
Quality by Design の考え方に基づいた統計的手法による
futibatinibの製法開発 
論文審査委員 
（主査） 近藤 伸一 
（副査） 中村 光浩 
（副査） 塚本 桂 
 
本研究は、胆管癌の画期的治療薬である Futibatinib の安定生産が可能であること
の証明を目的とし、不純物と粒子径のデザインスペース（DS）構築に関する研究であ
る。まず、不純物変動に影響を与える可能性のある 11 の潜在的重要工程パラメータ
（p-CPP）を潜在的故障モード影響解析（FMEA）により特定した。不純物の影響を
詳細に評価するため L12直交実験を行った結果、基準値を超える不純物が 3 種類あり
11 工程のうち反応温度、攪拌時間、滴下時間が影響することを明らかにした。さらに、
面中心複合計画による実験データの統計解析を行い、それぞれの不純物変動の重回帰
モデルを解明し、3 種類の不純物は製造工程のパラメータ管理により規格値内で制御
可能であることを明らかにした。FMEA により粒子径変動に影響を与える可能性のあ
る 13 の p-CPP を特定した後、晶析工程のパラメータ影響を L12直交実験により調べ
た結果、粒子径の p-CPP は晶析工程ではなく、攪拌乾燥工程にあることを特定した。 
以上の知見より、本研究では Quality by Design の考え方に基づいた統計的手法を
駆使し Futibatinib の安定生産が可能であることを証明しており、加えて本手法を他
の生産工程への応用にも大いに期待されることから、博士（薬学）の論文として価値
あるものと認める。 


Quality by Design の考え方に基づいた統計的手法による futibatinib の製法開発

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