Gif University: Repository / 岐阜薬大学術リポジトリ

岐阜薬科大学博士（薬科学）2022年度doctoral thesi

辻 翔平

博 士 論 文 要 旨 
 
膠芽腫の病態解明並びに新規治療法探索に関する研究 
 
辻 翔平 
 
 
膠芽腫は原発性脳腫瘍の中で最も悪性度の高い病態である。膠芽腫の治療として
は、手術療法による腫瘍切除が先行して施行されるが、膠芽腫細胞は周辺の組織に
浸潤し増殖するため、正常な組織との境界が分かりづらく、正常組織を傷つけてし
まう危険が伴う。したがって、膠芽腫組織の全摘出は不可能に近く、手術による根
治が困難であることから、多くの症例で手術後に、放射線療法及び化学療法が実施
される。しかし、第一選択薬である DNAアルキル化剤テモゾロミドが効果を示しに
くい症例も多く、新たな治療法の確立が望まれている。本研究では、多面的な視点
から、膠芽腫に対する新規治療法の提案に繋がる仮説を考案し、その可能性につい
て検討を行った。 
 
1. 膠芽腫モデルに対するアスタキサンチン及びアドニキサンチンの作用  
カロテノイドの中でも抗酸化作用が極めて強力なキサントフィルカロテノイドの
一種であるアスタキサンチン及びその中間生成物であるアドニキサンチンに着目
し、膠芽腫モデルに対する抗腫瘍作用並びにその作用機序を検討した。アスタキサ
ンチン及びアドニキサンチンは、膠芽腫細胞株の細胞生存能及び細胞遊走能を低下
させ、経口投与によりマウス膠芽腫モデルにおける腫瘍体積を減少させた。また、
その作用機序の一部に膠芽腫細胞内の活性酸素種の減少を介したリン酸化 ERK1/2 と
リン酸化 Aktの発現減少の関与が示唆された。以上より、アスタキサンチン及びア
ドニキサンチンは、膠芽腫に対する新規抗腫瘍薬となる可能性が示された。 
 
2. 膠芽腫治療薬テモゾロミド耐性における NMDA受容体の関与 
テモゾロミド耐性機序における NMDA受容体の関与を調べ、NMDA 受容体を標
的とする治療がテモゾロミド耐性を示す症例に対して有効か否かについて検討し
た。テモゾロミド耐性膠芽腫細胞において、NMDA処置による NMDA受容体活性
化はテモゾロミドの細胞毒性作用を抑制し、NMDA受容体 shRNA 及び NMDA受容
体阻害剤であるメマンチン処置による NMDA受容体不活性化はテモゾロミドの細胞
毒性作用を促進した。その作用機序の一部として、NMDA受容体シグナルが NF-B
によるMGMTの発現調節を介してテモゾロミド細胞毒性作用を制御することを明ら
かにした。以上より、テモゾロミド及びメマンチンの併用療法が、MGMT陽性テモ
ゾロミド耐性の膠芽腫患者に対する新たな治療アプローチとなることが期待され
る。 
 
3. 膠芽腫病態におけるヒアルロン酸分解関連因子 HYBIDの関与 
膠芽腫の腫瘍微小環境におけるヒアルロン酸分解因子 HYBIDの関与を検討した。
HYBIDのノックダウンにより、膠芽腫細胞の細胞生存率及び細胞遊走能が抑制さ
れ、細胞死が増加することを明らかにした。マウス膠芽腫モデルにおいて、野生型
マウスと比較して HYBID欠損マウスにおける腫瘍進展が抑制された。その原因とし
て、HYBIDが腫瘍関連マクロファージの浸潤及び腫瘍進展促進因子の産生を介して
腫瘍進展を制御する可能性を明らかにした。以上より、HYBID阻害療法が、膠芽腫
細胞及び腫瘍関連マクロファージを含む腫瘍微小環境の改善を介した新規膠芽腫治
療になり得る可能性が示された。 
 
本研究では、アスタキサンチン及びアドニキサンチンによる新規治療法の可能
性、既存薬テモゾロミド耐性に対する NMDA受容体の関与並びに新規標的因子とし
ての HYBIDの可能性を明らかにすることができた。これらの研究成果は、既存療法
の改善に向けた新たな膠芽腫治療の創出に寄与するものである。 
 
【略語】 
ERK: Extracellular signal regulated kinase 
NMDA: N-methyl-D-aspartic acid 
NF-B : Nuclear factor-kappa B 
MGMT: O6-methylguanine-DNA methyltransferase 
HYBID: Hyaluronan binding protein involved in hyaluronan depolymerization 
論文審査結果の要旨 
 
氏名（本籍） 辻 翔平 （京都府） 
学位の種類 博士（薬科学） 
学位記番号 甲 第４６号 
学位授与年月日 令和５年３月１０日 
学位授与の条件 学位規則第４条第１項該当者 
学位論文の題名 膠芽腫の病態解明並びに新規治療法探索に関する研究 
論文審査委員 
（主査） 檜井 栄一 
（副査） 原 宏和 
（副査） 井口 和弘 
 
本論文は、多面的な視点から膠芽腫の新規治療法の開発に繋がる検討を実施し、そ
の成績をまとめたものである。アスタキサンチン及びアドニキサンチンは経口投与に
よりマウス脳内に移行し、マウス膠芽腫モデルに対して抗腫瘍作用を示した。アスタ
キサンチン及びアドニキサンチン抗腫瘍作用の機序として、ERK1/2 及び Akt のリン
酸化抑制の関与が示唆された。NMDA受容体は DNAメチル基転移酵素であるMGMT
の発現制御を介してテモゾロミド耐性獲得に寄与し、NMDA受容体阻害剤であるメマ
ンチンはテモゾロミドの抗腫瘍効果を増強させた。また、NMDA 受容体を介した
MGMT発現制御に対して、NF-kBの関与が示唆された。公共データベースを用いた検
討の結果、ヒアルロン酸分解因子である HYBID は膠芽腫の予後不良因子であること
が示唆された。また、HYBIDは膠芽腫細胞及び腫瘍関連マクロファージにおいて膠芽
腫の進展を促進することを明らかにした。以上、アスタキサンチン及びアドニキサン
チンによる新規治療法の可能性、既存薬テモゾロミド耐性に対する NMDA 受容体の
関与並びに新規標的因子としての HYBIDの可能性を明らかにした。これらの結果は、
既存療法の改善に向けた新たな膠芽腫治療の創出に寄与するものと考えられ、博士 
(薬科学) 論文として価値あるものと認める。 


Japanese

膠芽腫の病態解明並びに新規治療法探索に関する研究

Availability of aldo-keto reductase 1C3 and ATP-binding cassette B1 as therapeutic targets for alleviating paclitaxel resistance in breast cancer MCF7 cells

The adjuvant effect of bacterium-like particles (BLPs) depends on the route of administration.

The role of p63 in embryonic external genitalia outgrowth in mice.

Amelioration of Osteoarthritis Development by Daily Oral Supplementation of Royal Jelly.

An evaluation method for developing abuse-deterrent opioid formulations with agonist and antagonist combinations using conditioned place preference.

Exposure to a low concentration of methylmercury in neural differentiation downregulates NR4A1 expression with altered epigenetic modifications and inhibits neuronal spike activity in vitro

岐阜薬科大学博士（薬学）2023年度doctoral thesi

福岡 智宏

博 士 論 文 要 旨 
がん薬物療法における安全管理と医療経済性の臨床薬学的研究 
福岡 智宏 
 
 がんは日本人の死亡原因の第 1位であり、2020年度には 37万 8385人ががんで亡
くなっており、国民の生命と健康のために「がん薬物療法」は重要な課題である。
薬剤師は、医療現場で生じた臨床的疑問を研究的疑問とし、課題解決に向けた研究
により、医療の質向上に向けた取り組みをすることも重要である。 
「がん薬物療法」の副作用により、患者の生活の質が低下し、治療継続が困難とな
る現状がある。副作用の重篤化を回避し、適切な支持療法の実施により用量強度を
保った「がん薬物療法」の継続が課題である。「がん薬物療法」を取り巻く医療現場
の問題点は、副作用やその支持療法だけでなく、医療経済性および医療従事者の職
業性曝露が含まれる。分子標的薬などの高額な薬剤の調製時に生じた残薬は廃棄し
ており、多額の経済的損失が生じている。限りある医療資源の有効利用による経済
的損失の減少が課題である。抗がん薬は発がん性、催奇形性などが認められるた
め、閉鎖式混合調製器具（以下、closed system drug transfer device: CSTD）の
使用や日常清掃などの曝露防止対策が重要とされている。しかし、CSTDは価格およ
び調製時間に関する問題もあり、すべての薬剤に導入している施設は少ない。一
方、調製および投与環境における日常清掃方法が課題である。 
本研究では、「がん薬物療法」において薬剤師による安全管理および医療経済性の
探求を目的とし研究を行った。第 1章では、非小細胞肺がん患者への pembrolizumab
（以下、PMB）投与において、皮膚障害非発現群と比較して、皮膚障害発現群の無増
悪生存期間が有意に延長しており、皮膚障害の発現と PMBの有効性は関連があるこ
とを明らかにした。薬剤師を含む医療従事者が皮膚障害を早期発見し、PMBを安易に
中止せず、副作用をコントロールしながら継続していくことの重要性を見出した。
第 2章では、vincristine（以下、VCR）の急速静注と点滴静注において末梢神経障
害の発現状況について調査した。急速静注と比較して点滴静注のほうが VCRの減量
および中止を必要とする症例が少ないことを明らかにし、VCRの投与量、相対用量強
度の維持および末梢神経障害の重篤化の回避に有用であることを見出した。第 3章
では、bortezomib調製時に生じる残液廃棄による経済的損失を明らかにし、単回バ
イアル複数回使用および小容量規格製品の活用により多額の薬剤費を抑制できるこ
とを明らかにし、経済的損失の減少に有用であることを見出した。第 4章では、抗
がん薬調製において CSTDを導入拡大した場合の費用、施設負担額および人件費につ
いて調査した。導入拡大した場合に多額の費用が必要となることを明らかにし、抗
がん薬の曝露防止対策の障壁となっていることを見出した。第 5章では、抗がん薬
の調製・投与環境において P-CLEARを用いた清掃が、抗がん薬の曝露量を低減させ
ることを明らかにし、日常業務において安全な作業環境保持に有用であることを見
出した。 
以上、「がん薬物療法」を取り巻く医療現場の問題点である副作用対策、医療経済
性および抗がん薬曝露対策について重要な知見を明らかにした。これらは、薬剤師
による安全管理および医療経済性の向上のための有益な知見となりえる。 
論文審査結果の要旨 
 
氏名（本籍） 福岡 智宏 （愛知県） 
学位の種類 博士（薬学） 
学位記番号 乙 第４１３号 
学位授与年月日 令和５年９月２８日 
学位授与の条件 学位規則第４条第２項該当者 
学位論文の題名 がん薬物療法における安全管理と医療経済性の臨床薬学的研究 
論文審査委員 
（主査） 中村 光浩 
（副査） 原 宏和 
（副査） 井口 和弘 
 
本論文は、「がん薬物療法」における薬剤師による安全管理および医療経済性に関
する知見をまとめたものである。①非小細胞肺がんにおいてぺムブロリズマブの免疫
関連有害事象である皮膚障害発現と有効性の関連性を評価し、ペムブロリズマブの副
作用をコントロールしながら継続していくことの重要性を見出した。②ビンクリスチ
ン(以下、VCR)の点滴静注が急速静注に比して VCRの減量・中止の必要が少なく、VCR
の投与量、相対用量強度の維持および末梢神経障害の重篤化の回避に有用であること
を見出した。③ボルテゾミブの調製時に生じた残薬の破棄による経済的損失を明らか
とし、残薬を有効利用するための分割調製、および残薬を減少させるための小容量規
格製品が有用であることを見出した。④抗がん薬調製において閉鎖式混合調製器具を
導入拡大した場合の費用、施設負担額、および人件費について調査し、導入拡大時の
多額の費用が抗がん薬の曝露防止対策の障壁となっていることを見出した。⑤抗がん
薬の調製・投与環境における次亜塩素酸水溶液(P-CLEAR)を用いた清掃が、日常業務に
おいて安全な作業環境保持に有用であることを見出した。 
以上、本研究は、薬剤師のがん薬物療法への積極的関与につながる臨床上有用な知
見を与えており、博士(薬学)論文として価値あるものと認める。 


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膠芽腫の病態解明並びに新規治療法探索に関する研究

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An evaluation method for developing abuse-deterrent opioid formulations with agonist and antagonist combinations using conditioned place preference.

Exposure to a low concentration of methylmercury in neural differentiation downregulates NR4A1 expression with altered epigenetic modifications and inhibits neuronal spike activity in vitro

がん薬物療法における安全管理と医療経済性の臨床薬学的研究

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