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保険薬局における腎機能情報に基づく患者への関わりとその医療経済効果

岐阜薬科大学博士（薬学）2022年度doctoral thesi

長谷川 栞

博 士 論 文 要 旨 
 
大規模有害事象自発報告データベースを用いた 
医薬品の有害事象と適正使用に関する研究 
 
長谷川 栞 
 
 医薬品開発時は、承認前に臨床試験 (治験) が実施され、有効性及び安全性に関
するデータが集積される。しかし、承認前の臨床試験は、一般的に比較的小規模の
集団で、種々の制約条件下でのデータが集積されているため、市販後の安全性の担
保には不十分であることが懸念される。 大規模有害事象自発報告データベース 
(SRS) は、各国の医薬品規制当局が自発報告を集積し構築している安全性監視に活
用可能なシステムである。SRSを用いた解析により、臨床試験では検出されなかった
未知もしくは稀な有害事象、潜在的な有害事象リスク、及び時間経過に伴い生じる
有害事象の検出、もしくは特定の集団での安全性評価が可能である。本研究では、
独立行政法人医薬品医療機器総合機構 (PMDA) が公開している Japanese Adverse 
Drug Event Report database (JADER) に対して種々のデータマイニング手法を駆使
し、医薬品の実臨床における複雑な条件下での医薬品の安全性評価を行い、医薬品
適正使用に有用な知見を得ることを目的とした。 
1. 免疫チェックポイント阻害剤による免疫関連有害事象の解析 
 免疫チェックポイント阻害剤は、がん治療において重要な薬剤の 1つであるが、
免疫関連有害事象 (irAE) として知られる有害事象が起こりうる。今回、irAEに関
して発現までの時間プロファイルを評価し、irAEの潜在的なリスク因子を特定し
た。甲状腺機能低下症は甲状腺機能亢進症よりも遅れて発現することが示唆され
た。また、ニボルマブ・イピリムマブ併用療法が irAEリスクを上昇させることが示
唆された。 
2. がん患者におけるゾレドロン酸使用歴がデノスマブによる顎骨壊死発現時期に及
ぼす影響に関する研究 
 ゾレドロン酸及びデノスマブはいずれも骨関連事象の予防又は治療に使用され、
有害事象として顎骨壊死が報告されている。ゾレドロン酸は骨への高い親和性を持
ち、長期間作用することから、ゾレドロン酸からデノスマブへ投与を切り替えた際
に顎骨壊死のリスクが上昇することが懸念されている。今回、骨転移を有するがん
患者を対象に、有害事象-時間解析でゾレドロン酸使用歴の有無がデノスマブによる
顎骨壊死発現時期に及ぼす影響を評価したところ、ゾレドロン酸使用歴のある群は
使用歴のない群と比して、発現時期が早期であることが示唆された。 
3. エストロゲン・プロゲステロン配合剤による血栓塞栓症に関する研究 
 エストロゲン・プロゲステロン配合剤 (CEP) は、有効な避妊方法の 1つとして使
用されており、健康な女性にも長期間投与されうる薬剤である。CEPには種々の有害
事象が報告されているが、その中でも重篤な転帰を辿る可能性がある血栓塞栓症の
発現プロファイルを、報告オッズ比 (ROR)、有害事象-時間解析、及びアソシエーシ
ョン分析により評価した。ノルゲストレル・エチニルエストラジオール配合剤によ
る血栓塞栓症の発現は他の CEPと比較して早期であること、貧血のある患者の CEP
内服は血栓塞栓症のリスクを高めることが示唆された。 
4. OTC医薬品の解熱鎮痛消炎剤の有害事象発現傾向の調査 
 一般用医薬品 (OTC医薬品) の解熱鎮痛消炎剤 (OTC解熱鎮痛消炎剤) による有害
事象は、PMDAに報告された OTC医薬品による有害事象の約 2割を占める。OTC解熱鎮
痛消炎剤はアリルイソプロピルアセチル尿素 (AIAU) などの複数の成分を配合して
いる製剤が多く、今回 OTC解熱鎮痛消炎剤の成分別の有害事象発現プロファイルにつ
いて、モザイク図を用いて評価した。AIAU含有製剤は非含有製剤と比して皮膚障害の
リスクが高いことが示唆された。 
 本研究により、SRSに関するデータの限界はあるものの、医薬品の適正使用促進と
有害事象早期発見に有益な知見が得られた。 
論文審査結果の要旨 
 
氏名（本籍） 長谷川 栞 （大阪府） 
学位の種類 博士（薬学） 
学位記番号 甲 第１９６号 
学位授与年月日 令和５年３月１０日 
学位授与の条件 学位規則第４条第１項該当者 
学位論文の題名 
大規模有害事象自発報告データベースを用いた医薬品の有害事象
と適正使用に関する研究 
論文審査委員 
（主査） 位田 雅俊 
（副査） 井口 和弘 
（副査） 神谷 哲朗 
 
大規模有害事象自発報告データベースは、市販後の医薬品安全性監視における重要な
情報源の 1つである。本論文は、(独)医薬品医療機器総合機構が公開している有害事
象自発報告データベース(Japanese Adverse Drug Event Report database)から得られ
た医薬品適正使用に関する知見をまとめたものである。①免疫チェックポイント阻害
剤について免疫関連有害事象(irAE)発現プロファイルを評価し、イピリムマブで甲状
腺機能亢進症を除く irAEが抗 programmed cell death protein-1抗体よりも早期に発
現すること、ニボルマブ・イピリムマブ併用療法が irAE発現頻度を上昇させること、
②がん患者の骨関連事象の予防および治療において、ビスホスホネート製剤(ゾレドロ
ン酸)の使用歴のある患者で抗核内因子κB 活性化受容体リガンド抗体(デノスマブ)
による顎骨壊死の発現時期が早まること、③経口避妊薬(エストロゲン・プロゲステロ
ン配合剤)による血栓塞栓症発現頻度が、貧血の患者で高いこと、④OTC医薬品の解熱
鎮痛消炎剤において、アリルイソプロピルアセチル尿素が配合されている製剤は、非
配合製剤に比して皮膚障害の発現頻度が高いこと、を示唆する知見を得た。 
以上、本研究は、医薬品適正使用促進と有害事象早期発見につながる臨床上有用な知
見を与えており、博士(薬学)論文として価値あるものと認める。 
 
 


Japanese

大規模有害事象自発報告データベースを用いた医薬品の有害事象と適正使用に関する研究

Granulation of ibuprofen/isonicotinamide co-crystals by continuous spray granulator (CTS-SGR)

Protective effects of alpha-mangostin encapsulated in cyclodextrin-nanoparticle on cerebral ischemia.

ALK5 inhibitor acts on trabecular meshwork cell and reduces intraocular pressure.

Human TMEM2 is not a catalytic hyaluronidase, but a regulator of hyaluronan metabolism via HYBID (KIAA1199/CEMIP) and HAS2 expression

Protective effect of <i>Vaccinium myrtillus</i> L. extract against UVA-induced injury in ARPE-19 cells

ガーデンアンゼリカエキス末中のキサントトキシンおよびデクルシンの分析法

Emergence of Cutibacterium avidum with  erm(X) on a Mobile Genetic Element Identical to That of Cutibacterium acnes

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大規模有害事象自発報告データベースを用いた医薬品の有害事象と適正使用に関する研究

Granulation of ibuprofen/isonicotinamide co-crystals by continuous spray granulator (CTS-SGR)

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Human TMEM2 is not a catalytic hyaluronidase, but a regulator of hyaluronan metabolism via HYBID (KIAA1199/CEMIP) and HAS2 expression

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