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An evaluation method for developing abuse-deterrent opioid formulations with agonist and antagonist combinations using conditioned place preference

岐阜薬科大学博士（薬学）2022年度doctoral thesi

鈴木 景子

博 士 論 文 要 旨 
 
血管内皮障害に着目したシンデカン-1 による 
救急領域の重症化予測に関する研究 
 
鈴木 景子 
 
救急領域において、疾患の重症度や臓器障害等の進展を迅速かつ正確に
評価することは、早期に適切な治療法の選択へとつながり、救命率向上に
寄与できる。一方、血管内皮細胞の管腔表面に存在するグリコカリックス 
(GCX) は、血管透過性の調整等の血管内恒常性維持に寄与しているが、感
染などの炎症反応により容易に障害される。血管内皮 GCX が障害されると、
GCX の構成成分であるシンデカン-1 (SDC1) などが循環血液中に脱落し、
血管透過性が亢進する。その結果、体液成分が血管外に漏出するため、循
環障害を引き起こし、臓器障害に至る。したがって、血管内皮障害時に血
液中に脱落する GCX 構成成分を測定することは、臓器機能障害のバイオマ
ーカーとして使用できる可能性がある。本研究では血管内皮障害に着目し
て、救急領域における重症化予測マーカーとしての SDC1 の有用性を検討
した。 
 
1. 重症患者における臓器障害に対するバイオマーカーとしての SDC1 の
有用性の検討 
SDC1 によって早期に臓器障害を検出することを目的として、集中治療
室に入室した重症患者を対象に、各臓器障害に関わる検査値に対する血清
SDC1 濃度の影響を検討した。その結果、血清 SDC1 値は翌日の AST、ALT、
T-Bil、CRE、BUN、FDP、AT III 値および輸液量と有意な関連を認め、この
うち、AST、ALT、CRE、BUN 値および輸液量は、血清 SDC1 濃度によって経
時的変化 (傾き) が有意に異なった。さらに、血清 SDC1 濃度は死亡率と
の有意な関連が認められた。以上より、血清 SDC1 濃度は重症患者におけ
る肝臓、腎臓、凝固系障害の早期検出および死亡予測のためのバイオマー
カーとして有用であることが示唆された。 
 
2. 重症外傷患者に対する重症度マーカーとしての SDC1 の有用性の検討 
外傷患者の重症度マーカーとしての SDC1 の有用性を明らかにすること
を目的として、重症外傷患者を対象に、血清 SDC1 濃度と現在汎用されて
いる多発外傷に対する重症度スコア (ISS) との関連を検討した。その結
果、血清 SDC1 濃度は ISS と有意に関連しており、特に「胸部」、「腹部
または骨盤内臓器」および「四肢または骨盤」の損傷との関連が認められ
た。さらに、血清 SDC1 濃度は外傷患者に対する予測生存率との有意な関
連を認めた。以上より、血清 SDC1 濃度は重症外傷患者において、特に体
感部位の外傷に対する重症度評価のためのバイオマーカーとして有用で
あることが示唆された。 
 
3. 重症 COVID-19 症例における病態変化と血清 SDC1 濃度との関連に関す
る検討 
新型コロナウイルス感染症 2019 (COVID-19) の病態の機序として血管
内皮障害が関わることから、救急搬送された人工呼吸器管理を要する重症
COVID-19 症例における経時的な病態変化と血清 SDC1 濃度との関連を検討
した。その結果、血清 SDC1 濃度は本症例の病態変化に応じて変動し、血
清 SDC1 濃度が COVID-19 の重症化予測に有用である可能性が考えられた。 
 
以上より、本研究では血管内皮 GCX の構成成分である SDC1 が救急領域
における臓器障害や外傷、COVID-19 の重症化予測マーカーとして有用で
ある可能性が示された。本研究成果が重症患者の病態予測の向上および
予後改善の一助につながることが期待される。 
 
論文審査結果の要旨 
 
氏名（本籍） 鈴木 景子 （愛知県） 
学位の種類 博士（薬学） 
学位記番号 乙 第４１０号 
学位授与年月日 令和５年３月１０日 
学位授与の条件 学位規則第４条第２項該当者 
学位論文の題名 
血管内皮障害に着目したシンデカン-1による救急領域の重症化予
測に関する研究 
論文審査委員 
（主査） 林 秀樹 
（副査） 井口 和弘 
（副査） 田中 宏幸 
 
本論文は、血管内皮障害が臓器障害に先んじて引き起こされることに着目し、血管
内皮表面に存在するグリコカリックスが障害された際に血中に放出されるシンデカン
-1 の救急領域における重症化予測マーカーとしての有用性を検討したものである。 
集中治療室に入室した重症患者を対象に検討した結果、血清シンデカン-1 濃度は、
翌日の肝臓、腎臓、凝固障害に関わる各検査値および死亡率と有意に関連することを
明らかにした。さらに、救急搬送された重症外傷患者を対象に検討した結果、血清シ
ンデカン-1 濃度は、多発外傷に対する重症度スコアである injury severity score お
よび予測生存率と有意に関連し、損傷部位別の解析において「胸部」、「腹部または骨
盤内臓器」、「四肢または骨盤」の各スコアと関連することを明らかにした。また、ケ
ーススタディを通じて、救急搬送された人工呼吸器管理を要する重症の新型コロナウ
イルス感染症患者の血清シンデカン-1 濃度は、動脈血酸素分圧／吸入酸素濃度比や
D-ダイマーの値に応じて変動する可能性を見出している。 
以上より、本論文は救急領域において疾患の重症度や臓器障害の進展を迅速に予測
するためのバイオマーカーを開発する上で重要なエビデンスになると考える。よって、
博士 (薬学) 論文として価値あるものと認める。 


Japanese

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