The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products / Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения
Not a member yet
395 research outputs found
Sort by
Регуляторные требования Европейского агентства по лекарственным средствам к оценке биоэквивалентности препаратов с модифицированным высвобождением
Get PDFThere are no specific requirements and recommendations in the Russian Federation for evaluation of bioequivalence of modified-release medicinal products. Until recently, modified-release products were regulated in a similar manner as immediate-release products, which is unacceptable considering the active ingredient release profile and its pharmacokinetics. The modified release characteristics require a more complex approach to the assessment of equivalence of generic medicines as compared with the reference product. The number of parameters to be assessed and the scope of testing depend on many factors (release mechanism, specific features of the dosage form, linearity of pharmacokinetics, potential for ingredient accumulation, dependence on food intake, dose-dumping effects, and the number of dosage strengths to be registered). The aim of this paper was to develop recommendations for the national procedure of modified-release products authorisation based on the analysis of international regulatory experience in this field. The paper reviews the current European Medicines Agency (EMA) guidelines on evaluation of bioequivalence of generic modified-release dosage forms for oral use that were taken as a basis for the development of Eurasian Economic Union regulations on bioequivalence assessment. The analysis of the above-mentioned documents made it possible to develop recommendations for the national procedure of modified-release products authorisation. In the case of modified-release products for oral use it is recommended to perform bioequivalence studies by comparing the test product with the reference product. The authors developed a procedural algorithm for bioequivalence studies of modified-release medicinal products
Научное издание международного уровня – 2019
Get PDF.22–26 апреля 2019 года в Москве состоялась 8-я Международная научно-практическая конференцияОтветственный секретарь Л.В. Корсун, Научные редакторы М.Л. Хрущева, О.Ю. Гойкалов
Валидация иммуноферментной тест-системы для доклинических исследований фармакокинетики ритуксимаба
Get PDFAn integral part of preclinical pharmacokinetic studies is the development of a bioanalytical method for determination of the drug in a biological fluid.The aim of the research was to assess the suitability of the test system based on enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) for quantitative determination of rituximab in the blood serum of laboratory animals after intravenous administration of rituximab at a dose corresponding to the therapeutic dose in humans. Th test system was developed by the Scientific and Production Center Probiotech.Materials and methods: the determination of rituximab in biological samples was carried out using a two-stage sandwich-type ELISA, followed by detection based on horseradish peroxidase. The ELISA results were recorded using a microplate photometer at a wavelength of 450 nm.Results: the experiments helped to establish the detection limit (0.24 ng/mL) and the lower limit of quantitation (1.00 ng/mL) of rituximab in rabbit blood serum, they also demonstrated high selectivity of analyte determination in a multicomponent biological matrix. The mean rituximab concentration was within 14 % of the nominal value in the entire working range of the method. The within-run and between-run precision of the assay did not exceed 7.4 %, the total error of the method did not exceed 20.1 %. The linearity of dilution makes it possible to use the assay for the analysis of biological samples with a wide range of rituximab concentrations. The stability of the analyte in the rabbit blood serum was confirmed by storing samples for 6 hours at room temperature, for 50 days at —35 °C, and after 3 freeze-thaw cycles. The validated immunoassay was successfully used to determine the rituximab concentration in biological samples obtained in the rituximab pharmacokinetic trial in rabbits. The accuracy of the results was confirmed for the entire range of the determined concentrations; parallelism was demonstrated between the calibration curve and the results of analysis of serially diluted rabbit serum samples with the maximum concentration of rituximab.Conclusions: the proposed enzyme immunoassay test system can be used for quantitative determination of rituximab in the blood serum of laboratory animals, as it meets acceptance criteria for all validation parameters described in the international guidelines on validation of bioanalytical methods.Неотъемлемой частью доклинических фармакокинетических исследований является разработка биоаналитической методики определения лекарственного средства в биологической жидкости.Цель работы: оценка пригодности тест-системы на основе твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) (ООО «Научно-производственный центр Пробиотек») для количественного определения ритуксимаба в сыворотке крови лабораторных животных после внутривенного введения ритуксимаба в количестве, соответствующем терапевтической дозе у человека.Материалы и методы: определение ритуксимаба проводили по «сэндвич»-схеме твердофазного ИФА в две стадии с последующей детекцией на основе пероксидазы хрена. Регистрация результатов ИФА проводилась с помощью микропланшетного фотометра при длине волны 450 нм.Результаты: в ходе работы установлены предел обнаружения (0,24 нг/мл) и нижний предел количественного определения (1,00 нг/мл) ритуксимаба в сыворотке крови кроликов, доказана высокая селективность определения аналита в многокомпонентной биологической матрице. Найденные средние значения концентрации ритуксимаба не отклонялись от номинальных значений более чем на 14 % во всем диапазоне применения методики, внутри- и межсерийная прецизионность тест-системы не превышала 7,4 %, общая ошибка метода — 20,1 %. Продемонстрированная линейность разведения позволяет применять данную тест-систему для анализа биологических образцов в широком диапазоне концентраций ритуксимаба. Стабильность аналита в сыворотке крови кроликов подтверждена при хранении образцов в течение 6 ч при комнатной температуре, 50 дней при —35 °С и после 3 циклов замораживания-оттаивания. Валидированная тест-система была успешно апробирована в ходе определения концентрации ритук-симаба в биологических образцах, полученных в рамках исследования фармакокинетики ритуксимаба у кроликов, во всем интервале определяемых концентраций подтверждена достоверность результатов анализа, продемонстрирован параллелизм между калибровочным графиком и результатами анализа серийно разведенных образцов сыворотки крови кроликов с максимальной концентрацией ритуксимаба.Выводы: изученная иммуноферментная тест-система пригодна для количественного определения ритуксимаба в сыворотке крови лабораторных животных, поскольку по всем валидационным параметрам соответствует критериям приемлемости, предъявляемым международными стандартами по валидации биоаналитических методов
Оценка биоэквивалентности воспроизведенных препаратов иматиниба и такролимуса на основе косвенного сравнения результатов изучения их биоэквивалентности
Get PDFGeneric drugs are widely discussed in the scientific literature. Their key advantage is high availability in the medical practice due to the possibility of a significant reduction in developer costs. In most cases the efficacy and safety of generic oral drugs are confirmed based on the acceptable results of pharmacokinetic evaluation of their bioequivalence with the reference drug. However, generic drugs are not directly compared with one another, and this calls into question the validity of the conclusion about the interchangeability of the generic drugs.The aim of this study was to evaluate the results of indirect comparison of generic drugs by the ratios of their AUC0-t and Сmax based on the information obtained in bioequivalence studies involving the reference drug.Materials and methods: the authors performed an indirect comparison of the results of bioequivalence studies of generic drugs containing one active pharmaceutical ingredient. The analysis was based on bioequivalence study reports over the last 7 years dealing with risk/benefit assessment of imatinib and tacrolimus products.Results: the results of indirect assessment of 90 % confidence intervals of the ratios of imatinib products’ geometric means show that in 46.7 % of cases the intervals fall outside the generally accepted limits (80–125 %) for at least one of the estimated parameters. As for tacrolimus products, the intervals did not go beyond the generally accepted limits (80–125 %) for the AUC0-t ratio, but a discrepancy was found in 10 % of cases for the Cmax ratio. However, when narrower limits of 90–111 % were used to assess the AUC0-t ratio, 90 % of the compared pairs did not meet the recommended standards. Conclusions: thus, conclusions on the acceptable degree of bioequivalence of two generic drugs to the reference product cannot constitute a scientifically sufficient reason for regarding these generic drugs as clinically equivalent.В научной литературе широко обсуждается концепция воспроизведенных препаратов, положительной стороной которой является высокая доступность препарата в практической медицине из-за возможности существенного снижения затрат разработчика. В большинстве случаев для воспроизведенных пероральных препаратов основным условием для признания эффективности и безопасности является приемлемый результат оценки фармакокинетической биоэквивалентности референтному препарату. При этом не проводится прямого сравнения воспроизведенных препаратов между собой, таким образом возникает вопрос об обоснованности заключения о взаимозаменяемости воспроизведенных препаратов.Цель работы: оценка результатов косвенного сравнения воспроизведенных препаратов друг с другом по отношению AUC0-t и Сmax на основании исследований биоэквивалентности в сравнении с референтным препаратом.Материалы и методы: проводилось косвенное сравнение результатов исследований биоэквивалентности воспроизведенных препаратов с одним активным компонентом. Материалом для проведения анализа стали отчеты по изучению биоэквивалентности препаратов иматиниба и такролимуса в рамках оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения за последние семь лет.Результаты: результаты косвенной оценки 90 % доверительных интервалов отношений средних геометрических препаратов иматиниба свидетельствуют о том, что в 46,7 % случаев интервалы выходят за общепринятые границы (80–125 %) как минимум по одному из оцениваемых показателей. У препаратов такролимуса ни в одном случае интервалы не выходили за общепринятые границы (80–125 %) для отношения AUC0-t, для отношения Cmax несоответствие обнаружено в 10 % случаев. Однако при оценке соответствия отношения AUC0-t более узким границам 90–111 %, не соответствовали рекомендуемым нормам 90 % пар сравнений.Выводы: таким образом, результат, свидетельствующий о биоэквивалентности двух воспроизведенных препаратов референтному в рамках допустимых границ, с научной точки зрения не может являться достаточным основанием для признания клинической эквивалентности этих воспроизведенных препаратов друг другу
Планирoвание прoграммы регистрациoнных клинических исследoваний препаратoв для лечения хрoническoгo гепатита С
Get PDFIn 2016 the WHO Assembly defined a global strategy to combat viral hepatitis viruses, which seeks to eliminate these infections by 2030. The most important goals of this programme, adopted by 194 countries, are to reduce the incidence of viral hepatitis by 90 % and mortality rates – by 65 % as compared to the levels observed in 2016. Therefore, there is an obvious need for development of medicines for the treatment of chronic hepatitis C. The aim of the present paper was to determine basic approaches to planning pre-authorisation clinical trials for the main groups of medicines for the treatment of chronic hepatitis C. The paper summarises the current trends in the treatment of chronic hepatitis C; it lists medicines with direct antiviral effect that are currently registered in the Russian Federation, as well as interferon-free and interferon-containing regimens for the treatment of this disease. The authors examined the current requirements in force in the Russian Federation, namely: the Federal Law No. 61-FZ «On circulation of medicines» dated April 12, 2010, the Guideline on Evaluation of Medicinal Products, the Clinical Recommendations for Diagnosis and Treatment of Adult Patients with Hepatitis C, as well as recommendations of the European Medicines Agency and the Food and Drug Administration in order to analyse the planning of programmes of pre-authorisation clinical trials of interferon alfa products and direct antivirals.
Новые антиконвульсанты: проблемы взаимозаменяемости и применения воспроизведенных лекарственных препаратов в клинической практике
Get PDFThis article looks into interchangeability and therapeutic equivalence of innovator and generic anticonvulsants — the first-generation and new antiepileptic drugs (AEDs). The results of a number of clinical trials assessing therapeutic equivalence of generic AEDs support the opinion that these medicines could only be substituted provided an ultra-cautious approach is used, even if the case involves only one International Nonproprietary Name, including, but not limited to different dosage forms of one and the same product. The aim of the study was to analyse factors leading to incorrect assessment of therapeutic equivalence of new and generic anticonvulsant drugs, and to improve methodological approaches to conducting clinical trials of these products. The paper cites data from Russian and foreign sources which state that the substitution of AEDs in some patients in full remission may result in adverse reactions or relapse of seizures. The analysis of the experience of scientific, expert, and regulatory institutions made it possible to develop a course of actions to be used when substituting AEDs and conducting clinical trials that assess therapeutic equivalence of new and generic anticonvulsants. The proposed methodology will help minimise potential health risks brought about by various factors that result in incorrect assessment of AEDs therapeutic equivalence and interchangeability
Регуляторные подходы к программе разработки лекарственных препаратов, применяемых для лечения инфекционных заболеваний
Get PDFIn February 2017 the World Health Organization first published the list of antibiotic-resistant «priority pathogens» — a catalogue of 12 species of bacteria that pose the greatest threat to human health. The list highlights the danger posed by Gramnegative bacteria that are resistant to multiple antibiotics. Thus, the development of new antimicrobial medicines is becoming a pressing issue. The list is an important reference point and incentive to secure and guide research and development related to new antibiotics that will help solve the issue of growing global resistance to antimicrobial medicines. The aim of the study was to determine the main regulatory approaches to planning preclinical and clinical development programmes for new antimicrobial medicines. On the basis of current requirements and recommendations in force in the Russian Federation and guidelines of the European Medicines Agency, the issues of planning antimicrobial drug development programs were considered. The autors analysed the main stages and aspects of preclinical studies of medicines for infectious diseases (specific activity in vitro and in vivo, PK-PD modeling), as well as requirements for the clinical trial stage, including the rationale for the choice of clinically relevant efficacy and safety endpoints, study design, and statistical methods.Всемирная организация здравоохранения в феврале 2017 г. впервые опубликовала документ, содержащий перечень устойчивых к действию антибиотиков «приоритетных патогенов» — 12 видов бактерий, которые представляют наибольшую угрозу для здоровья человека. В документе подчеркивается опасность, которую представляют грамотрицательные бактерии, устойчивые к действию сразу нескольких антибиотиков. В связи с этим очевидна актуальность разработки новых антибактериальных препаратов, а данный документ призван стать ориентиром и стимулом для научных исследований и разработок в области создания новых антибиотиков, которые помогут в решении масштабной проблемы устойчивости к противомикробным препаратам. Цель работы — определение основных регуляторных подходов к планированию программы доклинических и клинических исследований новых антимикробных препаратов. На основании актуальных требований и рекомендаций, действующих в Российской Федерации, и руководств Европейского агентства по лекарственным средствам, рассмстрены вопросы планирования программ разработки антибактериальных препаратов. Проанализированы основные этапы и особенности проведения доклинических исследований лекарственных препаратов, применяемых для лечения инфекционных заболеваний (специфическая активность in vitro и in vivo, фармакокинетическое-фармакодинамическое моделирование). Рассмотрены требования, предъявляемые к этапу клинических исследований данной группы препаратов, включая обоснование выбора клинически значимых конечных точек оценки безопасности и эффективности, дизайна исследования, статистического расчета
Применение метода ВЭЖХ для экспертизы и стандартизации лекарственного растительного сырья «Боярышника цветки»
Get PDFThe process of harmonisation of Russian and foreign approaches and requirements in the field of medicines quality assurance calls for revision of quality control procedures included in various regulations and guidelines. The monograph FS.2.5.0062.18 “Hawthorn flowers” of the State Pharmacopoeia of the Russian Federation XIV edition includes a test procedure for determination of flavonoids by a chromatospectrophotometric method. This procedure does not take into account current scientific capabilities and has a number of shortcomings, therefore it was necessary to revise the existing test procedure and develop a new approach to the standardisation of the hawthorn flower herbal substance.The objective of the study was to develop an assay method for standardisation and evaluation of hawthorn flower using high performance liquid chromatography (HPLC).Materials and methods: the study was performed using samples of hawthorn flowers by Russian manufacturers. Quercetin (USP RS) and Hyperoside (HWI, primary standard) were used as the reference standards. The HPLC analysis was performed using an Infinity II 1260 DAD LC system (Agilent), and the UV spectra were recorded on a Cary 100 Varian spectrophotometer. A TLC Visualizer (CAMAG) was used to obtain digital images of thin layer chromatography plates.Results: the authors developed an HPLC test procedure for quantitative determination of total flavonoids, expressed as hyperoside, in hawthorn flowers. The developed procedure gives reliable and reproducible results and is characterised by high sensitivity and selectivity. The results of quantitative determination of the total flavonoid content in hawthorn flowers were used to propose the standard for the total content of flavonoids, expressed as hyperoside, of “not less than 0.5%”.Conclusions: the developed assay method for determination of active pharmaceutical ingredients in hawthorn flower products by HPLC can be recommended for inclusion into the Assay part of the “Hawthorn Flowers” monograph of the State Pharmacopoeia of the Russian Federation.В рамках гармонизации отечественных и зарубежных подходов и требований к обеспечению качества лекарственных препаратов является актуальным пересмотр внесенных в нормативные и руководящие документы методик контроля качества лекарственных средств. В фармакопейную статью ФС.2.5.0062.18 «Боярышника цветки» Государственной фармакопеи Российской Федерации XIV издания включена методика количественного определения флавоноидов хроматоспектрофотометрическим методом. Данная методика не отвечает современным возможностям науки, имеет ряд недостатков, поэтому возникла необходимость пересмотра существующей методики и разработки нового подхода к стандартизации лекарственного растительного сырья «Боярышника цветки».Цель работы: разработка методики для стандартизации и экспертизы лекарственного растительного сырья «Боярышника цветки» с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).Материалы и методы: объектами исследования служили образцы цветков боярышника отечественных производителей. В качестве стандартных образцов использовали кверцетин (USP RS) и гиперозид (HWI, первичный стандарт). Исследование проводили методом ВЭЖХ на жидкостном хроматографе Infinity II 1260 DAD (Agilent), регистрацию УФ-спектров – на спектрофотометре Cary 100 Varian. Для получения цифровых снимков пластин тонкослойной хроматографии использовали TLC Visualizer (CAMAG).Результаты: разработана методика количественной оценки суммы флавоноидов в пересчете на гиперозид методом ВЭЖХ в цветках боярышника. Разработанная методика позволяет получать достоверные и воспроизводимые результаты, является высокочувствительной и селективной. На основе полученных результатов количественной оценки суммы флавоноидов боярышника цветков предложены нормы содержания суммы флавоноидов в пересчете на гиперозид – «не менее 0,5 %».Выводы: разработанная методика количественного определения действующих веществ препарата «Боярышника цветки» методом ВЭЖХ может быть рекомендована для включения в раздел «Количественное определение» фармакопейной статьи «Боярышника цветки» Государственной фармакопеи Российской Федерации
Механизм действия фоллистатин-подобного белка-1 (FSTL-1)
Get PDFThe paper provides current data on some proteins of the TGF- p family which are potentially capable of exerting a protective effect in diseases of the heart, lungs, placenta, gonads, and pancreas. The study investigated the anti-inflammatory properties of follistatin-like protein-1 (FSTL-1), one of the proteins of this family, at the cellular level. It was demonstrated that FSTL-1 is responsible for heart muscle regeneration in mammals through activation of angiogenic factors. Despite the fact that this protein plays a key role in myocardial regeneration, its concentration in the epicardium decreases immediately after a heart attack, which hampers effective self-repair of the heart. The paper summarises the results of studies of the efficacy of intravenous administration of FSTL-1 in rats with myocardial infarction. However, the administration of a foreign protein can cause allergic reactions, therefore a drug that induces FSTL-1 secretion was chosen instead.The aim of the study was to provide experimental substantiation of the possibility of exogenous regulation of FSTL-1 secretion.Materials and methods: FSTL-1 concentration in rat plasma was assessed by enzyme immunoassay before and after treatment with the antioxidant drug ethyl methyl hydroxypyridine malate. The antioxidant was administered to 15 healthy male Wistar rats subcutaneously 3 times a day at a dose of 6 mg/day for 14 days. A fasting blood sample was obtained on the first day before administration of the drug and on day 15.Results: after the period of treatment with ethyl methyl hydroxypyridine malate the concentration of FSTL-1 in the plasma of the laboratory rats increased significantly (p = 0.0011) to reach 0.92 ± 0.11 ng/mL as compared to the initial concentration of 0.48 ± 0.04 ng/mL.Conclusion: the study provided experimental evidence for new properties of ethyl methyl hydroxypyridine malate, i.e. induction of FSTL-1 in healthy rats. Further studies are encouraged to assess potential use of this drug as an inductor of FSTL-1 in myocardial ischemia.Приведены современные данные о некоторых белках семейства TGF-p, потенциально способных оказывать протективное действие при патологиях сердца, легких, плаценты, половых желез и поджелудочной железы. Были изучены противовоспалительные свойства одного из представителей данного семейства белков — фоллистатин-подобного белка-1 (FSTL-1) на клеточном уровне. Установлено, что FSTL-1 отвечает за регенерацию сердечной мышцы у млекопитающих за счет активации ангиогенных факторов. Несмотря на ведущую роль данного белка в регенерации миокарда, его концентрация в эпикарде сразу после инфаркта уменьшается, что не позволяет сердцу эффективно са-мовосстанавливаться. Приведены данные исследований об эффективности внутривенного введения FSTL-1 у крыс с инфарктом миокарда. Однако поскольку введение чужеродного белка может вызывать аллергические реакции, более рациональным решением стал выбор лекарственного средства, индуцирующего секрецию FSTL-1.Цель работы: экспериментальное обоснование возможности применения экзогенной регуляции секреции фоллистатин-подобного белка-1.Материалы и методы: исследования концентрации FSTL-1 в плазме крыс проводили методом иммуноферментного анализа до и после курса применения антиоксидантного лекарственного средства этилметилгидроксипири-дина малата. Антиоксидант вводили 15 здоровым самцам крыс линии Wistar подкожно 3 раза в сутки в дозе 6 мг/сут, курсом 14 сут. Кровь отбирали из вены натощак в первые сутки до введения препарата и на 15 сут.Результаты: после курса введения этилметилгидроксипиридин малата концентрация FSTL-1 в плазме крови крыс достоверно (р = 0,0011) увеличивалась у экспериментальных животных и составила 0,92 ± 0,11 нг/мл относительно исходного значения 0,48 ± 0,04 нг/мл.Заключение: экспериментально подтверждены новые свойства этилметилгидроксипиридина малата — индукция фоллистатин-подобного белка-1 у здоровых крыс. Предлагается рассмотреть потенциальную возможность применения данного лекарственного средства как индуктора FSTL-1 при ишемии миокарда