The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products / Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения
Not a member yet
395 research outputs found
Sort by
Обоснование возможности проведения исследований терапевтической эквивалентности
Get PDFThe introduction of the «therapeutic equivalence» concept into the Russian legislation is critical for evaluation of medicines interchangeability and for recognising them as generics. It is stipulated by the legislation that therapeutic equivalence has to be evaluated using a special instrument — «therapeutic equivalence study». The aim of this work was to analyse the validity of considering a therapeutic equivalence study as the only study that allows for confirmation of therapeutic equivalence of medicines. The term «therapeutic equivalence» has been adopted by the leading world regulators, but there is no clear concept of what is a therapeutic equivalence clinical study. The key distinctive features of the foreign approach, as compared to the Russian one, are comparison of medicines with one active pharmaceutical ingredient, and additional conditions for the establishment of therapeutic equivalence. The clinical trial methodology, which is based on the use of statistical analysis methods, also imposes constraints on evaluation of «similarity» of properties, efficacy and safety of medicines in a single study. Hence, there are several reasons why the results of comparative clinical trials can not be used as a sole basis for the establishment of therapeutic equivalence. These results have to be substantiated by confirmation of comparable composition and pharmacokinetic parameters of medicines in order for them to be considered therapeutically equivalent. This does not contradict the existing regulatory framework and is consistent with the current scientific methodology for conducting clinical trials
Сравнительные исследования аналогов биотехнологических лекарственных препаратов
No full textThe article describes specific aspects of biosimilars research and development. The aim of the study was to analyse the ways to conduct comparative studies of biotechnological medicinal products and the main approaches to the assessment of the obtained data. The paper highlights that biotechnological products are associated with a much higher potential variability of chemical and pharmacological characteristics than small molecules. The author analyses the reasons of this phenomenon, describes mechanisms underlying the microheterogeneity of protein molecules, primarily post-translational modification. The latter has an impact on the pharmacokinetic parameters, pharmacodynamics and immunogenicity of complex protein molecules, which increases the variability of test results and makes it difficult to conduct bioequivalence studies. In addition to bioequivalence studies, biosimilars research should include comparative studies of pharmacodynamics, evaluation of therapeutic equivalence and immunogenicity. Assessment of the medicines comparability should be based on the analysis of all data provided, which requires a more flexible and sometimes individual approach on the part of regulatory authorities.В статье описаны особенности разработки и исследования аналогов биотехнологических препаратов. Цель работы — анализ путей проведения сравнительных исследований биотехнологических лекарственных препаратов и основных подходов к оценке совокупности полученных в этих исследованиях данных. В работе отмечено, что вариабельность химических и фармакологических характеристик биотехнологических препаратов значительно выше, чем низкомолекулярных лекарственных препаратов. Проанализированы причины этого явления, описаны механизмы, лежащие в основе микрогетерогенности белковых молекул, в первую очередь посттрансляционная модификация. Влияние последней на фармакокинетические параметры, фармакодинамику и иммуногенность сложных белковых молекул повышает вариабельность показателей и затрудняет проведение исследований биоэквивалентности. Процесс исследования аналогов биотехнологических лекарств кроме тестирования биоэквивалентности должен включать сравнительные исследования фармакодинамики, изучение терапевтической эквивалентности и иммуногенности. Показано, что оценка сопоставимости препаратов должна осуществляться на основании изучения совокупности представленных данных, что требует более гибкого, а иногда индивидуального подхода со стороны регуляторных органов
Неспецифические примеси в фармацевтических субстанциях: особенности методик их определения
Get PDFOne of the prerequisites of efficacy and safety of finished pharmaceutical products is the quality of pharmaceutical substances used in their production. Criteria of assessment of pharmaceutical substance purity are determined by the substance composition and production technology, as well as by specific aspects of the finished pharmaceutical product production and use. It is necessary to control the content of nonspecific organic and inorganic impurities, impurities of microbial origin, and residual solvents. The aim of the study was to analyse characteristics of test methods used to determine nonspecific impurities in pharmaceutical substances. The State Pharmacopoeia of the Russian Federation describes various chemical, physical, physicochemical and biological tests for the analysis of nonspecific impurities. Determination of inorganic cations and anions usually includes comparison of test solutions with solutions of the corresponding reference standards, or checking the absence of a positive reaction in the test solution. Quantitative analysis of trace impurities largely relies on highly specific and sensitive test methods, such as atomic absorption spectrometry, atomic emission spectrometry and inductively coupled plasma mass spectrometry. The content of residual organic solvents is determined by gas chromatography or high-performance liquid chromatography. The purity and safety of pharmaceutical substances are ensured by biological tests: “Microbial quality”, “Sterility”, “Pyrogenicity”, “Bacterial endotoxins”. Specific characteristics of test methods used for determination of the content of nonspecific impurities in various pharmaceutical substances depend on physicochemical properties of the tested substances, toxicity of the analysed impurities, and content limits. The results of the study make it possible to formulate a methodological approach to the development of criteria for assessing the quality of pharmaceutical substances. This approach includes mandatory compliance with the basic principles of substance standardisation, as well as case-by-case selection of quality parameters, specific test conditions and content limits for impurities.Одним из факторов эффективности и безопасности готовых лекарственных средств является качество используемых фармацевтических субстанций, критерии оценки чистоты которых обусловлены их составом и технологией получения, а также особенностями производства и применения лекарственных препаратов. Обязательному нормированию подлежат неспецифические примеси органической и неорганической природы, микробного происхождения, остаточные растворители. Цель работы — анализ особенностей методик определения неспецифических примесей в фармацевтических субстанциях. Для оценки их содержания Государственная фармакопея Российской Федерации предусматривает использование различных химических, физических, физико-химических и биологических методов анализа. При определении неорганических катионов и анионов, как правило, проводится сравнение с растворами соответствующих эталонов или фиксируется отсутствие положительной реакции в испытуемом растворе. Для количественного анализа микропримесей достаточно широко используются высокоспецифичные и чувствительные методы: атомно-абсорбционная спектрометрия, атомно-эмиссионная и масс-спектрометрия с индуктивно связанной плазмой. Содержание остаточных органических растворителей определяется методами газовой или высокоэффективной жидкостной хроматографии. Для оценки чистоты и обеспечения безопасности применения фармацевтических субстанций используются биологические испытания: «Микробиологическая чистота», «Стерильность», «Пирогенность», «Бактериальные эндотоксины». Индивидуальные особенности методик проведения испытаний на содержание неспецифических примесей в различных фармацевтических субстанциях обусловлены физико-химическими свойствами исследуемых соединений, токсичностью анализируемых примесей и допустимыми пределами их содержания. Результаты работы позволяют сформулировать методологический подход к разработке критериев оценки качества фармацевтических субстанций, сочетающий обязательное соблюдение основных принципов стандартизации субстанций, индивидуальный выбор показателей качества, особых условий проведения испытаний и норм содержания примесей
Современные требования к информационному и графическому сопровождению потребительской упаковки лекарственных препаратов
Get PDFLabeling is an important source of information about a medicinal product. The completeness and accuracy of labeling ensures correct identification, as well as safe and efficacious use of the product. The aim of the present paper was to perform comparative analysis of requirements for the design of medicinal product packages currently applicable in the Russian Federation and in the Eurasian Economic Union (EEU) in order to facilitate the introduction of Russian medicinal products into the EEU market. The EEU requirements for medicinal product labeling are described in laws and regulations stipulating medicinal products circulation in the EEU. The Russian requirements are laid out in Federal Law No. 61-FZ «On medicines circulation» dated April 12, 2010, the State Pharmacopoeia of the Russian Federation, and the Guideline on Medicinal Products Evaluation of the FSBI «SCEEMP» of the Ministry of Health of Russia. It was demonstrated that labeling requirements described in the EEU and Russian regulations largely overlap, but there are also a number of differences that are mainly related to the information on the medicinal product composition and different interpretation of the term «herbal medicinal product». A successful promotion of Russian medicines in the EEU market will require harmonisation of definitions and requirements used in the Russian legislation with those stipulated in the EEU regulations
Возможность применения капиллярной газожидкостной хроматографии в фармацевтическом анализе при определении парабенов
No full textThe traditional gas-liquid chromatography (GLC) method using packed columns is still used in pharmaceutical analysis for determination of parabens, despite the fact that this technique has a number of serious drawbacks.The aim of the study was to develop a more effective capillary GLC method for determination of parabens in active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products.Materials and methods: the study was performed using Agilent 6890N and Agilent 7890B systems with flame-ionisation detectors. The systems were equipped with Agilent 7683B and Agilent G4513A autosamplers, respectively. The following columns were used in the study: ZB-1 15 m х 0.32 mm х 0.25 pm, DB-1 30 m х 0.32 mm х 3.0 pm, Cp-Sil 5-CB 30 m х 0.32 mm х 3.0 pm.Results: the authors developed a method for methylparaben and propylparaben determination using capillary column GLC. The chromatographic parameters (chromatographic system performance, reproducibility of peak areas, peak asymmetry) were determined for both capillary and packed column GLC. The authors outlined the prospects for simultaneous determination of several compounds using the proposed method: a four-component mixture containing methyl-, ethyl-, propyl-, and butylparaben was separated in 9 minutes. The authors used Loma Lux Psoriasis to perform partial validation of the test method. They determined the linearity range and the limit of quantitation for methylparaben and propylparaben, and verified accuracy and intermediate precision of the test method.Conclusions: the results of the study allowed for selection of optimal chromatographic conditions for rapid and high-precision determination of methylparaben and propylparaben in medicinal products. The developed method is recommended for control of the content of these compounds in medicinal products.В практике фармацевтического анализа для определения парабенов применяется имеющий ряд серьезных недостатков метод классической газожидкостной хроматографии (ГЖХ) с использованием насадочных колонок.Цель работы: разработать методику более эффективного определения парабенов в фармацевтических субстанциях и лекарственных средствах методом капиллярной ГЖХ.Материалы и методы: исследования проводились на газовых хроматографах Agilent 6890N и Agilent 7890B с пламенно-ионизационным детектором, оснащенных автосамплерами Agilent 7683B и Agilent G4513A соответственно. В работе использованы хроматографические колонки ZB-1 15 м х 0,32 мм х 0,25 мкм, DB-1 30 м х 0,32 мм х 3,0 мкм, CP-Sil 5-CB 30 м х 0,32 мм х 3,0 мкм.Результаты: разработана методика определения метилпарабена и пропилпарабена с использованием метода газожидкостной хроматографии с капиллярной колонкой. Определены параметры (эффективность хроматографической системы, воспроизводимость площадей пиков, асимметрия пиков) хроматографического определения парабенов методом капиллярной ГЖХ и методом ГЖХ с насадочной колонкой. Обозначены перспективы единовременного определения нескольких соединений с помощью предложенной методики: за 9 минут была разделена четырехкомпонентная смесь метил-, этил-, пропил- и бутилпарабена. Проведена частичная валидация методики на примере лекарственного средства «Лома Люкс Псориасис». Установлен диапазон линейности методики, предел количественного определения метилпарабена и пропилпарабена, подтверждены правильность и прецизионность (сходимость и внутрилабораторная воспроизводимость).Выводы: проведенные испытания позволили выбрать оптимальные хроматографические условия для быстрого и прецизионного определения метилпарабена и пропилпарабена в лекарственных средствах. Разработанную методику рекомендовано использовать для контроля содержания данных соединений в средствах медицинского применения
Стандарты качества доклинических фармакологических исследований
Get PDFThe quality and effectiveness of preclinical trials of medicines depend on compliance with the Good Laboratory Practice (GLP) principles. At the same time, the data of the World Health Organisation (WHO) and the analysis of the regulatory framework suggest that the reliability and reproducibility of the results of basic biomedical research are currently a very urgent problem in medicine development. Due to the exploratory nature of studies related to confirmation of scientific hypotheses, and the variety of methodological approaches used, strict GLP criteria cannot be applied to all types of pharmacological studies. According to international acts, GLP principles have the status of requirements and regulate the quality of preclinical safety studies as represented by well-standardised «batteries of tests» used in toxicological studies and safety pharmacology studies, but they do not apply to studies of primary pharmacodynamics which determine potential therapeutic efficacy of the medicinal product. Foreign regulators recommend applying GLP principles to secondary pharmacodynamics studies as well, especially if this type of research makes an important contribution to the safety assessment of medicines. Thus, studies of pharmacological activity of medicines, which are crucial in assessing the prospects of the candidate medicine at the preclinical stage, are mostly «unregulated studies», the results of which may be incorrect. The article discusses the system of regulation of pharmacological studies, including principles of planning and implementation of these studies, as set out in recommendations on Quality Practice in Basic Biomedical Research (QPBR). The application of QPBR principles ensures reliability and reproducibility of the results of preclinical pharmacological studies and increases their scientific and practical value in the development of new medicines.Качество и результативность доклинических исследований лекарственных средств гарантируются соблюдением правил надлежащей лабораторной практики (НЛП). Вместе с тем данные Всемирной организации здравоохранения и анализ нормативно-правовой базы свидетельствуют о том, что в настоящее время весьма актуальными проблемами разработки лекарственных средств являются достоверность и воспроизводимость результатов базовых биомедицинских исследований. Вследствие поискового характера исследований, связанных с подтверждением научных гипотез, и разнообразия используемых методологических подходов отсутствует возможность рационального применения жестких критериев НЛП для всех видов фармакологических исследований. Согласно международным актам, правила НЛП имеют статус требований и регламентируют качество доклинических исследований безопасности лекарственных средств в хорошо стандартизованных батареях тестов токсикологических исследований и исследований фармакологической безопасности, но не распространяются на исследования первичной фармакодинамики, определяющей потенциальную терапевтическую эффективность лекарственного средства. Зарубежные регуляторные органы рекомендуют нормировать фармакологические исследования на основе принципов НЛП также и при изучении вторичной фармакодинамики, особенно в том случае, если данный вид исследований вносит важный вклад в оценку безопасности препарата. Исследования фармакологической активности лекарственных средств, имеющие решающее значение в оценке перспективности кандидата на доклиническом этапе разработки лекарственного препарата, как правило, представляют собой «нерегулируемые исследования», результаты которых могут оказаться некорректными. В работе рассмотрена система регламентации фармакологических исследований, включающая организационные принципы их планирования и проведения, изложенные в рекомендациях по качественной практике базовых биомедицинских исследований. Применение этих принципов позволит обеспечить достоверность и воспроизводимость результатов доклинических фармакологических исследований и повысить их научную и практическую ценность при разработке новых лекарственных средств
Значение редокс-статуса коэнзима Q10 как биомаркера окислительного стресса
Get PDFThe article examines the role of ubiquinone as a redox molecule whose functions consist in electron transport in the mitochondrial respiratory chain and regeneration of endogenous antioxidants. Changes in electron redox pathways cause uncontrolled release of reactive oxygen species, which leads to oxidative stress and development of pathologies. The objective of the study was to determine the content of coenzyme Q10 and its redox status in the human body as a biomarker of oxidative stress in various pathologies. This was achieved by assessing and consolidating data on changes in concentrations of the oxidized, reduced ubiquinone forms and total ubiquinone in various pathologies. Total serum ubiquinone was reduced in patients with chronic heart failure (0.68 μmol/L) compared with the control group (0.97 μmol/L). The redox status, expressed as the [ubiquinol]/ [ubiquinone] concentration ratio, decreased in patients with coronary heart disease (0.49 ± 0.34), diabetes (0.26 ± 0.16) compared with the healthy subjects (1.23–1.41). A negative correlation with malonic dialdehyde was observed. The authors analysed the possibility of assessing the efficacy of statin therapy by plasma ubiquinone concentration in patients. Patients with hyperlipidemia who received statins showed a statistically significant reduction in ubiquinol concentration after taking the drug (from 0.81 to 0.46 μg/mL) and the [ubiquinone]/[total ubiquinone] ratio (from 11 to 10 %), which confirms the potential mechanism of statinassociated muscle injury development. Thus, coenzyme Q10 redox status, as well as the concentrations of oxidized, reduced and total ubiquinone can be effective biomarkers of oxidative stress in cardiovascular diseases, diabetes, as well as an important indicator in evaluating the efficacy of hyperlipidemia treatment.Рассмотрена роль убихинона как редокс-молекулы, функциями которой являются перенос электронов в дыхательной цепи митохондрии и регенерация эндогенных антиоксидантов. Изменение редокс-путей электронов вызывает неконтролируемую выработку активных форм кислорода, что приводит к окислительному стрессу и развитию патологий. Цель работы — выявление содержания коэнзима Q10 и значения его редокс-статуса в организме как биомаркера окислительного стресса при различных патологиях, для чего были оценены и обобщены данные о динамике концентраций окисленной, восстановленной формы и общего убихинона при различных патологиях. Содержание общего убихинона в сыворотке крови пациентов с хронической сердечной недостаточностью было снижено (0,68 мкмоль/л) по сравнению с контрольной группой (0,97 мкмоль/л). Редокс-статус, выраженный как отношение концентрации [убихинол]/[убихинон], снижался у пациентов с ишемической болезнью сердца (0,49 ± 0,34), диабетом (0,26 ± 0,16) по сравнению со здоровыми лицами (1,23–1,41). При этом наблюдалась отрицательная корреляция с малоновым диальдегидом. Проведен анализ возможности оценки эффективности статинотерапии по содержанию убихинона в плазме крови пациентов. У пациентов с гиперлипидемией, получавших статины, были достоверно снижены концентрация убихинола после приема препарата (с 0,81 до 0,46 мкг/мл) и соотношение [убихинон]/[общий убихинон] (с 11 до 10 %), что подтверждает потенциальный механизм возникновения статин-ассоциированных поражений мышц. Таким образом, редокс-статус коэнзима Q10, а также концентрация окисленного, восстановленного и общего убихинона могут быть эффективными биомаркерами окислительного стресса при сердечно-сосудистых заболеваниях, диабете, а также важным показателем при оценке эффективности лечения гиперлипидемии
Основные проблемы обеспечения качества радиофармацевтических лекарственных препаратов
Get PDFOne of the prerequisites for successful application of nuclear medicine technologies is the production and clinical use of radiopharmaceuticals (RPs) of a reliably high quality. The aim of the review is to discuss specific properties of RPs, which stipulate specific approaches to their production (or preparation) and quality control. The decisive requirement for the management of RPs at all stages of their life cycle is the observance of the radiation safety rules and regulations. The paper considers the main approaches to assessing the risks of medical radiation exposure to patients and radiation protection of nuclear medicine staff. The choice of a particular quality parameter and the corresponding analytical procedure should be made taking into account the duration of the test, which, like the production time, should be comparable with the radionuclide half-life. The feasibility of the analytical procedure should also be taken into account, given the high radioactivity of the samples tested. Now that theranostics has caught on, new approaches are being developed all over the world concerning regulatory aspects of transition from preclinical studies of RPs to clinical trials, because, according to experts, this is becoming a key condition for rapid implementation of nuclear medicine achievements. The results and conclusions of the present study can be used in the development and expert review of monographs and other specifications required for RP marketing and use. The results of the analysis suggest that it is necessary to develop specific requirements and guidelines for RP testing and evaluation for their successful promotion on the EAEU market.Одним из основных условий, определяющих успешное применение технологий ядерной медицины, является получение и введение пациенту радиофармацевтического лекарственного препарата (РФЛП) гарантированно высокого качества. Цель обзора — обсуждение специфических свойств РФЛП, обусловливающих специальные подходы к их производству (или изготовлению) и контролю качества. Определяющим требованием к обращению РФЛП на всех стадиях их жизненного цикла является соблюдение норм и правил радиационной безопасности. Рассмотрены основные подходы к оценке рисков медицинского облучения пациентов и радиационной защите персонала, работающего в области ядерной медицины. Выбор того или иного показателя качества и соответствующей аналитической методики должен определяться в соответствии со временем проведения анализа, которое так же, как и время синтеза, должно быть соизмеримо с периодом полураспада радионуклида, а также с возможностью реализации аналитического определения в условиях работы с высокорадиоактивными образцами. С развитием тераностики в мировой практике вырабатываются новые подходы к регуляторным вопросам перехода от доклинических исследований радиофармпрепаратов к клиническим, поскольку, по мнению экспертов, это становится определяющим для быстрого внедрения достижений ядерной медицины. Результаты и выводы работы могут быть использованы при разработке и экспертизе фармакопейных статей и другой нормативной документации, сопровождающей обращение РФЛП. Проведенный анализ показал, что необходима разработка отдельных требований и руководств по испытаниям и экспертизе РФЛП для успешного продвижения их на рынок ЕАЭС
Опыт практического использования автоматизированной информационной системы «Документооборот поставок научно-технической продукции»
No full textThe production of scientific and technical products is one of the most promising areas in terms of implementation of automation systems. The information system «Document management of scientific and technical product deliveries» is a set of unique resources that provides each of the participants with the opportunity to operate a single database of electronic documents and data in accordance with their respective access rights. The aim of the study was to assess the experience of practical application of the automated information system «Document management of scientific and technical product deliveries» and its role in the optimisation of the organisation’s activities. The article discusses the main results of the information system application for data storage and data management enabling the marketing of scientific and technical products. The paper provides a general assessment of how the software product helps meet the requirements for monitoring the production timeframe, automate the drafting and approval of work-related and financial documentation. It describes the process of electronic document exchange using the capabilities of CALS/PLM technologies. The paper illustrates the need to use the automated document flow for production and marketing of samples of pathogenic microorganism strains, certified reference standards for commercial enterprises, non-periodical publications. It outlines the prospects for further optimisation of channels of communication with external customers, and electronic exchange of documents. The benefits from the use of this system help reduce the time spent by managers and employees on the compilation of packages of documents and on the preparation of applications — by automating routine manipulations in processing incoming information and documents received as annexes to applications and requests. This information system was analysed to illustrate the benefits of digital technologies