Annals of the Russian academy of medical sciences / Вестник Российской академии медицинских наук
Not a member yet
638 research outputs found
Sort by
Анализ результатов использования потокоперенаправляющих стентов Pipeline в хирургическом лечении неразорвавшихся больших и гигантских параклиноидных аневризм внутренней сонной артерии
Get PDFBackground: Both the high frequency of recurrence of large or giant paraclinoid aneurysms (PA) of the internal carotid artery and the occurrence of intra- and postoperative complications, leading to unsatisfactory results of surgical treatment of this group of patients, make the stated problem urgent. Flow-diverter embolization devices are actively used in many large international neurosurgical centers for the treatment of cerebral aneurysms of different morphology, size, and localization. Currently, there are very few reports on the effectiveness of the use of flow diverting stents in the surgical treatment of large and giant PA of the internal carotid artery. The results of these studies are controversial and largely contradictory. Aim: Outcome analysis of the use of Pipeline embolization device (PED) for the surgical treatment of large and giant carotid PA. Methods: The study enrolled 37 patients (25 women, 12 men; mean age 51.7±10.7 years) who were divided into those treated with the PED alone versus those treated with the PED and concurrent coil embolization. The average follow-up period was 19.7±3.8 months. Results: In 56.7% of cases, PA caused the development of an insignificant neurological deficit (Modified Rankin Scale 1−2). In 18.9% of patients, PA provoked a gross neurologic deficit (MRS 3−5). 24.3% of patients with PA did not have any clinical-neurological manifestations. After the surgery, neurologic status improved in 32.4% of patients, remained the same — in 45.9% of cases, and the degree of neurologic deficit increased in 21.6%. PED procedure was performed in 70.2% of patients. In 29.7% of cases, the dislocation of large or giant PA of the internal carotid artery from the systemic blood stream was performed using PED and concurrent coil embolization. At the indicated period of patient observation, complete occlusion of large and giant carotid PA was achieved in 75.6% of cases, almost complete and partial occlusion — in 24.3%. The incidence of thromboembolic and hemorrhagic complications was 10.8% and 8.1%, respectively. Mortality rate among patients was 2.7%. Conclusions: The use of PED is an effective method for occluding large or giant PA of the internal carotid artery. Nevertheless, this method of endovascular treatment of PA is associated with a high complication incidence.Обоснование. Высокая частота рецидивов больших и гигантских параклиноидных аневризм (ПА) внутренней сонной артерии, а также наличие интра- ипослеоперационных нежелательных явлений, приводящих к неудовлетворительным результатам хирургического лечения данной группы пациентов, обусловливают актуальность указанной проблемы. Потокоперенаправляющие стенты (ППНС) активно используются во многих крупных нейрохирургических центрах мира при лечении аневризм сосудов головного мозга различной морфологии, размеров и локализации. Кнастоящему времени существуют лишь единичные сообщения, посвященные оценке эффективности использования ППНС в хирургическом лечении больших и гигантских ПА внутренней сонной артерии, а результаты указанных исследований неоднозначны иво многом противоречивы. Цель исследования ― анализ результатов использования ППНС Pipeline в хирургическом лечении больших и гигантских ПА внутренней сонной артерии. Методы. В исследование включены 37 пациентов (25 женщин, 12 мужчин; средний возраст 51,7±10,7 года), которым выполнена установка ППНС изолированно или в комбинации с отделяемыми спиралями по поводу больших и гигантских ПА внутренней сонной артерии. Средний период наблюдения за пациентами составил 19,7±3,8 мес. Результаты. В 56,7% случаев ПА являлись причиной развития незначительного неврологического дефицита (1−2 балла по модифицированной шкале Рэнкина). У 18,9% пациентов ПА вызывали грубый неврологический дефицит (3−5 баллов по модифицированной шкале Рэнкина). Не имели клинико-неврологических проявлений 24,3% пациентов с ПА. После выполнения оперативного вмешательства у 32,4% пациентов отмечено улучшение неврологического статуса, в45,9% случаев неврологический статус остался на прежнем уровне и в 21,6% ― степень неврологического дефицита увеличилась. Установка только ППНС выполнена у 70,2% пациентов. В 29,7% случаев выключение больших и гигантских ПА внутренней сонной артерии из системного кровотока выполнено с использованием комбинации ППНС иотделяемых спиралей. В указанный период наблюдения за пациентами полной окклюзии больших и гигантских ПА внутренней сонной артерии удалось достигнуть в75,6% случаев, практически полной и частичной окклюзии ― в 24,3%. Частота встречаемости тромбоэмболических и геморрагических осложнений составила 10,8 и8,1% соответственно. Смертность среди пациентов составила 2,7%. Заключение. Использование ППНС Pipeline является эффективным способом окклюзии больших игигантских ПА внутренней сонной артерии. Тем не менее указанный способ эндоваскулярного лечения ПА ассоциирован с высокой частотой нежелательных явлений
Влияние активности CYP2D6 на эффективность и безопасность флувоксамина у пациентов с депрессивными расстройствами, коморбидными с алкогольной зависимостью
Get PDFBackground: Alcohol dependence is often combined with affective disorders, in particular, depressive disorder (DD), which worsens adversely affects the prognosis of the course of both diseases and their outcomes. For the treatment of DD, drugs from the group of selective serotonin reuptake inhibitors, whose representative is fluvoxamine, are used. Fluvoxamine therapy is often associated with a risk of development is shown to be ineffective, and a part of patients develop dose-dependent adverse drug reactions (ADR) and pharmacoresistance.Objective: To study the effects of CYPD6 isoenzyme activity on the efficacy and safety of fluvoxamine therapy in patients with depressive disorders, comorbid with alcoholism.Methods: The study was conducted on 117 Russian patients with DD, alcohol-dependent comorbid. For the purpose of correction of depressive disorders within the framework of cyclothymia, fluvoxamine (Fevarin) was administered to patients at a dosage of 50−150 mg/day. Genotyping was carried out by the method of polymerase chain reaction in Real-time mode with allele-specific hybridization. Efficacy and safety were assessed using validated psychometric scales and an assessment of the severity of ADR. To evaluate the activity of CYP2D6, the method of high performance liquid chromatography with mass spectrometry was used to measure the urinary content of the endogenous substrate of this isoenzyme and its metabolite, the ratio of 6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carboline.Results: By the 9th day of the study, the severity of depressive symptoms on the HAMD scale was statistically significantly different in patients with different genotypes: (GG) 7.0 [6.0; 8.0], (GA) 4.0 [3.0; 5.0] (p0.001); safety indicator, estimated on a UKU scale: 3.0 [2.0; 4.0], (GA) 4.0 [4.0; 4.2] (p0.001). The presence of differences persisted on the 16th day: (GG) 5.0 [3.0; 6.0], (GA) 1.5 [1.0; 3.0] (p0.001); safety indicator, estimated on a UKU scale: (GG) 9.0 [9.0; 10.0], (GA) 6.0 [6.0; 7.0] (p0.001). The calculation of the correlation coefficients between the difference in the number of scores on psychometric scales and the metabolic ratio showed a statistically significant inverse correlation of the average power degree between the efficiency index estimated by the HAMD scale (r=-0.467, p0.05). There was no connection with the difference on the UKU scale (r=0.173, p0.05).Conclusion: In a study of a group of 117 patients with DD, comorbid with alcohol dependence, the effect of CYP2D6 activity, estimated by the ratio of the endogenous substrate concentrations of pinolin and its metabolite 6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carboline, on the efficacy of fluvoxamine therapy. This effect was also shown using the results of genotyping. The results of genotyping also showed the existence of a difference in the safety index in patients with different genotypes from the polymorphic marker CYP2D6 1846GA.Обоснование. Алкогольная зависимость часто сочетается с аффективными расстройствами, в частности депрессивным расстройством, что отрицательно сказывается на прогнозе течения обоих заболеваний. Для лечения депрессивного расстройства используют лекарственные средства из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, представителем которого является флувоксамин. Терапия флувоксамином сопряжена с риском развития нежелательных лекарственных реакций и фармакорезистентности. В более ранних исследованиях было показано возможное влияние полиморфизма гена CYP2D6, кодирующего одноименный изофермент, на частоту и выраженность нежелательных реакций флувоксамина.Цель исследования ― изучить влияние активности изофермента CYPD6 на эффективность и безопасность терапии флувоксамином у пациентов с депрессивными расстройствами, коморбидными с алкоголизмом.Методы. Исследование проведено на 117 русских пациентах с депрессивными расстройствами, коморбидными с алкогольной зависимостью. Пациентам с целью коррекции депрессивных расстройств в рамках циклотимии был назначен флувоксамин в дозировке 50−150 мг/сут. Генотипирование CYP2D6*4 (1846GA, rs3892097) осуществлялось методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с аллельспецифической гибридизацией. Эффективность и безопасность оценивали с помощью валидизированных психометрических шкал и шкалы оценки выраженности нежелательных лекарственных реакций. Для оценки активности CYP2D6 использовали метод высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией по содержанию в моче эндогенного субстрата данного изофермента и его метаболита — отношение 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина.Результаты. К 9-му дню исследования выраженность депрессивной симптоматики по шкале HAMD статистически значимо отличалась у пациентов с разными генотипами: (GG) 7,0 [6,0; 8,0], (GA) 4,0 [3,0; 5,0] (p0,001); показатель безопасности, оцененный по шкале UKU: 3,0 [2,0; 4,0], (GA) 4,0 [4,0; 4,2] (p0,001). Наличие различий сохранялось и на 16-й день: (GG) 5,0 [3,0; 6,0], (GA) 1,5 [1,0; 3,0] (p0,001); показатель безопасности, оцененный по шкале UKU: (GG) 9,0 [9,0; 10,0], (GA) 6,0 [6,0; 7,0] (p0,001). Расчет показателей коэффициентов корреляции между разницей в количестве баллов по психометрическим шкалам и метаболическим отношением показал наличие статистически значимой обратной корреляции средней степени силы между показателем эффективности, оцененной с помощью шкалы HAMD (r=-0,467, p0,05). Связь с разницей по шкале UKU отсутствовала (r=0,173, p0,05).Заключение. В данном исследовании было продемонстрировано влияние активности CYP2D6, оцененной по отношению концентраций эндогенного субстрата пинолина и его метаболита 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина, на показатель эффективности терапии флувоксамином. Повышение активности CYP2D6 снижает эффективность терапии флувоксамином. Влияние активности CYP2D6 на безопасность подтверждено не было. Тем не менее обнаружено влияние полиморфизма гена CYP2D6 на профиль безопасности
Пищевая аллергия у детей с врожденным буллезным эпидермолизом. Результаты собственного наблюдательного исследования
Get PDFBackground: Inherited epidermolysis bullosa (EB) refers to a group of rare inherited disorders characterized by severe damage of skin and in most patients — the gastrointestinal mucosa, what leads to a violation of skin and mucosal barrier properties in relation to allergens. However, the issues of food sensitization and food allergy in this category of patients have not been studied, and the study of this problem is important.Aim: To evaluate the clinical manifestations of food allergy (FA) and IgE-response to food proteins in children with EB.Methods: 82 patients with EB aged from 2 months to 16 years were entered this open non-randomized observational prospective study, including 20 patients with simple form of EB and 62 patients with dystrophic form of EB. We analyzed allergic history and clinical manifestations of the FA in all the patients. Every patient in this study underwent of determination of the concentration of total serum IgE and specific serum IgE to the most important food allergens, as well as to mixtures of household allergens in some cases (UniCAP System, Phadia AB). Results: Skin lesion in patients with EB masks allergic skin manifestations, causing a hypodiagnosis of the FA in this category of patients, which in turn leads to erroneous organization of nutritional support. FA (clinical manifestations) was identified in 20.7% of children with EB (in 10% of cases with simple form of EB and in 24.2% — in patients with dystrophic form of EB). Products containing cow’s milk protein, cereals, and eggs were identified as etiologic factors of FA in most cases. In the group of children with comorbidity FA and EB high and very high levels of total IgE (1000 kUA / l) were detected most frequently. The main cause-significant allergens are cow’s milk proteins, cereals, eggs. Conclusions: Comorbidity with FA is high in patients with dystrophic form of EB. The main cause-significant allergens are cow’s milk proteins, cereals, eggs.Обоснование. Врожденный буллезный эпидермолиз (ВБЭ) относится к группе редких наследственных заболеваний, характеризующихся тяжелым поражением кожных покровов и у большинства больных ― слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, что приводит к нарушению их барьерных свойств по отношению к аллергенам. Однако вопросы пищевой сенсибилизации и пищевой аллергии у данной категории больных не исследованы, и изучение этой проблемы является актуальным. Цель исследования ― оценить особенности клинических проявлений пищевой аллергии (ПА) и сенсибилизации к пищевым белкам у детей с ВБЭ. Методы. Проведено открытое нерандомизированное наблюдательное проспективное исследование. Включены 82 ребенка с ВБЭ в возрасте от 2 мес до 16 лет, в том числе 20 детей с простой и 62 ― с дистрофической формой ВБЭ. Оценивались аллергологический анамнез и клинические проявления ПА; всем больным проводилось определение общей концентрации IgE в сыворотке крови, sIgE сыворотки крови к наиболее значимым пищевым аллергенам, по показаниям ― к смесям бытовых аллергенов с применением технологий UniCAP System, Thermo Fisher Scientific (ранее Phadia АВ). Результаты. Поражение кожи при ВБЭ маскирует проявления ПА у детей, обусловливая гиподиагностику заболевания у этой категории пациентов, что в свою очередь ведет к неправильной организации нутритивной поддержки. ПА была выявлена у 20,7% детей с ВБЭ (в 10% случаев при простой и в 24,2% при дистрофической форме ВБЭ). В качестве этиологического фактора наиболее часто выступали продукты, содержащие белок коровьего молока, злаки, яйца. В группе детей с коморбидностью ПА и ВБЭ наиболее часто встречались высокие и крайне высокие уровни общего IgE(1000 kUA/l). Заключение. Дети с дистрофической формой ВБЭ по сравнению с пациентами с простой формой заболевания чаще имеют клинические проявления ПА. Основными причинно-значимыми аллергенами являются белки коровьего молока, злаки, яйца.
Взаимосвязь полиморфных локусов, расположенных в промоторных областях генов VEGF (rs699947 и rs2010963), ICAM1 (rs281437) и ET-1 (rs1800541), с уровнем соответствующих белковых продуктов в сыворотке крови и риском развития алкогольного цирроза печени
Get PDFBackground: Uncontrolled use of alcohol can lead to the development of cirrhosis of the liver, which is manifested by fibrosis with the formation of regenerative nodes, an increase in pressure in the portal vein system and impaired liver function. Hepatic endothelium dysfunction during the formation of portal hypertension is accompanied by an increase in the level of protein molecules involved in the functioning of the endothelium: vascular endothelial growth factor A (VEGF-A), a soluble form of the intercellular adhesion molecule (s-ICAM-1) and endothelin-1 (ET -one). It is assumed that elevated levels of VEGF-A, s-ICAM-1 and ET-1 in alcoholic liver cirrhosis (AHC) may be interconnected with the structure of polymorphic loci, the promoter regions of the respective genes, which in turn may be a genetic risk factor for developing cirrhosis.Aims: Investigate the relationship of carriage of variant forms of polymorphic loci located in the promoter regions of VEGF-A, ICAM-1 and ET-1 with the level of the corresponding proteins in the blood serum and the risk of AHC.Materials and methods: The main group consisted of patients with pathological dependence on alcohol, aggravated by cirrhosis of the liver (AHC, n=60). The control group consisted of persons suffering from alcohol abuse, without liver pathology (AA, n=24). The observation period was the period of hospitalization. The serum levels of VEGF-A, s-ICAM-1 and ET-1 were evaluated by enzyme immunoassay. The distribution of variant forms of polymorphic loci located in the promoter regions of the VEGF-A genes (rs699947 and rs2010963), ICAM1 (rs281437) and ET-1 (rs1800541) in the studied sample was performed by real-time PCR.Results: The development of alcoholic cirrhosis was accompanied by a significant increase in the concentration of VEGF-A, s-ICAM-1 and ET-1 in serum. At the same time, direct correlations between the concentrations of VEGF-A, s-ICAM-1 and ET-1 in serum and the diameter of the portal vein in persons with liver cirrhosis were revealed. Patients with AHC are often carriers of the G allele of rs1800541 locus, located in the promoter of the ET-1 gene, compared with individuals suffering from control without liver pathology, which is associated with an increased risk of developing cirrhosis in alcohol dependence. The carriage of the C allele rs699947, as well as the C allele rs2010963 located in the promoter of the VEGF gene was associated with an increased level of VEGF-A in the AHC compared to carriers of this allele in the AA group. In addition, in the group of patients with AHC, carriers of allele C, homozygous CC genotype and heterozygous GC genotype of rs2010963 locus compared with carriers of G allele or homozygous GG genotype, respectively, were characterized by elevated serum VEGF-A levels.Conclusion: Carrier allele G of the rs1800541 locus (ET-1) is a risk factor for liver cirrhosis with alcohol abuse. The carriage of the C allele rs699947, as well as the C allele rs2010963 located in the promoter of the VEGF gene, can determine the elevated serum VEGF-A level in the AHC.Обоснование. Неконтролируемое употребление алкоголя может обусловливать развитие цирроза печени, который проявляется фиброзом с образованием узлов-регенератов, повышением давления в системе воротной вены и нарушением функции печени. Дисфункция печеночного эндотелия при формировании портальной гипертензии сопровождается повышением уровня молекул белковой природы, участвующих в функционировании эндотелия, ― васкулоэндотелиального фактора роста А (VEGF-A), растворимой формы молекулы межклеточной адгезии (s-ICAM-1) и эндотелина-1 (ET-1). Предполагается, что повышенный уровень VEGF-A, s-ICAM-1 и ET-1 при алкогольном циррозе печени (АЦП) может быть взаимосвязан со строением полиморфных локусов промоторных областей соответствующих генов, что в свою очередь может являться генетическим фактором риска развития цирроза печени.Цель ― исследовать взаимосвязь носительства вариантных форм полиморфных локусов, расположенных в промоторных областях VEGF-A, ICAM-1 и ET-1, с уровнем соответствующих белков в сыворотке крови и риском развития АЦП.Методы. Основную группу составили пациенты с патологической зависимостью от алкоголя, отягощенной циррозом печени (АЦП, n=60). Группу контроля составили лица, страдающие алкогольной зависимостью, без патологии печени (АЗ, n=24). Период наблюдения равнялся периоду госпитализации. Содержание VEGF-A, s-ICAM-1 и ET-1 в сыворотке крови оценивали посредством иммуноферментного анализа. Распределение вариантных форм полиморфных локусов, расположенных в промоторных областях генов VEGF-A (rs699947 и rs2010963), ICAM1 (rs281437) и ET-1 (rs1800541), в исследуемой выборке проводили с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.Результаты. Развитие алкогольного цирроза печени сопровождалось значительным повышением концентрации VEGF-A, s-ICAM-1 и ET-1 в сыворотке крови. При этом были выявлены прямые корреляционные отношения между значениями концентрации VEGF-A, s-ICAM-1 и ET-1 в сыворотке крови и диаметром портальной вены у лиц с циррозом печени. Пациенты с АЦП чаще являются носителями аллеля G локуса rs1800541, расположенного в промоторе гена ET-1, по сравнению с лицами, страдающими АЗ без патологии печени, что сопряжено с повышенным риском развития цирроза при алкогольной зависимости. Носительство аллеля С локуса rs699947, а также аллеля С локуса rs2010963, расположенных в промоторе гена VEGF, было связано с повышенным уровнем VEGF-A при АЦП по сравнению носителями данного аллеля в группе АЗ. Кроме того, в группе пациентов с АЦП носители аллеля С, гомозиготного генотипа СС и гетерозиготного генотипа GC локуса rs2010963 по сравнению с носителями аллеля G или гомозиготного генотипа GG соответственно характеризовались повышенным уровнем VEGF-A в сыворотке крови.Заключение. Носительство аллеля G локуса rs1800541 (ET-1) является фактором риска развития цирроза печени при злоупотреблении алкоголем. Носительство аллеля С локуса rs699947, а также аллеля С локуса rs2010963, расположенных в промоторе гена VEGF, может определять повышенный уровень VEGF-А в сыворотке крови при АЦП
УПРАВЛЕНИЕ ИЗМЕНЕНИЯМИ УСЛОВИЙ РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ: НОВОЕ РУКОВОДСТВО ICH Q12
Get PDFIntroduction of amendments to the registration dossier is the responsibility of the marketing application holder (MAH). Increased knowledge on pharmaceuticals, its manufacturing and control processes can reduce the number of documents submitted to the regulatory authorities. The existing requirements establishing the procedure for the introduction of amendments differ in terms of change classification, period of notification of regulatory authorities, ways of conformity validation of pharmaceutical properties, etc. ICH proposed draft guideline Q12 «Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management» which covers the problem of harmonization of regulatory approaches to the changes provided in the «Quality» section of CTD during the commercial phase of drug life cycle. The new guideline can be considered as the continuation and elaboration of previous ICH documents. The article provides explanations on the main provisions and regulatory mechanisms introduced by the draft guideline ICH Q12: categorization of post-approval changes, established conditions, post-approval change management protocol, and drug product lifecycle management.Внесение изменений в регистрационное досье является обязанностью держателя регистрационного удостоверения на лекарственный препарат. Увеличение знаний о лекарственном препарате и процессах его производства и контроля может способствовать сокращению числа документов для подачи в уполномоченный регуляторный орган. Современные требования, устанавливающие порядок внесения изменений, различаются в части их классификации, сроков уведомления регуляторных органов, способов подтверждения соответствия свойств лекарственных препаратов, наработанных до и после изменений, и т.п. Предложенный ICH проект руководства Q12 «Технические и регуляторные аспекты управления жизненным циклом лекарственного препарата» посвящен проблеме гармонизации регуляторных подходов к изменениям, вносимым в раздел «Качество» регистрационного досье в послерегистрационный период жизненного цикла лекарственного препарата. Новое руководство можно рассматривать как продолжение и развитие других документов ICH. В статье авторы дают разъяснения по основным положениям и регуляторным механизмам, вводимым проектом руководства ICH Q12: классификация послерегистрационных изменений, установленные условия, протокол управления послерегистрационными изменениями и управление жизненным циклом лекарственного препарата
ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННЫЙ ПОДХОД К АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ У БЕРЕМЕННЫХ С ТОЧКИ ЗРЕНИЯ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОГЕНЕТИКИ
Get PDFThe right drug at the right dose administered to a patient in time is the goal which all medical specialists aim at when prescribing medicines to patients. Pregnancy is a condition when the principle of personalized pharmacotherapy is especially relevant. Due to the developing fetus and the occurring changes in the maternal organism, the selection of drug therapy during pregnancy is especially difficult for a clinician. This issue is tightly intertwined with clinical pharmacogenetics since the genetic code of a woman that determines the activity of the liver cytochrome, the fetus-placental barrier, and renal clearance contributes to the peculiarities of the drug metabolism during pregnancy. Additional data provides the opportunities to form therapeutic models and to determine the ways of personifying pharmacotherapy in pregnancy. The purpose of this review is to summarize the available data on the pharmacogenetics of antihypertensive drugs used during pregnancy.Правильный препарат в нужной дозе, назначенный пациенту вовремя, с учетом его эффективности и безопасности, ― это то, к чему стремятся все врачи при назначении лекарственных веществ пациентам. Беременность ― состояние, для которого особенно актуален принцип персонализированной фармакотерапии, принимая во внимание физиологические изменения в организме женщины, а также развивающийся плод, в отношении которого возможны неблагоприятные действия, в том числе дозозависимые, от применяемых лекарственных препаратов. Вопрос персонифицированной фармакотерапии гипертензивных нарушений имеет тесную взаимосвязь с клинической фармакогенетикой, так как за особенностями изменения метаболизма препарата во время беременности стоит генетический код женщины, обусловливающий активность работы цитохромов печени, плодово-плацентарного барьера, почечного клиренса. Сбор дополнительной информации поможет сформировать терапевтические модели и определить пути персонификации фармакотерапии при беременности. Целью настоящего обзора является обобщение имеющихся данных по фармакогенетике антигипертензивных препаратов, применяемых во время беременности
Исследование цитокинового профиля и экспрессии генов FYN, ZAP-70 и LAT при стимуляции конканавалином А у пациентов с терапевтически резистентной бронхиальной астмой
Get PDFBackground: Bronchial asthma (BA) is one of the most spreading chronic lung pathology in the world. The disease is characterized by high heterogeneity of clinical phenotypes including resistant forms which provoke significant clinical problem. Immune shift from Th2 to alternative immunological response is considered to be a mechanism of drug-resistance in BA treatment but this issue is not considerably studied yet. Aims: Detection of distinctive patterns in cytokine secretion and genetic expression (ZAP-70, FYN and LAT) of naïve and concanavalin A stimulated lymphocytes in patients with resistant BA. Materials and methods: The study enrolled ten patients in each group: subjects with treatment resistant BA, severe BA, and controls (30 in total). During the experiment, all patients with BA received treatment according to the condition. For each participant lymphocytes isolation from venous blood was performed. Cells were cultured with concanavalin A and without stimulation. Concentrations of cytokines IL-2, IL-12, TNF-α, IL-4, IL-5, and IL-6 in supernatants were measured with ELISA. Reverse transcription polymerase chain reaction was used to detect the mRNA expression of LAT, ZAP-70, and FYN genes. Results: Significant disease contribution to the lymphocyte secretion profile was established without concanavalin A stimulation: increased levels of IL-2 and IL-4 was observed in lymphocytes of patients with resistant BA if compared to the results of gorup with severe BA. Patients with resistant BA were characterized by weak cytokine response to the stimulation: only TNF-α and IL-5 levels were significantly increased whereas in group with severe BA all cytokines concentrations increased except IL-12, in controls — except IL-12 and IL-2. Significant FYN upregulation was identified in resistant BA group if compared with other groups, and in severe BA patients if compared with controls. The concanavalin A-stimulated cells showed increased expression of ZAP-70 in cells of patients with resistant BA compared to control group. Conclusions: Lymphocytes from patients with resistant BA are characterized by lack of cytokine response to concanavalin A stimulation, alteration of cytokine secretion, and genetic expression profile similar to cells with low sensitivity to apoptosis. The FYN gene is a perspective target for finding approaches to overcome resistance to steroid drugs in bronchial asthma.Обоснование. Бронхиальная астма (БА) является одним из самых распространенных хронических бронхолегочных заболеваний. Это заболевание характеризуется полифенотипичностью и гетерогенностью течения: существуют фенотипы астмы, связанные с резистентностью к терапии, представляющие серьезную клиническую проблему. В качестве основного механизма развития лекарственной резистентности у больных на данный момент предполагается «переключение» иммунного ответа с Th2 на альтернативные варианты, однако причины этого недостаточно понятны. Согласно результатам исследований транскриптома, гены ZAP-70, FYN и LAT могут играть роль в развитии резистентности к лечению. Цель исследования ― выявление характерных паттернов изменения цитокиновой секреции и экспрессии генов (ZAP-70, FYN и LAT) интактных лимфоцитов и при стимуляции конканавалином А при терапевтической резистентности у больных БА. Методы. В исследование было включено по 10 пациентов с терапевтически резистентной БА и тяжелой БА, а также 10 здоровых человек контрольной группы. Все пациенты на момент забора образцов получали лечение по поводу БА. У каждого пациента проводили забор венозной крови и выделение клеток лимфоцитарной фракции, которые культивировали с конканавалином А и без него. После культивирования определяли концентрации цитокинов IL2, IL12, TNFα, IL4, IL5 и IL6 с помощью иммуноферментного анализа, а также экспрессию генов LAT, ZAP-70 и FYN методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Результаты. Установлена ассоциация заболевания и профиля секреции лимфоцитов без стимуляции конканавалином А. В клетках пациентов с резистентной БА повышалась концентрация IL2 и IL4 по сравнению с тяжелой БА. Лимфоциты пациентов с резистентной БА демонстрировали незначительный цитокиновый ответ на стимуляцию: отмечалось повышение продукции лишь IL5 и TNFα, тогда как в клетках пациентов с тяжелой БА повышалась продукция всех цитокинов за исключением IL12, в контрольной группе ― за исключением IL12 и IL2. Установлено повышение экспрессии FYN в лимфоцитах пациентов с резистентной БА вне зависимости от режима стимуляции по сравнению с пациентами с тяжелой БА и группой контроля и снижение экспрессии данного гена в контроле по сравнению с тяжелой БА. Также отмечалось повышение экспрессии ZAP-70 в клетках пациентов с резистентной БА по сравнению с контролем при стимуляции конканавалином А. Заключение. Лимфоцитарная фракция клеток пациентов с резистентной БА характеризуется слабым ответом на стимуляцию конканавалином А, измененным профилем цитокиновой секреции и генетической экспрессии, характерным для клеток с низкой чувствительностью к проапоптотическим стимулам. Ген FYN является перспективной мишенью для поиска подходов по преодолению резистентности к стероидным препаратам при БА
ПРИМЕНЕНИЕ СИНТЕТИЧЕСКИХ ОБРАЗОВ ДЛЯ РЕШЕНИЯ ЗАДАЧИ КЛАССИФИКАЦИИ НА ПРИМЕРЕ ДИАГНОСТИКИ РАКА ЛЕГКОГО
Get PDFBackground: From a mathematical point of view, the problems of medical diagnostics are the tasks of data classification. It is important to understand how significant distortions can contribute to the result of classification errors in the collection of primary diagnostic information, in particular, the results of biochemical tests.Aims: Determination of the dependence of the prediction result on the variability of the primary diagnostic information on the example of the model classifier.Materials and methods: The case-control study enrolled patients who were divided into 2 groups: the main (diagnosed with lung cancer, n=200) and the control group (conditionally healthy, n=500). Questioning and biochemical saliva study was performed in all participants. Patients of the main group and the comparison group were hospitalized for surgical treatment, after which carried out the histological verification of the diagnosis. The biochemical composition of saliva is determined spectrophotometrically. Based on the data obtained, a model classifier for the diagnosis of lung cancer (a random forest) has been constructed. In each parameter underlying the classifier, deviations were made in the specified range (±1–5%, ±5–10%, ±10–15%), creating synthetic images. Then, the results of the classification were evaluated by the cross-validation method.Results: The basic diagnostic characteristics of the model classifier are determined (sensitivity ― 72.5%, specificity ― 86.0%). As the deviations of synthetic images from the baseline increase, diagnostic characteristics deteriorate with the general classification. However, the result of a confident classification, on the contrary, gives higher values (sensitivity ― 81.8%, specificity ― 93.1%). In case of a confident classification, similar images that fall into different classes according to the classification results are deleted, whereas in the case of a general classification, they are taken into account. The difference between methods of classification is associated with the presence of images on which the classifier gives the result of belonging to the class in the range of 0.45–0.55. Therefore, it is necessary to introduce a third class into the classifier, the so-called gray zone (0.4–0.6), since the probability of making an erroneous diagnosis in this area is significantly increased.Conclusions: The obtained results allow to conclude that the measurement error in the range (±1–15%) does not significantly affect the quality of the classification.Обоснование. С математической точки зрения задачи медицинской диагностики представляют собой задачи классификации данных. При этом важно понимать, насколько существенные искажения могут внести в результат классификации погрешности сбора первичной диагностической информации, в частности результатов биохимических тестов.Цель исследования ― установление зависимости результата классификации от вариативности первичной диагностической информации на примере модельного классификатора.Методы. В исследовании случай-контроль приняли участие пациенты, которые были разделены на 2 группы ― основную (с диагнозом рака легкого, n=200) и контрольную (условно здоровые, n=500). Всем участникам было проведено биохимическое исследование слюны, а также последующая гистологическая верификация диагноза. Биохимический состав слюны определен спектрофотометрически. На основе полученных данных построен модельный классификатор для диагностики рака легкого (случайный лес). В каждый параметр, лежащий в основе классификатора, вносили отклонения в заданном диапазоне (±1–5%, ±5–10%, ±10–15%), создавая синтетические образы. Затем методом кросс-валидации проведена оценка результатов классификации.Результаты. Определены базовые диагностические характеристики модельного классификатора (чувствительность ― 72,5%; специфичность ― 86,0%). При увеличении отклонений синтетических образов от базового значения диагностические характеристики при общей классификации ухудшаются. Однако результат уверенной классификации, напротив, дает более высокие значения (чувствительность ― 81,8%, специфичность ― 93,1%). В случае уверенной классификации близкие образы, которые по результатам классификации попадают в разные классы, удаляются, тогда как в случае общей ― учитываются. Разница между методами классификации связана с наличием образов, на которых классификатор дает результат принадлежности к классу в диапазоне 0,45–0,55. Поэтому необходимо введение третьего класса в классификатор, так называемой серой зоны (0,4–0,6), т.к. вероятность постановки ошибочного диагноза в данной области существенно повышается.Заключение. Полученные результаты позволяют сделать вывод, что измерительная погрешность в диапазоне (±1–15%) не оказывает существенного влияния на качество классификации
УФ-излучение как фактор риска немеланомного рака кожи. Генетические детерминанты онкогенеза
Get PDFThe review presents modern data on the role of ultraviolet (UV) radiation in the pathogenesis of non-melanoma skin cancer (NMSC), the problem of THE risk of developing NMSC, in particular, squamous cell and basal cell skin cancer both in the population and in long-term repeated irradiation of phototherapy (PUVA therapy, UVB therapy, UVB-311 therapy) in patients with psoriasis. The paper considers the mechanisms of UV-induced cell damage by different spectral ranges (UVA, UVB) including the formation of photoproducts, damage to genomic DNA and other cellular structures, violation of the regulation of signaling pathways, the development of chronic inflammation, secondary immunosuppression. The review summarizes the results of large epidemiological studies discussing the role of gene polymorphisms in the homologous DNA repair XRCC3, gene telomerase TERT-CLPTMI, cytokine IL10 gene, MTHFR gene, encoding the folate synthesis, genes involved in pigmentirovanie MC1R, EXOC2, UBAC2 in the modulation of risk of carcinogenic effect of UV radiation. According to the authors’ opinion, the most vital and significant is data on the role of vitamin D receptor (VDR) gene polymorphisms as possible predictors of the risk of NMSC development. The further prospects of academic research on the cumulative role of the genome and environmental factors in the risk assessment of NMSC are revealed.В обзоре представлены современные данные о роли ультрафиолетового излучения (УФ) в патогенезе немеланомного рака кожи, в частности изучена проблема развития плоскоклеточного и базальноклеточного рака кожи в популяции и при многокурсовом применении методов фототерапии (ПУВА, УФВ, УФВ-311) у больных псориазом. Рассматриваются механизмы УФ-индуцированного повреждения клетки разными спектральными диапазонами (УФА, УФВ), такие как формирование фотопродуктов, повреждение геномной ДНК и других клеточных структур, нарушение регуляции сигнальных путей, развитие хронического воспаления, вторичной иммуносупрессии. Обобщены результаты крупных эпидемиологических исследований, где обсуждается роль полиморфизмов гена гомологичной репарации ДНК XRCC3, гена теломеразы TERT-CLPTMI, гена цитокина IL10, гена MTHFR, кодирующего синтез фолатов, а также генов, участвующих в пигментообразовании (MC1R, EXOC2, UBAC), в модуляции риска канцерогенного действия ультрафиолетового излучения. По мнению авторов, значительный интерес представляют данные о роли полиморфизмов гена рецептора витамина D (VDR) как возможных предикторов риска развития немеланомного рака кожи. Рассматриваются дальнейшие перспективы научных исследований по изучению совокупной роли генома и факторов внешней среды в оценке риска немеланомного рака кожи
НАРУШЕНИЯ РАБОТЫ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У ЛЮДЕЙ С ХРОНИЧЕСКОЙ ТРАВМОЙ СПИННОГО МОЗГА ПРИ ЗАНЯТИЯХ АДАПТИВНОЙ ФИЗИЧЕСКОЙ КУЛЬТУРОЙ И ПАРАЛИМПИЙСКИМ СПОРТОМ
Get PDFSpinal cord injury (SCI) is a devastating condition that affects mostly young and active individuals but also impacts their family members and results in significant challenges for medical care and social integration. In addition to obvious motor impairment (tetraplegia/paraplegia), these individuals also suffer from a variety of less obvious but devastating autonomic nervous system dysfunctions that negatively impact their health and affect various aspects of daily living. Physical training and sports are essential components of rehabilitation and leaser activities for people with disabilities. Number of individuals with SCI who run an active lifestyle is increasing. Physical activity puts an additional stress on various organs and body systems. The presented manuscript describes in detail cardiovascular dysfunctions in physically active individuals with a SCI, including those engaged in Paralympic sports: low resting blood pressure, orthostatic hypotension, arrhythmias, and the phenomenon of «autonomic dysreflexia». We also address issues related to self-induced episodes of autonomic dysreflexia in order to improve athletic performance ― a phenomenon known as «boosting». Boosting may improve sports performance in short term but is associated with the risk of serious cardiovascular disorders and even sudden death. This practice is considered as anti-doping rule violation by the International Paralympic Committee and thus prohibited. Understanding of the changes occurring in the body of a physically active individual after SCI is necessary for general practitioners, neurologists, rehabilitation specialists, sports medicine physicians, as well as for specialists of adapted physical education and sports.Травма спинного мозга (ТСМ) ― это тяжелое состояние, характеризующееся выраженными моторными нарушениям (тетраплегия/параплегия), а также дисфункциями автономной нервной системы, которые отрицательно сказываются на здоровье и влияют на различные аспекты повседневной жизнедеятельности. Физическая культура и спорт ― важнейшие средства реабилитации и досуга людей с инвалидностью. Все большее число людей с ТСМ начинают вести активный образ жизни. Физическая активность приводит к дополнительной нагрузке на различные органы и системы организма. В статье подробно описаны нарушения функции сердечно-сосудистой системы, которые могут развиваться у людей с ТСМ, ведущих активный образ жизни, в том числе занимающихся паралимпийскими видами спорта: низкое артериальное давление покоя, ортостатическая гипотензия, нарушения ритма сердца и феномен автономной дисрефлексии (парадоксального сочетания эпизодической гипертонии и брадикардии). Мы также рассматривали вопросы, связанные с самоиндуцированными эпизодами автономной дисрефлексии ― явлением, известным как «бустинг», представляющим собой намеренное повышение артериального давления спортсменами с ТСМ. Бустинг позволяет кратковременно улучшить спортивные результаты, но в то же время связан с риском развития серьезных сердечно-сосудистых заболеваний и даже внезапной смерти. Такая практика рассматривается Международным паралимпийским комитетом как нарушение антидопинговых правил, и, следовательно, запрещена. Понимание изменений, происходящих в организме людей после ТСМ, ведущих активный образ жизни, необходимо врачам общей практики, неврологам, а также специалистам в области реабилитации, спортивной медицины, адаптивной физкультуры и спорта