SIKOR - Sapporo Medical University Information and Knowledge Repository / 札幌医科大学学術機関リポジトリ

札幌医科大学博士（医学）doctoral thesi

工藤, 元嗣

English

1：Filtration flow rate at low convection volume in continuous hemodiafiltration using cytokine adsorbing hemofilter does not affect cytokine clearance in an experimental model
2：Comparison of Pre-dilution and Post-dilution Methods on Cytokine Clearance Using Polymethylmethacrylate (PMMA) Membrane Hemofilters in Continuous Hemodiafiltration

札幌医科大学博士（医学）thesi

佐藤, 太軌

Title
論文題目
Author(s)
著者
Report Number
報告番号
Degree number
学位記番号
Degree name
学位の種別
Issue Date
学位取得年月日
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発表誌情報
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DOI
Resource Version
Interleukin 9 mediates T follicular helper cell activation to promote antibody
responses
インターロイキン9は濾胞ヘルパーT細胞の活性化を制御し抗体産生を促進する
佐藤, 太軌
第3287号
博士（医学）
第1645号
2025-03-31
Front Immunol. 2024 Sep 30;15:1441407
10.3389/fimmu.2024.1441407
Publisher Version
SAPPORO MEDICAL UNIVERSITY INFORMATION AND KNOWLEDGE REPOSITORY
 
学位論文の内容の要旨 
氏  名 佐藤 太軌 
・論文題名 
Interleukin 9 mediates T follicular helper cell activation to promote antibody 
responses  
インターロイキン 9は濾胞ヘルパーT細胞の活性化を調節し、抗体産生を促進する 
・研究目的 
濾胞ヘルパーT（follicular helper T; Tfh）細胞は液性免疫応答を司るヘルパーCD4陽
性 T（CD4+ T）細胞のサブセットであり、二次リンパ濾胞の胚中心（Germinal Center; 
GC）において、B 細胞の分化と抗体産生機能を制御する。Tfh 細胞は BCL6 を主要転
写因子とし、インターロイキン（Interleukin; IL）-4 や IL-21 といった共通鎖ファミ
リーサイトカインを産生して B 細胞の分化成熟を促し、抗原特異的抗体産生に寄与す
る。共通鎖ファミリーサイトカインのうち、IL-4や IL-21のほかに IL-9が GCでの抗
体産生システムに寄与することが示唆されている。IL-9 受容体は IL-9 受容体アルファ
鎖（IL-9R）と共通鎖のヘテロ二量体で造血系細胞、非造血系細胞に広く発現してお
り、IL-9 と結合することで多面的な機能を発揮する。IL-9 ならびに Tfh 細胞は気管支
喘息などアレルギー疾患の病態形成への関与が報告されているが、IL-9 と Tfh 細胞の
詳細な関係は不明である。そこで本研究は、Tfh細胞における IL-9の機能的意義を明ら
かにすることを目的とした。 
・研究方法 
(1) ヒト、マウス CD4+ T細胞サブセットにおける IL-9R発現と IL-9の作用の評価 
(2) CD4+ T細胞特異的 IL-9R欠損マウス（CD4Cre/+Il9rafl/flマウス）の樹立 
(3) CD4Cre/+Il9rafl/flマウスにおける抗原特異的液性免疫応答の解析 
(4) マウス脾臓における IL-9産生細胞の探索 
(5) CD4Cre/+Il9rafl/flマウスにおけるアレルギー性喘息モデルの解析 
本研究は上記 5つに大別される。(1)ではヒト、マウス検体を用いて CD4+ T細胞サブ
セットにおける IL-9R発現をフローサイトメトリー（FCM）と定量 PCR 法で解析し
た。さらに in vitro実験系にて Tfh細胞に対する IL-9の作用を評価した。(2)ではマウ
ス検体を用いた FCMや PCR法により、CD4Cre/+Il9rafl/flマウスの樹立を確認した。(3)
では CD4Cre/+Il9rafl/fl マウスと対照群の CD4+/+Il9rafl/fl マウスにヒツジ赤血球（Sheep 
Red Blood Cells; SRBC）を腹腔内投与後、血清中 SRBC特異的抗体価を ELISAにて
測定した。さらに、所属リンパ組織の CD4+T 細胞サブセット、B 細胞サブセットの存
在比率を FCM で解析した。(4)では SRBC を腹腔内投与後、所属リンパ組織由来細胞
をmonensin存在下 Phorbol 12-myristate 13-acetateと Ionomycin(PMA/ION)で 4時
間刺激後、FCM にて IL-9 産生細胞を同定した。(5)では CD4Cre/+Il9rafl/flマウスと対照
群の CD4+/+Il9rafl/flマウスに家塵ダニ抽出物（House Dust Mite; HDM）を反復経鼻投
与を行い、アレルギー性喘息を惹起後、エンドポイントにおける肺・気管支の組織学的
評価を行った。さらに、血清中 HDM 特異的抗体価を EILSA にて測定し、所属リンパ
組織の CD4+ T細胞サブセット、B細胞サブセットの存在比率を FCMで解析した。 
・研究成績及び考察 
(1) ヒト二次リンパ組織の口蓋扁桃、マウス二次リンパ組織の脾臓では、IL-9R は
CD4+ T細胞サブセットのうち Tfh細胞に高発現していた。さらに、IL-9は Tfh細胞の
BCL6発現や細胞生存に寄与することを in vitro実験系にて確認した。 
(2) (1)の結果を踏まえて、CD4+ T細胞に IL-9Rに欠損する実験動物モデルを作成し
た。まず IL-9R-loxP(Il9rafl/fl)マウスと CD4Creマウスを交配し、CD4Cre/+Il9rafl/flマウ
スを作出した。定量 PCR 法にて、CD4Cre/+Il9rafl/flマウス由来 Tfh 細胞の IL-9R欠損
を確認した。未免疫状態の CD4Cre/+Il9rafl/fl マウスと対照群の CD4+/+Il9rafl/fl マウスに
おいて、中枢性免疫組織の胸腺、末梢性免疫組織の脾臓それぞれの CD4+ T細胞を含め
た免疫細胞の組成に差は認めなかった。 
(3) CD4Cre/+Il9rafl/flマウスは対照群と比べ、SRBC投与後の血清中 SRBC特異的 IgG1
の減少を認めた。同様に、CD4Cre/+Il9rafl/flマウスは対照群と比べ所属リンパ組織の脾臓
における GC B 細胞、形質細胞の減少を認めた。さらに、制御性 T 細胞を区別可能な
FoxP3GFP/DTRCD4Cre/+Il9rafl/fl マウスにて SRBC 投与後の脾臓を解析すると、対照群の
FoxP3GFP/DTRCD4+/+Il9rafl/fl マウスと比べ Tfh 細胞の減少を認め、Tfh 細胞における
BCL6発現や IL-4、IL-21産生が低下していた。以上の結果より、IL-9は Tfh細胞の分
化とサイトカイン産生に寄与し、抗原特異的抗体産生を促進することが示唆された。 
(4) SRBC投与後の野生型マウス脾臓細胞に PMA/ION刺激によりサイトカイン産生
細胞を誘導したところ、IL-9 産生細胞として 2 型自然リンパ球（group 2 innate 
lymphoid cells; ILC2）を同定した。さらに ILC2の IL-9産生機構を検討したところ、
炎症メディエーターのロイコトリエン C4（Leukotriene C4; LTC4）が ILC2の IL-9産
生を促進し、LTC4は IgD+ B細胞から産生されることが判明した。 
(5) HDM反復経鼻投与によるアレルギー性喘息を CD4Cre/+Il9rafl/flマウスに誘導した
ところ、対照群と比べ肺気管支における炎症細胞浸潤の軽減がみられ、血清中のHDM
特異的 IgEおよび IgG1の低下を認めた。さらに、所属リンパ節における Tfh細胞の減
少を CD4Cre/+Il9rafl/flマウスで認めた。以上の結果より IL-9は Tfh細胞に作用し、慢性
的な抗原暴露によるアレルギー性疾患の病態形成に寄与することが示唆された。 
・結論 
 二次リンパ組織において、ILC2から産生される IL-9は Tfh細胞に作用し、その結果
B細胞の抗原特異的液性免疫応答が促進される。 
論文審査の要旨及び担当者 
（令和７年３月 31 日授与） 
報告番号 甲第  1645    号 氏  名 佐藤 太軌 
 
論文審査 
担 当 者 
主査 一宮 慎吾  教授 副査 千葉 弘文 教授 
副査 川原田 修義 教授 委員 小島  隆   教授 
 
論文題名 
Interleukin 9 mediates T follicular helper cell activation to promote 
antibody responses  
（インターロイキン 9 は濾胞ヘルパーT 細胞の活性化を制御し抗体産生を促
進する） 
【結果の要旨】 
本研究では IL-9 シグナルによる濾胞ヘルパーT 細胞（Tfh 細胞）に対する機能解明を
目的とした。 
本研究では CD4 陽性細胞特異的 IL-9 受容体（IL-9Rα）コンディショナルノックアウ
トマウスを用いることで、Tfh 細胞における IL-9 シグナルの解析を可能とした。このマ
ウスを用いた液性免疫応答の解析により、2 次免疫応答時に IgG1 をはじめとした抗原特
異的抗体価が IL-9Rαの欠損により低下することが明らかとなった。また、フローサイ
トメトリーや ELISA による Tfh 細胞の詳細な解析により、IL-9 シグナルは Tfh 細胞に
おける BCL6 の発現や IL-4、IL-21 などのサイトカインの制御に関与しており、Tfh 細
胞の分化・機能に重要な役割を果たし、結果として B 細胞を誘導し高親和性抗体産生を
促すことが明らかとなった。また二次リンパ組織である脾臓において IL-9 の分泌源が２
型自然リンパ球（ILC2）であることを本研究で明らかとし、ILC2-IL-9-Tfh 細胞の自然
免疫から獲得免疫へのシグナルの流れがあることが示唆された。最後にダニ抗原（HDM）
吸入によって誘発した気管支喘息モデルマウスを用いた研究において、IL-9 が IgE を含
む HDM 特異的抗体の産生や気道炎症を増強に関与することが明らかとなり、Tfh 細胞
へ IL-9 シグナルがアレルギー性疾患の病態形成に関連することを見出した。これらの結
果から Tfh 細胞における IL-9 の制御機構の解明は、免疫応答の制御や免疫関連疾患に対
処していく上で重要な知見が得られた。 
学位論文審査会では地域医療人間総合医学専攻、発生分化・加齢制御医学領域、呼吸器
外科学に関する質疑応答を行い、専攻学術に関して広い学識を有することを確認した。
また博士の学位授与に値すると審査委員全員に認められた。 
 


Interleukin 9 mediates T follicular helper cell activation to promote antibody responses

前田, 尚美

Title
論文題目
Author(s)
著者
Report Number
報告番号
Degree number
学位記番号
Degree name
学位の種別
Issue Date
学位取得年月日
Source
発表誌情報
Doc URL
DOI
Resource Version
Maternal Age and the Rising Incidence of Hypertensive Disorders of Pregnancy:
A Comprehensive Analysis of National Claims Data from Japan.
母体年齢と妊娠高血圧症候群の罹患率の増加：NDB データを用いた分析
前田, 尚美
第3297号
博士（医学）
第1653号
2025-03-31
PLoS One. 2025 Feb 20;20(2):e0319177
10.1371/journal.pone.0319177
Author Edition
SAPPORO MEDICAL UNIVERSITY INFORMATION AND KNOWLEDGE REPOSITORY
学位論文の内容の要旨 
氏  名 前田 尚美 
論文題名 
Maternal Age and the Rising Incidence of Hypertensive Disorders of Pregnancy: A 
Comprehensive Analysis of National Claims Data from Japan. 
（母体年齢と妊娠高血圧症候群の罹患率の増加：NDB データを用いた分析） 
 
研究背景と目的 
 妊娠高血圧症候群（Hypertensive disorders of pregnancy: HDP）は、後に高血圧や
心血管疾患を発症するリスクを有意に増加させ、妊産婦死亡の主な原因となっている。
しかし、HDP の長期的、包括的な状況についてはほとんど知られていない。 
本研究は、北海道における 2011 年から 2019 年までの HDP の罹患率を、年齢層に着
目して推定することを目的とした。 
 
研究方法   
 厚生労働省より承認を得て、「匿名医療保険等関連情報データベース（National 
Database: NDB）」に含まれる北海道の全医療機関を受診した患者レセプト情報を用い
て、後向き分析を行った。 
NDB には、同一患者の複数レセプトを紐付ける変数として主に 2 種類の ID が用い
られており、そのまま数えると重複のため実際の患者数を上回る。重複を最小限にする
ため、2 種類の ID を可能な限り連結した IDT を作成し、IDT を患者数とした。 
2011 年 1 月から 2019 年 12 月までの診療開始時の年別 HDP 患者数と年齢階級別罹
患率を集計し、信頼区間と年齢調整罹患率を求めた。  
 本研究は、札幌医科大学の倫理委員会の承認を得た上で実施された（承認番号 2-1-
10）。 
 
研究成績と考察 
 2011～2019 年の NDB データによる道内 HDP 患者数は 20,559 人で、9 年間の平均
罹患率は 6.37％であった。年次推移では年 0.27％の増加が認められ（p < 0.01)、年齢調
整罹患率も 2011 年 5.58％から 2019 年 6.94％に毎年約 0.25％ずつ上昇した。年齢別で
は 40 歳以上の割合が 5.7％から 8.8％へ増加し、25～29 歳は 27.0％から 22.8％へ減少
した。25～29 歳の平均罹患率は 5.58％（95％CI 5.43–5.73）で最も低く、40 歳以上は
10.58％（95％CI 10.10–11.09）と高かった。19 歳以下も 6.70％（95％CI 5.97–7.51）
と 25～29 歳より有意に高く、若年層と高齢層が高リスクとなる「J カーブ」現象が示
唆された。既報より高年齢がリスク因子として認識されているが、本研究では 10 代の 
発症率も無視できず、社会的にリスクの高い妊娠や喫煙などの生活習慣要因が寄与する
可能性がある。なお、日本では若年妊娠が全妊娠の 1％未満と少ないものの、社会的困
難を伴う例もあり、その一部で喫煙や受診遅延が指摘される。北海道は地理的に患者移
動が少なく、全国的動向を反映しやすい地域と考えられる。近年、米国でも HDP 有病
率の上昇が報告され、国内では生殖補助医療（Assisted Reproductive Technology：ART）
の普及も要因の一つとみられる。実際、2011 年に 3.1％であった ART による出産は近
年 7.0％まで増加しており、自然妊娠よりも HDP 発症リスクが高いとされる。HDP の
病態には抗血管新生因子である可溶性 Fms 様チロシンキナーゼ 1、可溶性エンドグリ
ンの増加が関与するが、若年妊娠での詳しいメカニズムは未解明である。妊娠中の管理
が進歩し重症度は減少しているものの、今後も HDP の増加動向に留意し、公衆衛生施
策や母子保健対策への適切な反映が求められる。 
 
結論 
NDB データベースを用いた解析の結果、2011 年と 2019 年の HDP の平均罹患率は
6.37％であり、25～29 歳の罹患率が最も低く、若年層と高齢層で罹患率が高くなる「J-
カーブ」を描いていた。 年齢調整後の罹患率はこの期間に緩やかに増加しており、母親
の年齢が高いこと以外の要因との関連が示唆された。世界的に増加傾向にあると予想さ
れるこの疾患に対しては、既存の危険因子に対する介入だけでなく、因子を特定するた
めのさらなるアプローチが必要である。 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
論文審査の要旨及び担当者 
                （令和７年３月 31日授与） 
氏  名 前田 尚美 
 
論文審査 
担 当 者 
主査 大西 浩文 教授 副査 齋藤  豪  教授 
副査 樋之津 史郎 教授 委員 小林 宣道  教授 
 
論文題名 
Maternal age and the rising incidence of hypertensive disorders of 
pregnancy: A comprehensive analysis of national claims data from Japan． 
（母体年齢と妊娠高血圧症候群の罹患率の増加：NDB データを用いた分析） 
 
結果の要旨 
 
 本研究は、日本の匿名医療保険等関連情報データベース（NDB）のデータを用いて、
北海道における妊娠高血圧症候群（HDP）の罹患率の推移と年齢層別のリスクを解析し
た。特に、HDP の罹患率が高齢妊娠だけでなく若年妊娠においても高くなる「J カーブ」
現象を示した点が注目される。年齢調整後の罹患率は 2011 年から 2019 年にかけて年間
約 0.25%上昇し、HDP の増加には母体年齢以外の要因が関与している可能性が示唆され
た。 
審査では、データの信頼性、統計解析の適切性、全国データへの応用可能性などにつ
いて質疑応答が行われた。例えば、NDB の匿名化された ID の扱いについて、同一人物
のデータ統合が適切に行われたかが問われ、それに対して ID の統合方法（IDT）の説明
がなされた。また、全国データとの比較や地域差の分析の可能性について議論があり、
データ量の制約から北海道に限定した理由が説明された。さらに、年齢階級別の HDP 罹
患率が若年と高齢で高くなる「J カーブ」現象について、先進国では若年妊娠のデータが
不足している点が指摘され、本研究の貢献が強調された。 
最終的に、研究が博士（医学）の学位授与に値すると審査委員全員に認められた。 
 
  
 
 


Maternal Age and the Rising Incidence of Hypertensive Disorders of Pregnancy: A Comprehensive Analysis of National Claims Data from Japan.

石山, 元太郎

Title
論文題目
Author(s)
著者
Report Number
報告番号
Degree number
学位記番号
Degree name
学位の種別
Issue Date
学位取得年月日
Source
発表誌情報
Doc URL
DOI
Resource Version
World J Gastrointest Surg. 2015 Oct 27;7(10):273-8
10.4240/wjgs.v7.i10.273
Publisher Version
Anal cushion lifting method is a novel radical management strategy for
hemorrhoids that does not involve excision or cause postoperative anal
complications.
肛門クッション吊り上げ術は痔核を切除しない術後合併症の少ない新しい治療法であ
る
石山, 元太郎
第3293号
博士（医学）
2025-03-18
第1740号
SAPPORO MEDICAL UNIVERSITY INFORMATION AND KNOWLEDGE REPOSITORY
 
学位論文の内容の要旨 
氏  名 石山元太郎 
論文題名 
  Anal cushion lifting method is a novel radical management strategy for hemorrhoids that does 
not involve excision or cause postoperative anal complications. 
肛門クッション吊り上げ術は痔核を切除しない術後合併症の少ない新しい治療法で
ある 
研究目的 
  これまでの痔核手術では、痔核と共に正常組織である肛門管上皮を切除していた
ため、術後の疼痛や術後出血、肛門狭窄などの合併症の原因となっていた。これ
に対し、痔核を切除せずに本来の位置に吊り上げることにより治癒させる術式(Anal 
cushion lifting 法)を考案した。本術式の再発率や合併症の頻度を考察し、痔核治療
として安全かつ有効な治療法となり得るかを検討した。 
研究方法   
  Grade2 以上の痔核症例 127 例に対して、3 人の肛門疾患専門医が Anal cushion 
lifting 手術を施行した。手術時間、術後合併症（出血、肛門狭窄、創部感染、尿
閉）および再発率について、既存の手術法と文献的に比較検討した。 
研究成績及び考察 
  Anal cushion lifting 手術における手術時間（中央値）は 15 分であり、既存手術と比
較して短時間であった。術後合併症では出血を 1 例（0.8％）、尿閉を 6 例（4.7％）に
認めたが、肛門狭窄と創部感染は認めなかった。これらの術後合併症の頻度は、こ
れまで報告されている既存術式よりも低率の傾向を示した。また、観察期間中央値
26 ヶ月における再発を 3 例（再発率 2.4％）に認めたが、既存手術と比較して遜色
ないものであった。Anal cushion lifting 手術では肛門上皮を切除しないため肛門狭窄
の発生はなく、さらに痔動脈を結紮することがないため、虚血による組織壊死に起因
した術後出血のリスクが少ないものと考察された。また、再発率も既存手術と同等で
あった。 
結論 
  痔核における Anal cushion lifting 手術は、安全かつ有効な新しい治療法であると考え
られた。 
 
 
 
 
論文審査の要旨及び担当者 
             （令和 7年 3月 18日授与） 
氏  名 石山 元太郎 
 
論文審査 
担 当 者 
主査 鳥越 俊彦 教授 副査 斎藤 豪 教授 
副査 永石 歓和 教授 委員 水口 徹 教授 
 
論文題名 
Anal cushion lifting method is a novel radical management strategy for 
hemorrhoids that does not involve excision or cause postoperative anal 
complications 
結果の要旨 
 【研究成果】 
1) 痔核に対する Anal Cushion Lifting手術は術後出血や肛門狭窄などの合併症の少な
い新しい術式である。 
2) Anal Cushion Lifting手術は根治性も既存手術と同等であった。 
 
本研究では新規に上記 2 点について明らかにした。これらの結果より、Anal Cushion 
Lifting手術は、痔核の新しい手術術式となり得ると考えられた。 
 
・論文審査後に 15分程度、消化器外科学・直腸肛門疾患に関する質疑応答を行い、専攻
学術に関して広い学識を有することを確認した。  
・本論文は、博士（医学）の学位授与に値すると審査委員全員に認められた。 
 


Anal cushion lifting method is a novel radical management strategy for hemorrhoids that does not involve excision or cause postoperative anal complications.

札幌医科大学修士（医科学）thesi

白石, 沙耶可

Title
論文題目
Author(s)
著者
Report Number
報告番号
Degree number
学位記番号
Degree name
学位の種別
Issue Date
学位取得年月日
Source
発表誌情報
Doc URL
DOI
Resource Version
重症患者の急性期のたんぱく質投与が臨床転帰に与える影響
白石, 沙耶可
第88号
修士（医科学）
第88号
2025-03-31
SAPPORO MEDICAL UNIVERSITY INFORMATION AND KNOWLEDGE REPOSITORY
- 1 - 
 
「修士論文内容要旨」 
 
報 告 番 号   第 ８８ 号     氏    名 白石 沙耶可 
 
 
修士論文題名 重症患者の急性期のたんぱく質投与が臨床転帰に与える影響 
 
 
内容要旨（研究の目的、方法、結果、考察などにわけて、１２００字以内で記入すること） 
【研究の背景】 
重症患者では異化が亢進し、たんぱく質の分解が進行するため、ICU-AW*予防のために
も、外部から十分なたんぱく質を投与する必要があると考えられている。近年、ICU 入室 4
日目より 1.3g/kg/日以上の十分なたんぱく質投与量を目標とする、従来よりも早いたんぱく
質投与量増加の考えが提言された。しかし、本邦の集中治療患者は他国と比べて高齢で体
重が軽くやせ型が多く、他国の研究データを基としたたんぱく質の推奨量や推奨時期が、
本邦の集中治療患者にも適用できるかは不明であった。 
 
【研究の目的】 
当院 ICU に入室した重症患者の入室 4 日目および 7 日目のたんぱく質投与量と臨床転帰
の関係を明らかにすることを目的とした。 
 
【方法】 
2018 年 2 月から 2023 年 11 月に当院 ICU に 8 日以上滞在した患者のうち、18 歳未満およ
び入室後 7 日以内に経口摂取を開始した患者を除外し、後方視的に検討した。 
たんぱく質投与量による群分けは、ICU 入室 4 日目および 7 日目の第 1、第 3 四分位数
と、過去の文献や複数のガイドラインを参考にカットオフ値を設定し、Low Protein 群（LP
群、<0.8g/kg）、Middle Protein 群（MP 群、0.8-1.4g/kg）、High Protein 群（HP 群、
≧1.4g/kg）の 3 群に分けた。 
たんぱく質投与量と生存率との関連は Cox 比例ハザード回帰分析を用いて評価した。 
 
【結果】 
 研究期間中、3,399 名の患者が当院 ICU に入室し、そのうち 262 名が本研究の対象とな
った。 
ICU 入室 4 日目のたんぱく質投与量と 28 日および 90 日生存率はいずれも、MP 群より
も HP 群（28 日：HR_1.927、95%CI 1.058-3.509、P=0.032、90 日：HR_1.656、95%CI 
1.029-2.665、P=0.038）で臨床転帰の悪化と有意に関連した。この傾向は共変量による調
- 2 - 
 
整後も同様で、HP 群（28 日：HR_1.941、95%CI 1.018-3.701、P=0.044、90 日：HR_1.683、
95%CI 1.007-2.815、P=0.047）は、28 日および 90 日生存率悪化の独立したリスク因子で
あった。また、LP 群の 28 日生存率は、MP 群より臨床転帰が悪化する傾向がみられた。 
ICU 入室 7 日目のたんぱく質投与量と 28 日および 90 日生存率については、統計的に有
意な関連はみられなかった。 
 
【考察】 
本研究では高たんぱく質投与による臨床転帰悪化への影響は、ICU 入室 4 日目は認めら
れたが、7 日目では認められなかった。このことより、本邦の集中治療患者を対象とした場
合、ICU 入室 4 日目は症例によってはアミノ酸代謝障害の影響が未だ残存している可能性
があるため、目標達成に向けた十分なたんぱく質投与を行うには注意が必要であり、7 日目
以降は安全に行える可能性が示唆された。 
 
*ICU-AW: ICU acquired weakness 
 
 
論文審査の要旨及び担当者 
                                              （令和７年３月 31 日授与） 
 
 
 
報告番号 
 
  第  ８８  号 
 
氏  名 
 
白石沙耶可 
 
 
論文審査 
担 当 者 
主査 成松英智 副査 井山 諭 
副査 原田敬介   
 
論文題名 
 
 
重症患者の急性期のたんぱく質投与が臨床転帰に与える影響 
 重症患者では十分なたんぱく質を投与する必要があると考えられている。しかし、本邦では他国
と比べて高齢でやせ型の患者が多く、他国の研究データを基としたたんぱく質の推奨量や推奨時期
が適用できるかは不明である。当院 ICU に入室した重症患者の入室 4 日目および 7 日目のたんぱ
く質投与量と臨床転帰の関係を明らかにすることを目的とした。 
 2018 年 2 月から 2023 年 11 月に当院 ICU に 8 日以上滞在した患者 262 例を対象に後方視的に
検討した。たんぱく質投与量により、Low Protein 群（LP 群）、Middle Protein 群（MP 群）、High 
Protein 群（HP 群）の 3 群に分けて、たんぱく質投与量と生存率との関連について検討した。 
 入室 4 日目のたんぱく質投与量と 28 日および 90 日生存率はいずれも、MP 群よりも HP 群で臨
床転帰の悪化と有意に関連した。この傾向は共変量による調整後も同様で、HP 群は、28 日および
90 日生存率悪化の独立したリスク因子であった。一方、入室 7 日目のたんぱく質投与量と 28 日お
よび 90 日生存率については、統計的に有意な関連はみられなかった。 
 入室 4 日目は、アミノ酸代謝障害の影響が未だ残存している可能性があるため、目標達成に向け
た十分なたんぱく質投与を行うには注意が必要である可能性が示唆された。 
 審査の結果、本研究は研究目的の妥当性、研究方法・倫理の適切性、考察・論理の適切性につい
ていずれも問題ないと判断した。また、審査時の 11 の質問に対しても論理的かつ的確に回答して
いた。レトロスペクティブの小規模研究で優れた結果が得られており、修士論文に相当する論文で
あるという判断に至った。 
 


Japanese

重症患者の急性期のたんぱく質投与が臨床転帰に与える影響

札幌医科大学修士（理学療法学）thesi

小澤, 和祥

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腹囲変化率によって規定されたDraw-inの運動強度が側腹筋の領域別弾性率に及ぼす影
響
小澤, 和祥
第171号
修士（理学療法学）
2025-03-31
第171号
SAPPORO MEDICAL UNIVERSITY INFORMATION AND KNOWLEDGE REPOSITORY
 
様式 4-1（修⼠） 
修⼠論⽂の内容の要旨 
保健医療学研究科 博⼠課程前期 
理学療法学・作業療法学専攻 
理学療法学分野 
⽣体機能評価学領域 
⽒ 名 ⼩澤 和祥 
N a m e Kazuyoshi Kozawa 
論⽂題名 
腹囲変化率によって規定された Draw-in の運動強度が側腹筋の領域別弾性率に及ぼす影響 
Title of the paper 
Effects of draw-in exercise intensity defined by the rate of change in abdominal circumference on the 
elasticity of different lateral abdominal muscle regions 
【⽬的】Draw-in とは呼気時に下腹部を引き込む運動であり，内・外腹斜筋から独⽴した腹横
筋の選択的な活動による神経筋再教育を⽬的として実施されている．しかしながら，その効果
について⼀貫した⾒解は得られておらず，近年では効果的な⽅法確⽴に向けた検討が散⾒され
る．先⾏研究では，下腹部を引き込む際の主観的な強度によって側腹筋の活動動態が異なるこ
とが⽰唆されているが，腹横筋が選択的に活動する最適な運動強度について調査された研究は
ほとんど存在しない．そこで本研究の⽬的は，臨床場⾯において簡易的に測定可能な腹囲変化
率を運動強度として規定し，活動張⼒の指標となる弾性率を超⾳波せん断波エラストグラフィ
により測定することで，Draw-in の運動強度が側腹筋の領域別活動動態に及ぼす影響を明らか
にすることとした． 
【⽅法】若年健常男性 20 名を対象とし，実験前⽇に Draw-in の動作指導と練習の機会を設け
たうえで当⽇の実験に移⾏した．測定肢位は膝⽴て背臥位とし，安静呼気時の腹囲（0%）と最
⼤強度で Draw-in を実施させた際の腹囲（100%）の差から運動強度を 5 条件（0%，25%，50%，
75%，100%）に設定した．そして，無作為な順序で各運動強度での Draw-in を実施させ，超⾳
波画像診断装置を⽤いて右側の腹横筋，内腹斜筋，外腹斜筋の弾性率を領域別に測定した（腹
横筋：上部・中部・下部，内腹斜筋：中部・下部，外腹斜筋：上部・中部）．統計処理は，各側
腹筋の弾性率に対して，領域と運動強度を要因とした反復測定⼆元配置分散分析を実施し，事
後検定として Bonferroni 法による多重⽐較検定を実施した．有意⽔準は 5%とした． 
【結果】腹横筋の弾性率は運動強度の主効果（p < 0.05）のみを認め，運動強度の増加に伴い
段階的に増加する結果を⽰した．内腹斜筋の弾性率は領域と運動強度の主効果（p < 0.05），お
 
よび交互作⽤（p < 0.05）を認め，中部領域は 0%強度から 50%強度までは増加せずに 50%強
度から 100%強度にかけて増加する結果，下部領域は運動強度の増加に伴い段階的に増加する
結果を⽰した．外腹斜筋の弾性率は運動強度の主効果（p < 0.05）のみを認め，0%強度から 50%
強度までは増加せずに 50%強度から 100%強度にかけて増加する結果を⽰した． 
【考察】本研究では，腹囲変化率によって規定された運動強度の増加に伴い，側腹筋全体の弾
性率は増加する結果を⽰したが，そのなかでも領域別かつ側腹筋別の視点から，⼤きく⼆つに
⼤別される弾性率変化の様相を⽰した．本研究で唯⼀領域間の差がみられた内腹斜筋は，筋形
態や神経学的な性質が領域間で異なることが⽰唆されている．そのため，上記の要因によって，
腹横筋と同様の機能を有すると考えられる内腹斜筋の下部領域と，外腹斜筋と同様の機能を有
すると考えられる内腹斜筋の中部領域で，Draw-in を実施させた際の腹囲の減少に対する動員
の程度が異なった可能性がある． 
【結論】腹囲変化率を運動強度として規定した場合において，腹横筋の上部・中部・下部領域
と内腹斜筋の下部領域は 25%強度の時点から，内腹斜筋の中部領域と外腹斜筋の上部・中部領
域は 75%強度の時点から弾性率が増加することが明らかとなった．したがって，内腹斜筋の下
部領域と腹横筋の活動を分離することは困難であるが，Draw-in の⾄適な運動強度は 25%〜
50%強度であることが⽰唆された． 
 
キーワード：腹横筋，腰痛，体幹安定化運動，活動動態，超⾳波せん断波エラストグラフィ 
 
Introduction: Draw-in exercise, which hollows the lower abdomen during expiration, is used for 
neuromuscular reeducation via selective activity of the transversus abdominis muscle, independent of the 
internal and external oblique abdominal muscles. However, effectiveness of this exercise remains 
controversial, with many recent studies focusing on establishing an effective draw-in exercise method. 
Activity dynamics of the lateral abdominal muscles possibly differ depending on the subjective intensity 
of lower abdominal retraction. However, to date, only a few studies have investigated the optimal exercise 
intensity for the selective activity of the transversus abdominis muscle. Therefore, in this study, we aimed 
to clarify the effects of the draw-in exercise intensity on the activity dynamics of different lateral 
abdominal muscle regions by defining exercise intensity as the rate of change in belly circumference, 
which can be easily measured in clinical settings, by determining the elastic modulus, an index of active 
tension, via ultrasonic shear wave elastography. 
Materials and Methods: Twenty healthy young male subjects were included in this study. They were 
 
provided instructions and allowed to practice the draw-in exercise a day before the experiment. All tests 
were conducted in the supine kneeling position, and five exercise intensity conditions (0, 25, 50, 75, and 
100%) were set based on the difference between the abdominal circumference at rest (0%) and that at 
maximum intensity (100%) during the draw-in exercise. The participants were required to perform draw-
in at each exercise intensity in a random order. Elastic modulus of the right transversus abdominis (upper, 
middle, and lower), internal oblique (middle and lower), and external oblique (upper and middle) muscles 
were measured by region using an ultrasound imaging device. Based on the elastic modulus of each 
lateral abdominal muscle, with region and exercise intensity as factors, statistical analyses were 
conducted via two-way repeated measures analysis of variance, followed by the Bonferroni post-hoc test. 
The significance level was set at 5%. 
Result: Elastic modulus of the transversus abdominis muscle was mainly affected by the exercise 
intensity (p < 0.05), increasing gradually with increasing exercise intensity. Elastic modulus of the 
internal oblique muscles was mainly affected by the region and exercise intensity (p < 0.05) and their 
interaction (p < 0.05), with elastic modulus of the middle region only increasing with the increase in 
exercise intensity from 50% to 100%, but not from 0% to 50%, and that of the lower region increasing 
gradually with increasing exercise intensity. Elastic modulus of the external abdominal oblique muscles 
was also mainly affected by the exercise intensity (p < 0.05), only increasing with the increase in exercise 
intensity from 50% to 100%, but not from 0% to 50%. 
Discussion: Overall, elastic modulus of the lateral abdominal muscles increased with increasing exercise 
intensity, as indicated by the rate of change in abdominal circumference, and modulus changes were 
divided into two major categories for each region and lateral abdominal muscle. Notably, only the internal 
oblique muscles showed differences among regions, suggesting differences in the muscle morphology 
and neurological properties of different regions. Moreover, lower and middle regions of the internal 
oblique abdominal muscles, which have the same functions as the transversus abdominis and external 
oblique abdominal muscles, respectively, were mobilized differently during the draw-in exercise to 
decrease the abdominal circumference based on the above-mentioned factors. 
Conclusion: Evaluation of exercise intensity defined by the rate of change in abdominal circumference 
revealed that the elastic moduli of the upper, middle, and lower regions of the transversus abdominis 
muscle and lower region of the internal oblique muscles increased from the 25% intensity level. Similarly, 
elastic moduli of the middle region of the internal oblique muscles and upper and middle regions of the 
external oblique muscles increased from the 25% intensity level. These results highlight the difficulty of 
 
distinguishing the draw-in exercise intensity from the transversus abdominis activity in the lower region 
of the internal abdominal oblique muscles. Nevertheless, our findings suggest the optimal draw-in 
exercise intensity as 25–50%. 
 
Key words: transversus abdominis, low back pain, trunk stabilization exercise, activity dynamics, 
ultrasound shear wave elastography 



腹囲変化率によって規定されたDraw-inの運動強度が側腹筋の領域別弾性率に及ぼす影響

2024 年 看護局研修会記録
看護研究発表会
⚓月 29 日
◆ 看護師における口腔ケアへの意識変化について
～オリジナルフローチャートを作成して～
⚖階東病棟 小 川 亜由美
◆ 精神科ナース聞き上手への道
～精神疾患を有する患者の症状把握への取り組
み～
⚒階南病棟 髙 橋 汰 史
◆ 手術体位物品リストの作成による準備の統一化
中央手術室 赤 間 剛
◆ ドクターカー出動に対する家族が抱える思い
～家族への看護ケアの充実を目指して～
救急外来 中 山 悦 宏
院内接遇研修会
⚒月⚑日～22 日（Web研修）
◆ 医療スタッフとしての接遇
看護局接遇委員 ⚖階西病棟 伊 東 牧 子
9 月 26 日・27 日（集合研修）
10 月 15 日～11 月 15 日（Web研修）
◆ 認知症患者の接遇に活かせるカンフォータブルケ
ア
看護局接遇委員 ⚔階東病棟 寺 谷 幸 祐
重症度、医療・看護必要度 院内研修会
⚓月⚔日～⚓月 18 日（テスト形式）
看護局教育委員会記録係 ICU 福 田 隆 幸
看護研究発表会
⚓月 29 日
◆ 看護師における口腔ケアへの意識変化について
～オリジナルフローチャートを作成して～
⚖階東病棟 小 川 亜由美 片 岡 未梨香
北 口 恭 平 石 川 憂 奈
当病棟は口腔清潔において介助を要する患者の割合を
看護必要度であげてみたところ、⚖割を超える患者が該
当した。
口腔ケアは、口腔内を清潔にするだけでなく歯や口腔
疾患を予防し口腔の機能を維持すること、QOL の向上
や全身疾患の予防、全身の健康状態の維持向上につなが
るといわれている。
しかし、日頃看護ケアとして口腔ケアを行っているが、
口腔内の状態が汚染されたまま引き継がれている状況や
口腔ケアを実施してもなかなか改善されない患者、口腔
ケアを十分実施することができないなど処置に困る場面
も多々あった。
これらの事から、口腔ケアにおける観察や手技には個
人差があると同時に、病棟全体が様々な悩みを抱えてい
るのではないかと考え口腔ケアの方法について勉強会を
行いオリジナルフローチャートを作成することで患者の
状態に合わせた正しい口腔ケアの方法や観察点などが一
目瞭然となり、口腔ケアに対する意識が変化していくの
ではないかと考え実践し、スタッフの意識がどのように
変化するか前後でアンケート評価した。
アンケート前後で口腔ケアの観察点に著明な差は認め
なかったが、勉強会を実施したことで観察点の増加や口
腔ケアへの意識の向上につながった。
また、オリジナルフローチャートを用いたことでツー
ルの選択や図によるわかりやすさによって、患者の状態
に合わせた口腔ケア方法が明確化され苦手意識や負担が
軽減したのではないか。
これらのことから口腔ケアへの優先度も高くなったと
考えられ、口腔ケア方法の明確化や必要性の再認識につ
ながり、苦手意識の改善や口腔ケアへの自信につながっ
たのではないかと考えた。しかし口腔ケアに対する意識
がどのように変化したかの過程については明らかにする
ことはできなかった。
今回の研究ではオリジナルフローチャートを活用する
ことで看護師の口腔ケアにおける意識変化への足がかり
はできた。課題として、口腔ケアにおける意識変化から
統一したケアを目指して定期的な勉強会や個人の手技確
認、カンファレンスでの手技統一を目指す他、オリジナ
ルフローチャートの使い方や評価のタイミングなど継続
して活用できる環境づくりを行い、患者の口腔内の清潔
を維持してきたいと考える。
29
室蘭病医誌（第 50 巻 第⚑号 令和⚗年⚙月)
◆ 精神科ナース聞き上手への道
～精神疾患を有する患者の症状把握への取り組み～
⚒階南病棟 髙 橋 汰 史 上 山 新太朗
仁 井 俊 彦 松 本 牧 子
古 内 久美子
当病棟は総合病院の中の精神科急性期治療病棟であ
り、スタッフローテーションがある。そのため、精神疾
患や対応に精通したスタッフが少ない。統合失調症の急
性期患者は、幻覚・妄想の影響を強く受け、自身の身体
症状や精神的苦痛を相手に伝わるように表現出来ない事
がある。そこで、フェイススケールを組み込んだ情報収
集ツール（以下、ジョーズくんという）を導入すること
で、精神疾患や対応に精通していなくても、症状を聞き
出せるような聞き上手になり症状把握が出来るか検討し
た。
スタッフへジョーズくん使用前後のアンケートを実施
した。「感情や症状把握の困難感」の項目から、精神疾患
患者に関わることはできているが、症状の把握に困難さ
を抱えていることが推察された。短期間で入退院や転院
する状況では、患者を理解することに困難を感じるもの
と思われる。しかし、ジョーズくんを使用することで、
スケールの数値が意味する内容を捉えようと、ポイント
を絞って会話するなど、これまで以上にコミュニケー
ションが取りやすくなったことで、患者の状態を把握で
きるようになった。
また、ジョーズくんを導入することで患者と関わる時
間が増加するのではないかと考えていたが、導入後の関
わり時間が減少していた。これは、ラウンド時において
患者と会話する方法の統一や、ポイントが絞られたこと
が要因であると考えられた。また、患者側からも自身の
状態を具体的に訴えやすくなったことにより、会話がス
ムーズになったことを示していると考えられた。経験年
数別の比較では、ジョーズくん使用効果により⚕年未満
で顕著な時間短縮がみられた。10 年以上では大きな時
間短縮は見られなかったが、これは自身の経験から、短
縮した時間分を更に深く聞き取るようになった為である
と考えられた。
今後もデータを収集し、使用が恒常化することによる
訴えの平坦化を予防するために運用の改良を重ねる必要
がある。しかし、ジョーズくんを導入することで、感情
表出や症状を訴えられない患者へのアプローチ手段を得
ることができたと考える。そして、ジョーズくんを活用
して患者と関わることは、精神科看護の経験年数や患者
の状態に左右されず、適切に症状を把握することに有用
であると考える。
◆ 手術体位物品リストの作成による準備の統一化
中央手術室 赤 間 剛 松 村 知 憲
菅 原 恵 早 川 貴 愛
西 村 孝 幸
2022 年度、手術室看護職員は管理職も合わせ 16 名で
稼働しており、⚑症例の手術に対して看護師⚓名体制で
手術を行っている。同時間帯に並行して⚔～⚕列の手術
を行うことも珍しくない。
当院での 2022 年度の手術件数は約 2400 例だった。そ
の中で臨時手術は約 500 例行われた。中でも整形外科の
手術が 330 例と最も多く、臨時手術全体の 60％強を占め
ている。臨時手術になる代表的な疾患に大腿骨転子部骨
折、大腿骨頚部骨折、脊椎の骨折がある。大腿骨転子部
骨折手術に関しては、体位に必要な物品が一つのカート
にまとめられているが、大腿骨頚部骨折手術、脊椎手術、
この⚒つに関して、物品を集めるところから準備が始ま
り、準備をすべき体位物品が多く、以前から不備が目立っ
ていた。手術体位物品の準備不足、不備があることで患
者へ安全で適切な体位を提供することはできない。また
不足物品を取りに行くという時間が発生してしまい、そ
の間は何もできず執刀開始時間の遅れにつながってしま
うなど患者にとって不利益が生じてしまう。
当手術室では体位マニュアルは存在するが、体位の取
り方と注意点に特化したものであり、体位に必要な物品
が詳しく記載されておらず、わかりにくいのが現状であ
る。そのため当然ながら経験の浅いスタッフは必要な体
位物品の不足が目立つことが多い。経験に関係なく事前
にしっかりと準備をしたつもりであっても、実際の体位
確保の際に体位物品が不足しているということも少なく
ないのが現状である。
そこで、今回大腿骨頚部骨折手術に必要な側臥位の物
品、脊椎手術に必要な腹臥位の物品の写真付リストを作
成した。物品リストが完成したことで、どのスタッフで
も過不足のない準備をすることができるようになった。
また、全てのスタッフが迷いなく統一した準備が可能と
なることで結果的にチームワークの向上にも繋がると考
える。
今後は体位物品の準備からそれを用い患者にとって安
全、安楽な体位作成をスタッフ全員が統一した方法で獲
得できることを課題とし努力していきたい。
30
◆ ドクターカー出動に対する家族が抱える思い
～家族への看護ケアの充実を目指して～
救急外来 中 山 悦 宏 福 地 真理子
池 亀 尚 樹 野 上 将 兵
田 中 敬 子 阪 東 利 香
鍋 島 亜 希
プレホスピタルケアの充実は、救命率の向上に必要不
可欠なものになっており、当院は、2013 年よりドクター
カーの運用を開始している。対象となる患者は、緊急度、
重症度共に高く迅速な治療やケアが必要とされ、家族も
また危機的状況にある。車内では、出動した看護師が自
分⚑人でアセスメントし、看護ケアを実施しているが、
時間が限られており経験値が少ない看護師は、どのよう
な関わりを行うことで効果的な家族ケアを行うことが出
来るのか迷うことがあった。家族の思いを理解し、充実
した看護ケアにつなげるため、ドクターカーに同乗する
家族の思いを明らかにした。
ドクターカーに同乗した家族⚘名に対し、インタ
ビューを実施した。ドクターカーが来ることを知り、ど
う思いましたかの問いに対する結果は、【期待】【初めて
の経験】【安心感】【不安と安心感】のカテゴリーが抽出
された。医師と看護師が来たことを知り、どう思いまし
たかの問いに対しては、【感謝】【認知度が低い】【すがる
思い】【驚き】のカテゴリーが抽出された。同乗する医師
と看護師に望むことは何ですかの問いに対して、【家族
への看護介入】【ドクターカーの効果】【保証】【現状で満
足】のカテゴリーが抽出された。
【ドクターカーの効果】【現状で満足】のカテゴリーで
は、医師や看護師が病院到着前から関わることによって、
安心感や感謝の気持ちに繋がっていると考えられる。家
族に対して、限られた時間の中で最小限の関わりしか行
えないこともあったが、【ドクターカーの効果】のカテゴ
リーが挙がったことは、ドクターカー出動に対しての意
義があると考える。【保証】というカテゴリーについて
は、患者を元の姿に戻してほしいという、医療者への切
実な望みである。限られた時間の中、患者の状態によっ
ては処置に専念しなくてはならない場合もあり家族への
看護が行き届かない状況もある。【家族への看護介入】
というカテゴリーが挙がったことは、少なからず患者に
ついての情報や説明をより早く求めていることがわかっ
たため、病院到着後に家族への介入をする時間を設ける
必要がある。出動した看護師は、同乗する家族との関係
性の確認に始まり、表情、言動等からどのようにアセス
メントするのかが重要となってくる。その結果を病院側
の看護師と共有し、到着後家族に対してどのように関わ
り、看護ケアを行っていくのかがドクターカー出動の看
護師の役割であると考える。
院内接遇研修会
⚒月⚑日～22 日（Web研修）
◆ 医療スタッフとしての接遇
看護局接遇委員 ⚖階西病棟 伊 東 牧 子
2023 年⚙月に各自の日頃の身だしなみを確認しても
らう目的で「身だしなみチェックシート」を活用し、各
自の身だしなみを調査した。その中で看護職の約 80％
は身だしなみが守られているという結果だった。そこで
身だしなみを含めた「医療スタッフとしての接遇」につ
いてWeb 研修を実施し、アンケートに回答してもらっ
た。
身だしなみの⚓原則、清潔感・機能性・調和とおしゃ
れと身だしなみの違いについて、理解して頂き、多くの
感想や意見があった。医療に求められる接遇の基本項目
として、第一印象・挨拶・表情・立ち振る舞い・身だし
なみの⚕つがあり、それぞれ動画で具体例を挙げること
で、より理解してもらえた。「日々の業務に追われる中
で、基本が大切だと感じた」、「マスク生活の中で表情の
大切さを改めて実感した」、「他人に不快感を与えないよ
うにしたい」などの感想もあり、個人で医療接遇を考え
るよい機会となったと思う。
年⚒回の研修を通して、接遇や身だしなみについて振
り返る機会を作り、個人が自分自身の接遇を見つめ直す
ことができればと思う。今後も、よりよい接遇マナーを
目指して、患者や家族に安心感を与えられる看護を提供
できるよう努めていきたい。
⚙月 26 日・27 日（集合研修）
10 月 15 日～11 月 15 日（Web研修）
◆ 認知症患者の接遇に活かせるカンフォータブルケア
看護局接遇委員 ⚔階東病棟 寺 谷 幸 祐
今回の研修では、認知症患者をテーマにスポットを当
て、精神科認定看護師に講師依頼した。集合研修と
Web 研修で行い、参加者はそれぞれ 189 名、240 名だっ
た。
研修内容は、実際の認知症患者の対応困難事例を通し、
どのような対応をするべきなのかをカンフォータブルケ
アを活用して認知症患者の接遇について考えると言う内
容だった。カンフォータブルケアの 10 項目のうち「笑
顔」「敬語を使う」「目線を合わせる」「こちらから謝る態
度を見せる」「気持ちに余裕を持つ」に焦点をあて、具体
的でわかりやすい講義だった。
研修のまとめとしては①「カンフォータブルケアは一
31
つの項目のみでの対応ではなく、複数の項目を組み合わ
せて活用することでより高い効果を発揮する」、②「一人
一人の意識も重要だが、それ以上にチームで取り組むこ
とが重要」、③「認知症患者に対して、尊厳を守る接遇を
意識した対応が求められる」、④「もし、自分や自分の大
切な人が認知症になり、病院を受診した際に、どのよう
な対応を望みますか？」を挙げた。普段、私達は自身と
患者と⚑対⚑での対応が多く、困ることがあるが、チー
ムとして取り組むことも接遇向上の期待ができると学ん
だ。
アンケート結果では、「研修内容が理解出来たか？」
69.4％、「研修で学んだことを実践できそうか？」51.8％
だった。また「業務が多忙になると対応しきれないこと
があり、丁寧さに欠け、つい苛立ってしまうことがある
が、認知症患者さんこそ敬語が大切で、命令口調はせず、
目線を合わせて対応していこうと思う」などのコメント
もあり、今後現場で活かせる意義のある研修だったと言
える。
認知症患者の前に高齢者の多くは人生の先輩である。
認知症患者は対応が困難なこともあるが、カンフォータ
ブルケアの概念から目線を合わせ、笑顔や言葉使いを意
識していくことの大切さを改めて考えることができた。
重症度、医療・看護必要度 院内研修会
看護局教育委員会記録係 福 田 隆 幸
教育課 高 佐 理 恵
⚓月⚔日～⚓月 18 日（テスト形式）
2024 年⚓月の看護必要度研修は、重症度、医療・看護
必要度評価項目についてテスト形式での研修とし、出題
は評価A項目からC項目までを網羅した 20 題とした。
正解率は全部署平均 84％で、90％を超えたのは ICU
と透析室、入退院支援室だけとなり、救急、HCU、手術
室においては 70％台であった。普段、看護必要度に関与
しない外来部門での正答率が下がると思われていたが、
概ね全体平均より上回る結果となっており、2023 年⚙月
に行ったWeb 研修での再認識が功を奏したと考える。
問題別正解率は「輸液や血液製剤の管理」の正解率が
一番低く 41％で、次に正解率が低かったのは「注射薬剤
⚓種類以上の管理」に関する⚒題で、50～60％であった。
これは 2022 年度改訂による変更の項目であり、周知が
十分ではなかったと推察された。また対象薬剤について
周知が十分ではなく、これに関する設問での間違いが目
立った。これについては今後、再度改訂されることに
なったため研修を通し周知を徹底し理解を深めてもら
う。以前と変更のないA項目、B項目についての設問で
は正解率 90％を超えており、十分な理解が得られている
と考え、引き続きこのたびの研修の振り返りや監査の指
導などで、必要度評価の精度をあげていきたい。
32


2024年 看護局研修会記録

大山, 浩史

2024 年 呼吸ケアサポートチーム業務活動報告
呼吸ケアサポートチーム
大 山 浩 史
は じ め に
呼吸ケアチームは今年度「考えることで防ごう呼吸器
合併症！」を活動目標に、それぞれの部署で課題、実施
計画内容からなる実施計画書を作り、それに基づいて知
識、実践の底上げをはかった。
それぞれの目標、実施内容を掲載する。
⚑．目 標
⚒階南病棟
課題 高齢者が多く、向精神科薬などの影響で嚥下機能が低下している患者が多い。呼吸状態の違和感を重視できずに、喀痰
吸引など初動が遅れることがある。
内容 口腔ケアのケア予定の入力が少ないので、ST介入患者は必須とし、口腔内の清浄と嚥下状態を意識できる。昨年度か
らの呼吸機能に関するケア予定の入力と聴診器による呼吸状態の観察を行う。また、ケアの評価を毎月 20 日前後で検
討する。
⚓階西病棟
課題 当病棟では人工呼吸器使用について不安を抱いているスタッフが多い。また、酸素療法中の流量変更、デバイス変更の
タイミングなど臨床での判断基準に迷うことがある（例えば、酸素マスクからインスピロンに変える時の判断基準など）。
内容 ・酸素療法についての勉強会の実施
実施予定：⚑年に⚒回程度
場所：⚓階西病棟
・酸素デバイスの資料作成（昨年の資料を基本に、より臨床に特化した物を作成）し、勉強会を実施する（⚒～⚓月）
→ある程度統一したフローチャートなどがあると実務でも活かしやすい
・人工呼吸器の見方（画面、グラフの見方）の勉強会（⚖～⚗月）
→昨年同様、CEに依頼し人工呼吸器の勉強会を開催
⚓階東病棟
課題 ・長期臥床患者や去痰困難患者の排痰ケア方法
・呼吸器の管理について理解を深めたい
内容 ・冬期に病棟で勉強会を実施（出来れば症例を通した学習が出来ればと考えている）
⚔階東病棟
課題 当病棟では、術後の高齢患者が肺炎となり、全身状態が悪化するケースが少なくない。元々呼吸状態が悪く、術後せん
妄となった患者が嚥下状態が低下しそのまま気づかず誤嚥性肺炎になってしまう。特に、サクションの実施の仕方にば
らつきがあるように感じており、ケアが統一されていないように感じ、排痰ケアがきちんとできているのだろうかと疑
問がある。
内容 呼吸状態の悪い（呼吸器疾患がある）高齢患者をピックアップし、呼吸状態のアセスメント（肺音聴取や酸素管理、痰
の状態など）・呼吸器合併症予防のケアを学び、実践する。
49
室蘭病医誌（第 50 巻 第⚑号 令和⚗年⚙月)
⚔階南病棟
課題 当病棟では向精神薬の副作用や高齢による嚥下機能の低下等で、誤嚥を起こす事が度々見られる。その際、精神症状や
認知機能の低下等で、理解や協力が得られずに自力排痰が上手く行えない場合がある。
内容 ・院内勉強会の参加
当日、参加出来なかったスタッフは、後日Web 視聴を行ってもらう（後日、アンケート実施を検討）
⚕階東病棟
課題 ・当病棟では脳梗塞後、誤嚥性肺炎を繰り返している方や、肺炎後廃用症候群の方が時々対象患者として転棟してくる。
リハビリスタッフの介入も多く、離床している時間も増え患者の呼吸機能の改善も図れているが、病棟スタッフ全体
として排痰喀痰の能力控除に向けた関わりを実施している機会は少ない印象がある。
・ドレナージの学習を行うことで呼吸器合併症の予防や早期発見対応が出来る
内容 ・看護師主催でドレナージの学習資料の配付
・PT金澤氏のドレナージの勉強会の参加
・ドレナージの勉強会後、⚕階東病棟看護師に不足や疑問の有無確認および適宜指導などを実施
⚖階西病棟
課題 当病棟の特徴として、治療のため長期絶食を強いられる患者が多い。それにより嚥下機能が低下し誤嚥を生じやすくな
り、肺炎を引き起こすという悪循環に至るケースが見られる。病棟で意見を聞くと、誤嚥により呼吸状態が悪化した時
の対応に不安を抱えているスタッフが多いという現状がわかった。そのため、呼吸状態の悪化を防止するためになにを
考え、どう動けばよいのか、統一した知識と技術を身につける必要があると考えられた。
内容 ・誤嚥をしてしまった際の患者対応について勉強会を実施する
実施予定：⚗月以降で⚒～⚓回
場所：⚖階西病棟カンファレンス室
⚖階東病棟
課題 昨年度口腔ケアについて勉強会を実施しフローチャートを作成しているが、徐々に活用機会が減少している。また患者
の状態にあった口腔ケアの提供に疑問や不安を抱えるスタッフが多く、口腔内の清潔が維持できていないことが多い。
内容 ・摂食・嚥下の認定看護師による口腔ケア勉強会を実施する
実施予定：⚗月～⚘月にかけて実施
救急外来
課題 自宅で倒れていた患者や、意識状態が悪い患者が搬送されてくることが多く、ほとんどの患者が胸部CT撮影を行うが、
看護師が画像所見を確認し肺炎の有無の観察・部位を考えて体位の工夫などケアに繋げられていない。
内容 ・JCS10 以上の患者に対し、CTを確認し画像上肺炎の有無、左右どちらに肺炎像があるのかを確認し、体位ドレナー
ジ・口腔ケアを行う
・呼吸状態の悪い患者に対し、血液ガスを採取し、P/F比を算出。呼吸状態の評価を行う
・年内に勉強会の実施しケアの統一を図る
HCU病棟
課題 ・当病棟では呼吸不全や呼吸状態が不安定な患者が多い
・スタッフ全員が呼吸管理に関する知識を深め、呼吸状態を適切にアセスメントし異常の早期発見、病態変化の予測に
必要なケアを見いだすことが必要である
内容 ・呼吸のフィジカルアセスメントの勉強会
・呼吸機器の勉強会（人工呼吸器、酸素療法、NPPV）
・呼吸不全患者のケア（口腔ケア、体位管理、離床の進め方）
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ICU 病棟
課題 当病棟ではOP後の患者など、人工呼吸器が装着されている患者が多く入室するが、人工呼吸器に関連する知識がスタッ
フそれぞれ異なる。
内容 ・ハミルトンについて
中央手術室
課題 ・人工呼吸器管理のモニタリングの理解不足
・手術中、喘息発作が起こった場合、どのように対応したらよいか、準備が統一されていない
・喘息時の人工呼吸器、麻酔器の特徴が理解できていない
内容 ・人工呼吸器、麻酔器の基本的知識の向上のための勉強会を実施
・手術室で喘息発作が起こった際の対応について、勉強会を実施
リハビリテーション科
課題 呼吸器合併症予防を目的にリハビリテーション（主に離床訓練）を行う事は度々あるが、具体的な効果を考えて訓練を
実施し訓練内容を調整しているスタッフは多くない。昨年度、サクション勉強会を行いサクションの挿入状況等の理解
が深まったが、リハビリテーション科スタッフでは実践の機会も少なく知識の定着とまでは至っていない。
内容 ・呼吸器合併症の勉強会（座学）を実施
実施予定：⚑、⚒回/年
・サクションの勉強会（実技）を実施
実施予定：⚓～⚔回/年
訪問看護室
課題 訪問看護の利用者の中には、高齢の方が多く、脳疾患をかかえている方が複数いる。長期臥床による廃用症候群、誤嚥
も起こしやすい状況下で誤嚥性肺炎を繰り返している方も多い。訪問時基本は看護師一人で訪問しており、アセスメン
トや状況判断が重要だが、モニタリングできる機器は少なく、患者観察などフィジカルアセスメントの能力向上やスタッ
フ全員が家族指導できるようスキルアップが必要である。
内容 ・呼吸状態の評価、リハビリテーションの勉強会の実施
・呼吸リハビリの手順・実施マニュアルの作成
・利用者や家族向けのサクションのパンフレットの改訂
臨床工学科
課題 ・半数以上のスタッフは人工呼吸器に関わる機会が少ない
・喀痰吸引の機会も少ない
・若手スタッフは人工呼吸器に慣れていない
内容 ・呼吸器搬送前後に気管内および口腔内の痰や唾液の確認を行い、必要時には自ら積極的に吸引を行うよう促す
・関わりの少ないスタッフや若手スタッフに対し、慣れているスタッフと組んで呼吸器搬送に携わる機会を増やす
・人工呼吸器の模擬操作練習の実施など、設定変更などの操作トレーニングを行う
⚒．実施内容
概ね、それぞれの部署で計画した内容を実施できたよ
うだ。呼吸療法というと人工呼吸器などを使用した治療
が思い浮かぶが、急変前には呼吸に影響が出てる率が高
いという報告もあり、呼吸全般の理解の底上げを図り、
日常業務のランクアップが図れればと考えている。
週⚑回人工呼吸器装着者の RST 回診、必要に応じて
症例検討も継続して行なって行く予定である。
51


2024年 呼吸ケアサポートチーム業務活動報告

札幌医科大学

Committee for Scholarly Communication Center
Chairman OHNISHI Hirofumi
HIROTA Kenichi
Members YAMAMOTO Takeshi
NAKASE Hiroshi
CHIBA Hirofumi
HONMO Osamu
* SUZUKI Hiromu
辻 TSUJI Yoshihisa
MASAOKA Keiko
SAWADA Izumi
SASAKI Yasushi
SUGIMURA Masaki
ISHIDA Yuichi
SAGAI Yuichi
* Editor in Chief
Editorial Board
Chairman * SUZUKI Hiromu
Members OHSAKI Yuki
CHIBA Hirofumi
MIKUNI Nobuhiro
TSUGAWA Takeshi
NAGAISHI Kanna
HISAHARA Shin
Committee for Scholarly Communication Center Management Office
Editorial Office
KAMBARA Seiji
KANAYA Naoki
Reviewers
KOBAYASHI Nobumichi
OHNISHI Hirofumi


奥付

清水, 将輝

Title
論文題目
Author(s)
著者
Report Number
報告番号
Degree number
学位記番号
Degree name
学位の種別
Issue Date
学位取得年月日
Source
発表誌情報
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DOI
Resource Version
Contribution of MLKL to the development of doxorubicin-induced cardiomyopathy
and its amelioration by rapamycin
ラパマイシンによるドキソルビシン心筋症改善の分子機構：MLKLの役割
清水, 将輝
第3272号
博士（医学）
第1632号
2025-03-31
J Pharmacol Sci. 2024 Sep;156(1):9-18
10.1016/j.jphs.2024.06.005. Epub 2024 Jun 27
Author Edition
SAPPORO MEDICAL UNIVERSITY INFORMATION AND KNOWLEDGE REPOSITORY
学位論文の内容の要旨 
氏  名 清水 将輝 
 論文題名 
Contribution of MLKL to the development of doxorubicin-induced cardiomyopathy and its 
amelioration by rapamycin 
（ラパマイシンによるドキソルビシン心筋症改善の分子機構：MLKL の役割） 
 
 研究目的 
ドキソルビシン (DOX)は悪性腫瘍の治療に広く使用されている抗がん剤である
が、用量依存性の心筋障害を惹起することから、その分子機構解明と治療法開発が
喫緊の課題である。DNA 損傷とミトコンドリア鉄過剰負荷による酸化ストレス亢進
に加えて、アポトーシス、オートファジー調節不全による細胞死、フェロトーシス
などの regulated cell death (RCD)誘導が DOX 心筋障害の主要な機序として想定されて
いる。さらに、receptor-interacting protein kinase (RIPK) 3 欠損マウスでは DOX 投与後
の死亡率と心機能低下が改善していたことから、RIPK3 依存性の mixed lineage kinase 
domain-like (MLKL)リン酸化により誘導される RCD、ネクロプトーシスの関与が示唆
されている。 
細胞の成長・増殖を正に、オートファジーを負に制御する mammalian target of 
rapamycin complex 1 (mTORC1)の恒常的活性化は心不全・心筋症発症の主要な分子機
構であるが、DOX 心筋障害における mTORC1 の役割は十分に検証されていない。最
近、我々は mTORC1 阻害薬であるラパマイシン (Rapa)が TNF-α受容体刺激による古
典的ネクロプトーシスを抑制すること、その分子機構にオートファジー障害の回復
が関与していることを報告した。 
そこで本研究では、DOX 心筋症マウスモデルを用いて DOX 心筋障害におけるネク
ロプトーシスの役割と Rapa の効果を検証した。 
   
研究方法   
[実験 1] Rapa が DOX 心筋症に与える影響 
1)  C57BL/6N 雄マウスに対して、Rapa (0.25〜4.0 mg/kg)の腹腔内単回投与を行った。
投与 1 時間後に心筋を摘出し、mTORC1 下流の p70S6K および S6 のリン酸化をウエ
スタンブロット法を用いて評価した。 
2) C57BL/6N 雄マウスに対して、DOX (10 mg/kg)または vehicle を 0、2、4 日目に計
3 回腹腔内投与した。DOX または vehicle 投与 1 時間前に Rapa (0.25 mg/kg)を投与す
る群を設けた。7 日目に体重・心臓重量測定および心臓 MRI を用いた左室駆出率
(LVEF)評価を、14 日目に生存率を評価した。 
[実験 2] Rapa が DOX による細胞死誘導シグナルの変化に与える影響 
実験 1-2 と同様のプロトコールで DOX と Rapa を投与し、5 日目に心筋サンプリン
グを行い、細胞死誘導シグナルの変化をウエスタンブロット法、定量的 RT-PCR 法及
び免疫組織化学染色を用いて評価した。C9 染色およびマッソントリクローム染色を
用いて心筋のネクローシスおよび線維化を評価した。 
[実験 3] Rapa が DOX によるオートファジーの変化に与える影響 
実験 1-2 と同様のプロトコールで DOX と Rapa を投与し、5、7 日目に心筋サンプ
リングを行い、ウエスタンブロット法および電子顕微鏡を用いた超微形態解析によ
りオートファジーを評価した。 
[実験 4] DOX 心筋症における MLKL と RIPK1 の役割 
1)  C57BL/6N 背景の MLKL ヘテロノックアウトマウス (Mlkl +/-)と MLKL ホモノック
アウトマウス (MLKL -/-)に対して DOX (10 mg/kg)または vehicle を 0、2、4 日目に計 3
回腹腔内投与し、7 日目に LVEF を評価した。 
2) C57BL/6N 雄マウスに対して、DOX (10 mg/kg)または vehicle を 0、2、4 日目に計
3 回腹腔内投与した。DOX または vehicle 投与 1 時間前に RIPK1 阻害薬である
necrostatin-1 (nec-1、6mg/kg)を投与する群を設けた。7 日目に LVEF を、14 日目に生
存率を評価した。 
[実験 5] MLKL が DOX による心筋細胞死に与える影響 
1)  10%牛血清添加 DMEM 中で H9c2 ラット心筋芽細胞を培養した。培養液中に DOX 
(0〜20 mol/L)を添加し、DOX 添加から 24 時間後に測定した全細胞由来の LDH 活性
に対する培養液中の LDH 活性の%をネクローシスの指標とした。 
2)  H9c2 細胞に MLKL、RIPK3 あるいは control siRNA を導入し、24 時間後に Vehicle
もしくは DOX (5 mol/L)を添加した。DOX 添加 24 時間後に LDH 活性を測定した。 
 
研究成績 
[実験 1]  
1)  0.25〜4.0 mg/kg の Rapa 投与により心筋 p70S6K と S6 のリン酸化は有意に低下
した。以上から、0.25 mg/kg の Rapa を以降の実験で用いた。 
2)  Vehicle 群と比較して、DOX 群において LVEF が有意に低下していた(65.4±4.2% vs. 
45.5±5.1%)。Rapa 投与は DOX 群の LVEF 低下を有意に抑制した(59.6±2.2%)。Kaplan-
Meier 生存曲線解析では Rapa 投与により DOX 群における生存率低下が改善した。 
[実験 2]  
DOX 群では、Vehicle 群と比較して RIPK3 と MLKL の蛋白発現レベルが有意に高く
ネクロプトーシス経路の活性化が示唆された。Rapa 投与は DOX による RIPK3・MLKL
蛋白発現増加を有意に抑制したが、DOX および Rapa は RIPK3・MLKL の mRNA レベ
ルには影響を与えなかった。フェロトーシスの負の制御因子であるグルタチオンペ
ルオキシダーゼ 4 (GPx4)のレベルは、DOX 群において低い傾向にあったが、Rapa 投
与は GPx4 レベルに影響を与えなかった。アポトーシスの指標である切断型 caspase-
3 はいずれの群においても検出されなかった。抗リン酸化 MLKL 抗体を用いた免疫
組織化学染色では、DOX 群の心筋細胞の細胞質、介在板、核にリン酸化 MLKL が検
出されたが、Rapa 投与はリン酸化 MLKL シグナルを有意に減少させた。DOX 投与群
の心筋においてネクローシスを示唆する C9 陽性心筋細胞や間質の線維化増加は認
められなかった。 
[実験 3]  
5 日目の心筋組織では DOX 投与により mTOR および S6 のリン酸化と LC3-II が有意
に増加していた。Rapa 投与により DOX による mTOR・S6 リン酸化は有意に抑制さ
れ、LC3-II はさらに増加していた。超微形態解析では DOX 群では 5 日目と比較して
7 日目に顕著なオートファゴソームの蓄積が観察されたが、Rapa 投与群ではさらな
る増加は観察されなかったことから、DOX によるオートファジー障害を Rapa が改
善した可能性が示唆された。 
[実験 4] 
Mlkl+/-の心筋 MLKL 発現レベルは、野生型マウス (Mlkl+/+)の 52.0%であった。
Mlkl+/+では DOX 群において LVEF が有意に低下していたが(59.6±2.7% vs. 32.2±3.2%)、
Mlkl+/-および Mlkl-/-では DOX 投与後の LVEF 低下が認められなかった(56.8±3.3%、
56.2±4.5%)。Nec-1 投与は DOX による LVEF 低下に影響を与えなかった。以上から、
MLKL 活性化が DOX 心筋症発症の主要な分子機構であることが示唆された。 
[実験 5] 
1)  5 mol/L 以上の DOX 添加により培養液中の LDH 活性が有意に増加した。 
2)  MLKL 発現抑制により DOX (5 mol/L)添加による LDH 活性増加が部分的に抑制さ
れたが、RIPK3 発現抑制は影響を与えなかった。以上から、DOX 添加による LDH 活
性増加には RIPK3・MLKL 非依存性細胞死が関与している可能性が示唆された。 
 
考察 
本研究の結果から Rapa 投与は RIPK3 および MLKL 発現抑制を介して DOX 心筋症発
症を予防する可能性が示唆された。複数の RIPK3 ノックアウトマウスを用いた研究
において RIPK3 活性化が DOX 心筋症発症の主要な分子機構であることが示されてお
り、MLKL ノックアウトマウスを用いた本研究においても、約 50%程度の MLKL 発現
低下が DOX 心筋症発症予防に寄与していたことから、DOX 心筋症発症における
RIPK3-MLKL 経路の重要性が明らかとなった。一方、Fang らの C57BL6J 背景のノック
アウトマウスを用いた DOX 高用量単回投与モデルでは、DOX 投与 4 日後の心筋血管
周囲線維化と血清 LDH 放出は MLKL ノックアウトマウスと野生型マウスで同程度で
あった。DOX 投与プロトコール（高用量単回投与と反復投与）、心筋障害の評価方法
（線維化と LVEF の低下）、マウスの遺伝的背景（C57BL6J と C57BL6N）の差異が相反
する結果が生じた理由として想定される。 
本研究において DOX もしくは Rapa 投与により RIPK3 と MLKL の心筋発現レベル
が変化したが、mRNA レベルは変化しなかった。 RIPK3 と MLKL の機能はリン酸化、
ユビキチン化、プロテアソームによる切断、蛋白-蛋白相互作用などの翻訳後修飾に
よって調節されており、これらが発現レベルにも影響した可能性がある。さらに
Zhang らによる TargetScan を用いた in silico 標的予測によりヒト MLKL の 3'-UTR 部位
に結合する可能性が示されたマイクロ RNA（miR）、miR-194-5p と miR-144-3p は心筋
細胞の DOX 刺激で発現が変化することが報告されており、miR の関与について更な
る検証が必要である。 
ネクロプトーシスは形態上、ネクローシスに分類される RCD である。しかし、本
研究で用いた DOX 心筋症マウスモデルでは RIPK3・MLKL の発現が増加しているにも
かかわらず、ネクローシスを示唆する所見（C9 陽性心筋細胞や置換性線維化の増加）
は観察されなかった。一方、マウスにおける MLKL 発現低下は DOX による心機能低
下を完全に予防したことから、ネクロプトーシス以外の MLKL の機能が DOX 心筋症
発症に寄与している可能性が示唆される。古典的ネクロプトーシスシグナルによる
RIPK3-MLKL経路活性化はピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体活性化によるミトコン
ドリア由来活性酸素種増加を誘導することから、MLKL は多くの DOX 心筋症モデル
に共通して観察される酸化ストレス亢進に関与している可能性がある。恒常的自然
免疫シグナル活性化は様々な心筋症の発症・進展に関与しているが、古典的ネクロ
プトーシスシグナル誘導による核 MLKL 増加は NLRP3 インフラマソーム形成を介し
て自然免疫シグナル活性化を誘導する。さらにネクロプトーシスシグナルは MLKL
活性化を含む複数の機序でオートファジーを抑制する。これらのネクロプトーシス
以外の MLKL の機能が DOX 心筋症発症に関与している可能性についてさらなる検証
が必要である。 
 
結論 
MLKL 活性化はネクロプトーシス以外の作用を介して DOX による心筋障害に寄与
し、Rapa は MLKL 活性化を抑制し DOX 心筋症発症を予防する。 
 
論文審査の要旨及び担当者 
             （令和７年３月 31 日授与） 
氏  名 清水 将輝 
 
論文審査 
担 当 者 
主査 古橋 眞人 教授 副査 高橋 素子  教授 
副査 久野 篤史 教授 委員 久原 真   教授 
 
論文題名 
Contribution of MLKL to the development of doxorubicin-induced cardiomyopathy 
and its amelioration by rapamycin 
（ラパマイシンによるドキソルビシン心筋症改善の分子機構：MLKL の役
割） 
結果の要旨 
DOX 心筋障害の機序として、ネクロプトーシスを含む種々の細胞死誘導が想定されて
いる。我々は mTORC1 阻害薬であるラパマイシン が TNF-αにより誘導される古典的ネ
クロプトーシスを抑制することを解明したが、DOX 心筋障害における mTORC1 の役割
は十分に解明されていないため、ネクロプトーシス経路との関連を念頭にラパマイシン
の効果を検証した。 
C57BL/6N マウスを用いて作成した DOX 心筋障害における MLKL の役割と mTORC1
阻害薬、ラパマイシンの効果を検討した。 
ラパマイシンは RIPK3 および MLKL の発現抑制を介して DOX 心筋障害を予防する可
能性が示唆された。DOX 投与マウスの心筋組織にネクローシスを示唆する所見は認めな
かったが、マウスにおける MLKL 発現低下は DOX による心機能低下を完全に予防した
ことから、ネクロプトーシス以外の MLKL の機能が DOX 心筋症発症に寄与している可
能性が示唆された。 
以上の研究結果から MLKL活性化はネクロプトーシス以外の作用を介して DOX によ
る心筋障害に寄与し、ラパマイシンは MLKL活性化を抑制し DOX 心筋症発症を予防す
ることが解明された。今後の治療応用の基盤となる成績と考えられ、博士（医学）の学
位授与に値するという評価で審査員全員が一致した。 
 


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