SIKOR - Sapporo Medical University Information and Knowledge Repository / 札幌医科大学学術機関リポジトリ
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My 47 years spent at Sapporo Medical University: especially on the development of celltargeted therapy.
Get PDF私が医師として札幌医科大学で過ごした41年間は、主に癌に関する臨床、教育、研究に費やしてきた。本最終講義では、特にライフワークの一つとして探求してきた二種類の細胞標的療法の開発について述べたい。細胞標的療法とは、ある特定の細胞に薬剤や遺伝子を特異的に送達（DDS）することで、より有効性を高める手法であり、全身投与の場合と比べて薬剤投与量を減らすことが可能となり副作用の軽減にもつながる。一つ目は、肝硬変（肝繊維化）に対する細胞標的療法である。肝硬変は、年間5-6万人が罹患する疾患であり、非代償性肝硬変患者では生存期間中央値が2年を下回る予後不良の疾患であり、また肝線維化は肝細胞癌の前癌病変とされる。肝線維化に対する治療法は未だ開発されていない。肝線維化は肝細胞傷害や組織の炎症等に伴って活性化された肝星細胞（Hepatic Stellate Cell: HSC）から分泌される様々なタイプのコラーゲン分子の間質への沈着によって起こる。このHSCの活性化を特異的に抑制する方法や多種類存在するコラーゲン分子の合成を効率よく抑制する有効な手段はなかった。HSCでのコラーゲン分子の産生にはHSP47（Heat Shock Protein 47）が密接に関与していることが明らかとなっている。そこでわれわれは、HSCに対する細胞標的療法を開発するため、HSP47に対するsiRNAを用意し、さらに、siRNAを包埋したVitamin A（VA）結合型リポゾームを作製した。さらにラット肝硬変モデルを使用し、siRNA包埋VA結合型リポゾームによる抗線維化効果を検証した。その結果、HSP47に対するsiRNAは、ラット線維芽細胞においてHSP47ならびにコラーゲンの産生を抑制できた。さらにVA-Lip-HSP47siRNAを経門脈的に投与したところ、HSC特異的な発現が得られラット肝硬変モデルにおいて肝線維化が抑制された。VA-Lip-HSP47siRNAは、HSC におけるHSP47合成を特異的に阻害しコラーゲン産生を抑制した。したがって、本剤は肝線維化の新たな分子標的治療剤となりうる可能性が考えられた。現在、某企業と共同開発をすすめた「ND-L02-s0201」はHSP47を阻害するsiRNAを用いた治療薬で、米国食品医薬品局（FDA）からNASH 及びC 型肝炎に伴う肝線維症に対して優先審査指定を受けており、臨床に導入される可能性が高いと考えている。二つ目は、大腸癌に対する細胞標的療法である。癌は1980年代から日本人の死因の第1位であり、現在でも死亡数は増加の一途を辿っている。その中でも大腸癌は男性2位、女性1位（2021年）であり、その克服は本邦および世界の課題と言っても過言ではない。早期発見例は、内視鏡治療や外科切除で治癒が望めるが、進行例は有効な化学療法が相次いで導入されてはいるものの、一部の遺伝子異常例を除けば、治癒は期待できず延命が目標の治療となる。また、がん治療による副作用の出現は避けられず、支持療法薬の進歩もあるもののQOLの低下がほとんどの症例で見られるのが現状である。そこで我々は、癌細胞特異的な標的療法を開発することで、がん特異的に抗がん剤を送達し、高い治療効果と有害事象の軽減を狙った。まず、標的となる大腸癌の特性を選択するにあたり、大腸癌がCA19-9をはじめとしたフコシル化物質を分泌することに着目した。臨床検体を用いた検討では、フコース蓄積症例では、大腸癌の悪性度が高いことが示唆され、大腸癌細胞株を用いた検討では、培養液中、細胞質中のフコシル化蛋白の分泌量が非がん細胞株より有意に多く、大腸癌細胞株ではフコース要求度が高いことが判明した。そこで、リポソームに抗がん剤であるSN38を内包化し、リポソーム表面にL-フコースを結合させた薬剤を新規に開発した。同薬剤による治療は、in vitro、in vivoいずれでも、L-フコース未修飾あるいは抗がん剤単独の治療よりも高い治療効果を示し、SN38を内包したフコース結合リポソームは、フコシル化蛋白産生大腸癌に対して有効な細胞標的治療となると考えられた。現在も、これらの研究を発展させ、細胞標的療法を他癌腫や他の標的へ応用し、幅広く進めている。われわれの研究が、不治の病と言われた「肝硬変」、「がん」の治療の大きな柱として、日常臨床に導入され、まだ見ぬ多数の患者の命を救うことを願い、次世代に託したいと考えている。departmental bulletin pape
Ultra-low and very-low frequency components of power spectral density relative to heart rate variability during marathon running
Get PDFAerobic exercise is an excellent way to maintain good health, and marathons are a popular form of aerobic exercise. Studies that using spectral analysis of heart rate variability (HRV) to evaluate autonomic nervous activity have established HRV as an indicator of exercise intensity. HRV is analyzed in terms of four distinct frequency bands of spectral power: ultra-low (ULF), very-low (VLF), low (LF), and high (HF) frequencies. This study evaluated two male pacesetter marathon runners wearing Electrocardiogram leads monitored during a 30-km marathon in Japan. Time series data of the runners’ R-R intervals over 90 min showed that the spectral power values in ULF and VLF bands exceeded those in LF and HF bands. Others have reported that ULF and VLF power values decrease as cardiovascular disease severity increases. Accordingly, these values all have clinical prognostic potential for the evaluation of individuals’capacity for exercise.technical repor
CONUT 変法を用いた客観的栄養評価について
Get PDF当院では以前よりNST 介入患者のみにControlling Nutritional Status（CONUT）法を用いて栄養評価を行っていたが、全入院患者の栄養スクリーニング評価を行い、栄養不良患者を抽出してNST 介入につなげたいと考えた。CONUT 法はスコア化にT-CHO を必要とするが、測定依頼がない場合もあり、全入院患者のスクリーニングを実施することは困難であった。そこでT-CHO の代替項目としてHb 濃度を用いるCONUT 変法であれば可能であると考え、実際に当院で代用可能か比較検討した。2021 年9月に当院入院中であり、ALB とCBC が同時に採血依頼された患者469 名を対象とした。対象患者のT-CHO 依頼率、CONUT スコアとCONUT 変法スコアの関係をSpearman 相関係数で求めた。また⚒法の各栄養評価段階の一致率を求めた。対象患者は469 名のうち、男性228 名（48.6％）、女性241 名（51.4％）、平均年齢は73.0±15.0 歳（mean±SD）であった。T-CHO 依頼率は70.8％であった。CONUT スコアとCONUT 変法スコアのSpearman 相関係数はrs＝0.9510 であった。2法の各栄養評価段階の一致率は、高度異常では75.7％、中等度異常では82.4％、軽度異常では78.9％、正常は88.7％であった。以上のことからCONUT 法とCONUT 変法には有意な相関を認めた。CONUT 変法を取り入れることにより、大多数の入院患者に栄養スクリーニングの実施が可能である。当院においてCONUT 変法は、CONUT 法に代わる栄養スクリーニング評価法となり得る可能性が示唆された。今後はCONUT 変法を取り入れた栄養スクリーニングをもとに、栄養不良患者を抽出して積極的なNST 介入を提案していきたい。journal articl
脂腺系境界悪性新生物としての脂腺上皮腫の１例
Get PDF80歳代女性，めまいで入院中，前頚部の皮膚腫瘍で当科紹介となった．視診，触診の後，画像検査と生検を行い脂腺上皮腫と診断した．全身麻酔下での腫瘍の全切除を行い，その病理検査でも脂腺上皮腫と診断した．垂直断端，水平断端とも陰性であり，外来で術後１年３ヶ月経過観察を行い，局所再発や遠隔転移を認めなかったが，認知症のため通院困難となり診察終了した．脂腺上皮腫は皮膚付属器腫瘍の一つであり，本症例は病理組織学的に脂腺系境界悪性新生物としての脂腺上皮腫と思われた．technical repor
卵巣腫瘍画像診断非同定例での腹腔鏡下両側付属器摘出術で臨床症状改善を認めた抗NMDA 受容体脳炎の一例
Get PDF抗N-methyl-D-aspartate（NMDA）受容体脳炎は，卵巣奇形腫関連傍腫瘍性脳炎として知られている．症例は30歳代，２妊２産，頭痛，発熱を初発症状とし意識障害を認めたため当院に搬送された．髄液検査にて抗NMDA 受容体抗体陽性が確認されたが，MRI では付属器腫瘍は同定されなかった．内科的治療で状態改善せず腹腔鏡下両側付属器摘出術施行したところ，右卵巣に微小な成熟嚢胞性奇形腫を認めた．術後は不随意運動が軽減，呼吸状態も改善し後遺症なく経過している．早期治療が有用な本疾患では，内科的治療の効果が乏しい場合は付属器摘出を考慮する必要が強く示唆された．technical repor
Downregulation of extramitochondrial BCKDH and its uncoupling from AMP deaminase in type 2 diabetic OLETF rat hearts.
Get PDF札幌医科大学博士（医学）doctoral thesi
Patient-specific three-dimensional evaluation of interface micromotion in two different short stem designs in cementless total hip arthroplasty: a finite element analysis
Get PDF札幌医科大学博士（医学）thesi
