Alberto Sols Biomedical Research Institute
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Innovación e inclusión de la muerte en la educación del sistema educativo iraní
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Formación del Profesorado y Educación, Departamento de Pedagogía. Fecha de Lectura: 16-02-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 16-08-2025This study aims to investigate the inclusion of death topic in the “Islamic Education” textbooks in Iran through a mixed methods approach. It consists of three phases addressing (1) death conceptualization linguistic techniques in Persian, (2) death components in Islam, and (3) Islamic Education textbooks in Iran. Data were obtained from 20 interviews with Iranian teachers and analysis of the Qur'an and other textbooks used in Islamic education at both primary and secondary levels. Through content analysis of both interviewees' responses and the textbooks, the results revealed that Iranians tend to resort to various linguistic techniques to conceptualize death, among which metaphor and cultural schema are the most common ones. Moreover, content analysis of Quran helped to identify different components associated to death from an Islamic point of view. The investigation of the textbooks revealed that the textbooks and Quran share the same components and contents of the hegemonic discourse in reference to death. Moreover, there is sort of overlapping between different linguistic techniques and cultural beliefs in conceptualizing death; and the textbooks do not follow any pattern in presenting death concept to the learnersEste estudio pretende investigar la inclusión del tema de la muerte en los libros de texto de Educación Islámica en Irán mediante un enfoque de métodos mixtos. Consta de tres fases que abordan (1) los dispositivos lingüísticos de conceptualización de la muerte en persa, (2) los componentes de la muerte en el Islam y (3) los libros de texto de educación islámica en Irán. Los datos se obtuvieron de 20 entrevistas a docentes iraníes y del análisis del Corán y otros libros de texto empleados en la educación islámica, tanto en primaria como en secundaria. A través de un análisis de contenido, tanto de respuestas de los entrevistados como de los libros de texto, los resultados revelaron que los iraníes tienden a recurrir a diversos recursos lingüísticos para conceptualizar la muerte, entre los cuales la metáfora y el esquema cultural son los más comunes. Asimismo, el análisis de contenido del Corán ayudado a identificar distintos componentes asociados a la muerte desde el punto de vista islámico. La investigación de los libros de texto reveló que éstos y el Corán comparten los mismos componentes y contenidos del discurso hegemónico en referencia a la muerte. Además, existe una especie de solapamiento entre los diferentes recursos lingüísticos y creencias culturales a la hora de conceptualizar la muerte; y los libros de texto no siguen ningún patrón a la hora de presentar el concepto de muerte a los alumno
Regulación de la motivación y el aprendizaje por los receptores de dopamina del núcleo accumbens
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Anatomía, Histología y Neurociencia. Fecha de Lectura: 08-09-2023Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 08-03-2025Organisms must coordinate motivation and reinforcement to maximize benefit and survive. Alterations in these dissociable features of reward may lead to the development of neuropsychiatric disorders such as substance abuse disorder or depression. Thus, fully determining the brain circuitry priming and maintaining these complementary processes of reward function has important translational relevance. One of the major integrative hubs mediating motivation and reinforcement is the nucleus accumbens (NAc), a major target of dopaminergic projections from the ventral tegmental area (VTA). Dopamine D3 (D3Rs) and D1 receptors (D1Rs) are highly enriched in the NAc, yet the cellular and circuit basis of D3R and D1R function underlying separable constructs of reward remain poorly understood. In this thesis I leveraged anatomical, optical, and genetic tools to examine the dissociable role of D3Rs and D1Rs, which highly co-localize in the NAc, in regulating information processing and its relevance in motivation and reinforcement. I first found that genetic ablation of D3R in NAc blocked motivated behavior in running and instrumental contexts. This effect was also recapitulated when D3R was selectively deleted from neurons projection to the ventral pallidum (VP), lateral hypothalamus (LH) and VTA, output regions for both D3R- and D1R- NAc medium spiny neurons (MSNs). Furthermore, NAc collaterals and VP efferent inhibitory transmissions were selectively inhibited by D3R activation in a pathway-dependent manner, suggesting that local D3R function specifically in the NAc is mediating motivation. Consistent with this hypothesis, selective inactivation of local NAc D3R signaling through functional disconnection experiments disrupted motivation. By contrast, D1R deletion had minimal impact on behaviors that rely strongly on motivation but impaired both reward- and aversion-driven reinforcement. In line with this differential effect in modulating reward-related behaviors, I was also able to show dissociable roles for D1R and D3R in regulating synaptic integration and transmission, respectively. My dissertation research thus collectively establishes a novel cellular framework wherein dopamine signaling in NAc MSNs is physiologically compartmentalized via actions on distinct dopamine receptors, providing these cells the unique ability to orchestrate dissociable aspects of reward-related behaviors. These findings ultimately highlight the utility of targeting NAc D3R and D1R as potential therapeutic targets for treating mental disorders caused by alterations in motivated and reinforced behaviorsLa motivación y el refuerzo son procesos complementarios esenciales para la supervivencia, y ambos están alterados en la mayoría de los trastornos neuropsiquiátricos. Así, entender los circuitos cerebrales que regulan estos procesos tiene una importante relevancia traslacional. Una de las regiones esenciales en la mediación de la motivación y la recompensa es el núcleo accumbens (NAc), el cual recibe proyecciones dopaminérgicas del área tegmental ventral (VTA). Los receptores de dopamina D3 (D3Rs) y D1 (D1Rs) están altamente enriquecidos en el NAc, y su desregulación se ha vinculado a la fisiopatología de varias enfermedades mentales. Sin embargo, las bases celulares del funcionamiento de D3Rs y D1Rs y su implicación en los circuitos que median la motivación y la recompensa aún no se han descrito. Mediante la utilización de técnicas de trazado anatómico, electrofisiología ex vivo y manipulaciones funcionales, en la presente tesis demuestro que la actividad D3R en el NAc es esencial para el desarrollo de motivación en ratones, y además desempeña funciones diferentes en el sistema de recompensa que los D1R, con los que el D3R colocaliza. La eliminación genética de los D3Rs del NAc impide el desarrollo de motivación en tareas conductuales que evalúan la motivación instrumental y el ejercicio físico. Este efecto también se recapitula cuando el D3R se elimina selectivamente en neuronas que proyectan al pálido ventral (VP), hipotálamo lateral (LH) y VTA, regiones eferentes de las neuronas espinosas de proyección (MSN) que expresan D3R y D1R. Mediante estudios electrofisiológicos demuestro que tanto las conexiones colaterales en el NAc como la transmisión GABAérgica al VP son inhibidas selectivamente por la activación del D3R, lo que sugiere que es la acción local del D3R en el NAc la promueve la motivación. De hecho, la inactivación selectiva de la señalización local del NAc D3R a través de experimentos de desconexión funcional corrobora esta hipótesis. Por el contrario, la eliminación de D1R no impacta comportamientos que dependen de la motivación, sino que disminuye el refuerzo tanto en escenarios que involucran recompensa como aversión. Utilizando liberación de glutamato en rebanadas, también muestro que D1Rs y D3Rs regulan diferentes propiedades fisiológicas de las MSN del NAc. En conjunto, este trabajo redefine nuestra comprensión sobre cómo se regula la señalización dopaminérgica en el NAc para promover un comportamiento disociable: la activación de D3R promueve la motivación al disminuir la transmisión GABAérgica local, mientras que la señalización por D1R está involucrada en permitir el refuerzo al promover la plasticidad sináptica a largo plazo (LTP
Análisis contrastivo sobre la cuantificación compleja de los clasificadores chinos y los sustantivos cuantificativos del español desde una perspectiva morfosemántica
Get PDFTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Filosofía y Letras, Departamento de Filología Española. Fecha de Lectura: 29-09-2023Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 29-03-2025La presente tesis consiste en un análisis contrastivo acerca de los clasificadores del
mandarín y de los sustantivos cuantificativos del español respecto a su función
cuantificadora en la cuantificación compleja y a su interpretación semántica, que
descansa en la Estructura de Qualia de Pustejovsky (1995) y el análisis contrastivo. Las
hipótesis se cimentan en la existencia del posible paralelismo de la cuantificación compleja
entre las dos lenguas, representada por la secuencia clasificadora y la estructura
pseudopartitiva respectivamente, y en la interpretación semántica compartida y simétrica
de los clasificadores y los sustantivos cuantificativos.
En primer lugar, se estudian los rasgos semánticos y tipológicos de estas palabras. De
manera particular, se contrasta la estructura pseudopartitiva con la estructura partitiva
para identificar y distinguir la lectura cuantificativa de la lectura partitiva. En segundo
lugar, se ofrece un análisis morfológico del singular, plural, y el número general que da
cuenta de la neutralidad numérica en ambas lenguas, partiendo del modelo semirretículo
de Link (1983). En tercer lugar, se indaga y se descompone la semanticidad de dichas
palabras mediante la Estructura de Qualia.
En su conjunto, este trabajo repasa y revisa los clasificadores y sustantivos
cuantificativos desde una perspectiva morfo-semántica, y permite probar que la posible
interrelación y asimetría entre ellos estriba en la semanticidad descodificada, que da lugar
a la posibilidad de transferencia o a la dificultad de transferencia. Además, aporta
explicaciones a la equivalencia entre la secuencia clasificadora y la estructura
pseudopartitiva, que residen en el modo de cuantificación compleja y la propiedad
anumérica de los sustantivos escuetos en estas construcciones. Los resultados también
muestran las repercusiones metodológicas y pedagógicas, que tienen relevancia tanto para
los estudios léxico-semánticos como para la enseñanza del español o del mandarín como
segunda lengu
Los III Duques de Alba y las artes
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Filosofía y Letras, Departamento de Historia y Teoría del Arte. Fecha de Lectura: 27-09-2023Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 27-03-2025El objetivo primario de esta tesis es repensar la relación de los III duques de Alba,
unos personajes que a nuestro juicio precisan de una revisión interpretativa, con
relación al uso y a la función que otorgaron a los objetos que poseyeron. En la
Parte I se ofrece una deconstrucción de los estudios de coleccionismo y
patronazgo artístico que funciona como punto de partida sobre el que se
estudiará a los III duques de Alba. La deconstrucción de estas investigaciones se
realiza a partir del análisis terminológico, metodológico y conceptual mediante
un recorrido diacrónico nacional e internacional, aunque con especial atención a
la historiografía española por divergir en algunos puntos conceptuales con
respecto a los estudios publicados fuera de España y que se antojan como
fundamentales para nuestra investigación.
La Parte II, dedicada a los III duques, se plantea en primer lugar como una
fortuna crítica con especial atención a la evolución de su compresión en el marco
conceptual histórico-artístico. Después, el trabajo, divido según cuestiones o
etapas vitales, reflexiona sobre la operatividad y la funcionalidad de los objetos
artísticos con especial atención a las cuatro fuentes primarias de las que se ha
servido esta tesis: el epistolario del III duque de Alba, el “equipaje” del duque de
Alba de 1573 tras su gobernación de Flandes, el documento de ampliación de
mayorazgo y el testamento mancomunado de Fernando Álvarez de Toledo y
María Enríquez.
Las conclusiones que se extraen de estas dos partes son varias: por un lado, el
embarullamiento terminológico y conceptual en el que se hallan los estudios
sobre coleccionismo; la poetización de la relación de los poderosos del siglo XVI
(aunque no de forma exclusiva en este siglo) con las artes; que el “coleccionismo”,
tal y como está ampliamente aceptado en la historiografía, no se dio; sobre los III
duques se puede aseverar que no fueron “coleccionistas” de arte y que su relación
con los objetos visuales no pasó de ser una funcional, representativa y cultual,
dependiendo del objeto; por último, se destaca el desempeño militar del duque
de Alba, clave para comprenderlo a él, a su relación con las artes y a su contexto
histórico, más belicoso del reflejado en la Historia del arteThis thesis examines the scope of the III dukes of Alba artistic patronage by
exploring the tensions originated in the field of patronage studies. These
historical characters require a reconsideration of their attitudes towards the
artistic environment of the sixteenth-century Castile. To pursue this goal, we
have divided our project into two interconnected parts: the first one is a
chronological and methodological analysis of these types of studies stressing the
importance of Spanish publications within patronage studies. Subsequently, we
will discuss several dilemmas concerning “collectionism” by adding new
arguments such as the importance of the art market in the development of
connoisseurship and the sense of collections. Ultimately, a new method to
approach artistic patronage has been proposed.
This research explores the artistic patronage of the III dukes of Alba in Part II,
which is divided into six main sections. The first two offer a historiographical
record related to the III dukes and the development in their historical
understanding, and the sources we have used throughout this study. The
remaining sections survey the lives of the III dukes using the artifacts and other
cultural objects as “manifestations” of their goals, sorrows, arrogance, or their
religious beliefs.
Through this project we will demonstrate the importance of recovering the
“functions” of the image instead of continuing the actual trend inside patronage
studie
Holografía en tiempo real: Transporte anómalo y sistemas no hermíticos
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Física Teórica. Fecha de Lectura: 26-09-2023Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 26-03-2025In this thesis we investigate the real-time evolution of strongly coupled systems using
holographic techniques. In particular, we study the anomalous transport in strongly
coupled plasmas, such as the quark-gluon plasma, and the dynamics of non-hermitian
PT -symmetric systems.
First, we study the chiral vortical e ect (CVE) far from equilibrium in a strongly
coupled holographic eld theory. Rotation is represented as a perturbation via a gravitomagnetic
eld on top of a ve-dimensional charged AdS Vaidya metric. We also introduce
a momentum relaxation mechanism through linear scalar eld backgrounds and study the
CVE dynamics as a function of charges, temperature and momentum relaxation. We pay
special attention to the e ects of the gravitational contribution to the axial anomaly in the
CVE of the axial current. The far-from-equilibrium behaviour shows that the CVE builds
up with a signi cant time delay compared to the quasi instantaneous equilibration of the
background metric. We develop an analytical estimate of this delay and also compute the
near-equilibrium quasinormal modes that determine the late time ring down.
We then move on to the study of the out-of-equilibrium chiral magnetic e ect (CME).
We consider the back-reaction of the magnetic eld on the geometry and monitor the
pressure and the chiral magnetic current. Our results show that, in general, at small
magnetic elds the pressure builds up faster than the CME current, while at strong
magnetic elds the opposite is true. At large magnetic elds we also nd that equilibration
is signi cantly delayed due to long-lived oscillations. We also match the parameters of our
model to QCD parameters and draw conclusions that may be relevant to the realisation
of the chiral magnetic e ect in heavy ion collisions. In particular, we nd an equilibration
time of about 0:35 fm/c in the presence of the chiral anomaly for plasma temperatures
of the order of T 300 - 400MeV: We also nd in holography that for collider energies
like those achieved at RHIC, the lifetime of the magnetic eld is long enough to build up
the chiral magnetic current, whereas the lifetime of the magnetic eld at the LHC seems
to be too short.
The CME is further studied in a generalised setup that includes topological charge
dissipation. In holography, this is done by giving the bulk gauge eld a mass. We study
the cases where axial charge is initially present in the plasma and where axial charge is
initially generated. For small values of the anomalous dimension, the CME response is
qualitatively equivalent in both cases. Large values of the anomalous dimension lead to
faster dissipation. A parameter scan of the model shows that, like the CME current, the
axial charge also oscillates for su ciently large magnetic eld and/or anomaly strength.
We re ne the QCD matching and nd that the CME signal at the LHC can be comparable
to the signal at RHIC, provided that there is at least three times as much axial charge in
the plasma: nLHC
5 = 3nRHIC 5 .
Finally, we study the evolution of non-Hermitian PT symmetric holographic eld theories
when the couplings are varied with time, with particular emphasis on the question of
non-unitary time vs. unitary time evolution. The notion of non-Hermitian PT -symmetric
quantum theory has recently been generalised to gauge/gravity duality. We show that a
non-unitary time evolution in the dual quantum theory corresponds to a violation of the
Null Energy Condition (NEC) in the bulk of the asymptotically AdS spacetime. We nd
that varying the non-Hermitian coupling causes the horizon of a bulk AdS black hole to
shrink. On the other hand, varying the Hermitian coupling in the presence of a constant
non-Hermitian coupling still violates the NEC, but results in a growing horizon. We also
show that by introducing a non-Hermitian gauge eld, the time evolution can be made
unitary, i.e. the NEC is obeyed in the bulk, and an exactly equivalent purely Hermitian
description can be give
Vulnerabilidad y resiliencia de la laguna de Peñalara como modelo para la gestión de lagos de alta montaña mediterránea frente al cambio global
Get PDFTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Ecología. Fecha de Lectura: 06-09-2023Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 06-03-2025El seguimiento limnológico en el que se basa esta tesis ha sido financiado por la Consejería de Medio Ambiente de la Comunidad de Madrid, en sus diferentes denominaciones a lo largo de los años, a través de los presupuesto anuales del Parque Natural de la Cumbre, Circo y Lagunas de Peñalara y del Parque Nacional de la Sierra de Guadarram
Carmelo descalzo y Humanismo: Itinerarios de ''hermosura y dignidad''. Entre España e Italia
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Filosofía y Letras, Departamento de Antropología Social y Pensamiento Filosófico Español. Fecha de Lectura: 27-10-2023Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 27-04-2025Esta tesis doctoral consiste en una investigación sobre la recepción de la mística carmelitana descalza española en Italia, desde la Edad Moderna hasta la Contemporaneidad. Se basa en un enfoque filosófico, creando un diálogo interdisciplinario con la historia, la literatura, la filología, el arte, la teología y la psicología. El hilo conductor que atraviesa todo el trabajo es la tradición del Humanismo que encuentra sus raíces en la Italia del Renacimiento. El campo de estudios se ha acotado para entender en detalle el caso de Teresa de Jesús y Juan de la Cruz, considerados pilares de la espiritualidad de su Orden religiosa, pero teniendo en cuenta un diálogo con otras órdenes religiosas y movimientos espirituales afines. En este sentido, la Orden del Carmelo descalzo acompaña esta búsqueda transversal a través de los siglos, la cual sigue la metodología de la recepción ̶ más en detalle ítalo-española ̶ que ha dado importantes frutos en el grupo del trabajo del profesor José Luis Mora.
Esta tesis se divide en dos partes bien diferenciadas de cinco capítulos cada una.
La primera parte quiere entender la Reforma del Carmelo descalzo desde: sus bases históricas; las raíces medievales y renacentistas de la mística ítalo-española a partir de un punto de vista filológico y filosófico, con cierto énfasis en la tradición filosófica humanista renacentista italiana; hasta llegar a una parte dedicada al peso de Teresa y Juan en el mundo editorial italiano.
La segunda parte consiste en una reconstrucción de la recepción del magisterio teresiano-sanjuanista en Italia de largo recorrido desde el siglo XVI hasta la actualidad. Se han seleccionado unos autores quienes ̶ a nuestro juicio ̶ , responden a la perfección al hilo conductor de esta investigación, o sea la tradición humanista en la que se ha fraguado la Reforma del Carmelo descalzo. Cada uno de estos autores ha recibido el magisterio teresiano y sanjuanista como una respuesta a los problemas sociohistóricos de su mundo: véase la dignidad del ser humano, la libertad de pensamiento y de profesión religiosa. En concreto, se han elegido los casos de Juan de Jesús María, Juan Bautista de Lezana, Francisco de Santa María y Suor Giovanna María della Santissima Trinità OCD para los siglos XVI y XVII; Suor Teresa Margherita del Cuore di Gesù OCD para el siglo XVIII; Miguel de Unamuno y Benedetto Croce para el siglo XIX y principios del XX. A partir del Concilio Vaticano II (ocurrido a mediados del siglo XX), se estudian: María Zambrano, Cristina Campo, Elémire Zolla, Cristiana Dobner, Rosa Rossi, Giorgio Agamben, Paola Elia, Chiara Lubich hasta llegar al Papa Francisco.
En el texto y en los anexos, se ofrece a la comunidad científica un corpus documental: unos manuscritos inéditos de María Zambrano con el permiso de su Fundación; la traducción al español del epistolario latino entre Pico della Mirandola y Battista Spagnoli: el rescate de algunas reseñas contemporáneas editadas en Italia sobre estudios de mística carmelitana traducidas al español, así como una tabla de las ediciones de Teresa y Juan en lengua italianaQuesta tesi di Dottorato è il risultato di una ricerca svolta sulla recezione della mistica carmelitana scalza spagnola in Italia, per il periodo compreso dall’Età Moderna ai nostri giorni. Ci si è basati su un approccio filosofico allo studio, arricchito con una metodologia interdisciplinare impostata tra storia, letteratura, filologia, arte, teologia e psicologia. Il filo conduttore che attraversa l’intero volume è l'Umanesimo di origine italiana rinascimentale. Si è circoscritto l’ambito di ricerca a Teresa di Gesù e Giovanni della Croce considerati quali pilastri della spiritualità del loro Ordine religioso, ma tenendo conto di un certo dialogo con altri ordini e movimenti spirituali a loro affini. In tal senso, l'Ordine del Carmelo scalzo accompagna questa ricerca in modo trasversale nei secoli, seguendo la metodologia propria degli studi di recezione ̶ in questo caso specificamente italo-spagnoli ̶ che hanno portato frutti importanti nel gruppo di lavoro del Professor José Luis Mora.
Il presente volume è diviso in due parti ben differenziate di cinque capitoli ciascuna.
Nella prima parte si vuole comprendere la Riforma dei carmelitani scalzi a partire da: le sue basi storiche; le radici medievali e rinascimentali del misticismo italo-spagnolo dal punto di vista filologico e filosofico, con certa enfasi posta sulla tradizione filosofica umanistica del Rinascimento italiano; fino ad arrivare ad una parte dedicata al peso di Teresa e Giovanni nel mondo dell’editoria italiana.
La seconda parte consiste in una ricostruzione ad ampio raggio, dal XVI secolo all’attualità, della recezione del magistero teresiano-giovanneo in Italia. Sono stati selezionati alcuni autori che ̶ a nostro avviso ̶ calzano alla perfezione nel filo conduttore di questa ricerca, ovvero la tradizione umanistica in cui si è formata la Riforma del Carmelo scalzo. Tutti hanno ricevuto il magistero teresiano e giovanneo come risposta ai problemi storico-sociali del loro mondo: quali la dignità dell’essere umano, la libertà di pensiero e di confessione religiosa. Nello specifico, sono stati scelti i casi di Giovanni di Gesù Maria, Giovanni Battista di Lezana, Francesco di Santa Maria e Suor Giovanna Maria della Santissima Trinità OCD per il XVI e XVII secolo; Suor Teresa Margherita del Cuore di Gesù OCD per il XVIII secolo; Miguel de Unamuno e Benedetto Croce per il XIX secolo e l'inizio del XX. Per il periodo coincidente e posteriore al Concilio Vaticano II (svoltosi a metà del Novecento) sono stati studiati: Maria Zambrano, Cristina Campo, Elémire Zolla, Cristiana Dobner, Rosa Rossi, Giorgio Agamben, Paola Elia, Chiara Lubich sino ad arrivare a Papa Francesco.
Nel testo e negli annessi, viene offerto alla comunità scientifica un corpus di documenti: alcuni manoscritti inediti di Maria Zambrano con il permesso della Fondazione omonima; la traduzione spagnola dell'epistolario latino tra Pico della Mirandola e Battista Spagnoli; alcune recensioni contemporanee italiane di studi sulla mistica carmelitana tradotte in spagnolo, nonché una tabella delle edizioni di Teresa e Giovanni pubblicate in italian
Bioingeniería de organoides cerebrales
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 16-10-2023Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 16-04-2025Understanding the human brain is an exciting challenge in particular for scientists. Studying the behavior of the human brain can lead to understanding the causes of several diseases and delineate a path to find possible cures. The use of animal models has helped scientist historically to meet these goals; however, there are important differences between humans and animal models. Particularly on the field of neuroscience, these differences lead to a poor translation into clinics. To overcome this problem, scientists have recently developed brain organoids; an in vitro model of the brain made out from human cells.
Brain organoids are generated from human stem cells (embryonic (hESCs) or induced (hiPSCs)), therefore recapitulate some aspects of human brain development and the mature brain. However, the model has some limitations, so it needs to be optimized to reach its full potential. Some cell types are underrepresented or even absent in the organoids compared to the brain. Endothelial cells, for example are missing, therefore organoids have a lack of vasculature that results on the generation of a necrotic core in the center of the organoids. Additionally, organoids are heterogeneous and rather immature compared to neural tissue.
In this doctoral thesis, we evaluate several approaches to resemble better the in vivo setting and optimize brain organoid generation. First, we use physiological [O2] instead of atmospheric [O2] (commonly used in cell culture). As a result, we observe an increased neuralization on brain organoids. Second, we study the effect of electrical stimulation (ES) during brain organoid generation. By stimulating during neural expansion phase, we observe a reduction on the necrotic core size in mature organoids. Third, we evaluated the effect of ES using brain organoids grown on conductive scaffolds, and we detect an increased maturation rate on stimulated brain organoids grown on pyrolyzed carbon scaffolds. Additionally, we identify an altered pattern of neuronal formation on organoids grown on such scaffolds. We also show preliminary results of 3D bioprinting and microfluidics, applied to brain organoid generation.
Using these approaches, we optimized brain organoid generation in terms of improved neuralization, increased maturation and reduced necrotic core. Therefore, we found several ways to alleviate limitations of current brain organoid
La alteración de la dinámica mitocondrial en las células T CD8+ afecta a la inmunidad antiviral
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de Lectura: 08-11-2023Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 08-05-2025T cell activation triggers dynamic changes in mitochondrial content, morphology and metabolism that
ultimately impinge on the function, fate, and long-term survival of activated CD8+ T cells. To maintain
metabolic fitness, mitochondria undergo fusion and fission events, collectively known as mitochondrial
dynamics, which allow cellular adaptation to specific stimuli, stress signals, and nutrient availability.
Along the course of the immune response, the mitochondrial network in CD8+ T cells is reshaped, and
different mitochondrial morphologies correlate with discrete functional states. While effector cells display
fragmented mitochondria, memory T cells have elongated mitochondria. Recent work has demonstrated
that optic atrophy-1 (OPA1)-mediated fusion of the inner mitochondrial membrane (IMM) is essential for
circulating memory CD8+ T cell survival. However, the memory CD8+ T cell compartment is
heterogeneous, and in addition to circulating memory cells, there are tissue-resident memory (TRM) cells,
that permanently occupy non-lymphoid tissues where they provide rapid and enhanced local
immunosurveillance. In contrast to circulating memory cells, TRM CD8+ T cells populate a broad range
of metabolically demanding microenvironments where they must adapt to locally available fuels, oxygen
levels and metabolites. In this thesis, we explore how mitochondrial dynamics affects generation,
function, and long-term maintenance of TRM CD8+ T cells.
To address the role of mitochondrial dynamics in TRM CD8+ T biology we characterized the activation,
function, and differentiation of CD8+ T cell deficient for either OPA1, responsible of IMM fusion, or OMA1,
a mitochondrial metalloprotease that, upon sensing of mitochondrial dysfunction, cleaves OPA1 to
induce mitochondrial fission and activates the integrated stress response (ISR) in the cytosol. We
analyzed the immune response mediated by Opa1-/- and Oma1-/- CD8+ T cells to intradermal skin
infection with vaccinia virus (VACV), which generates both a systemic and skin-localized CD8+ T cell
adaptive response.
Here, we describe that upon skin viral infection, OPA1 ablation in CD8+ T cells altered early activation,
egress from the skin draining lymph node (DLN) after priming, and effector function. Unexpectedly,
OPA1 ablation did not inhibit the formation of TRM CD8+ T cells in the skin nor circulating memory CD8+
T cells in the local DLN. On the other hand, OMA1 deficiency in CD8+ T cells impaired T cell activation,
and limited effector and TCM responses, but specifically promoted TRM generation. Oma1-/- CD8+ T cells
showed sustained mTORC1 activation, which is required for T cell migration and TRM establishment.
Mechanistically, upon TCR triggering, OMA1 activated the HRI-ATF4 ISR axis and caused increase
expression of Sesn2, which inhibits RagA/B, blocking in turn mTORC1 activation. Thus, OMA1 ablation
resulted in dampened ISR induction, sustaining mTORC1 activation and TRM generation. These findings
could be leveraged to improve mucosal vaccinationLa activación de las células T desencadena cambios en la abundancia, morfología y el metabolismo
mitocondrial que modulan la función, diferenciación y supervivencia de las células T CD8+. Las
mitocondrias sufren eventos de fusión y fisión, conocidos colectivamente como dinámica mitocondrial,
que permiten la adaptación celular a estímulos específicos, señales de estrés y a la disponibilidad de
nutrientes. Durante la respuesta inmunitaria, la red mitocondrial de las células T CD8+ se remodela y
distintas morfologías mitocondriales se asocian a estados funcionales discretos. Mientras que las
células efectoras tienen mitocondrias fisionadas, las células de memoria tienen mitocondrias alargadas.
Un trabajo reciente ha demostrado que la fusión de la membrana mitocondrial interna (IMM) mediada
por OPA1 es esencial para la supervivencia de las células T CD8+ de memoria circulantes. Sin embargo,
el compartimento de memoria es heterogéneo y, además de las células de memoria circulantes, existen
células de memoria residentes en tejidos (TRM), que se establecen de forma permanente en tejidos no
linfoides donde median una respuesta secundaria local rápida y de mayor magnitud. A diferencia de la
memoria circulante, las células TRM CD8+ pueblan una amplia gama de entornos metabólicamente
exigentes, y deben adaptarse a los nutrientes, niveles de oxígeno y metabolitos disponibles. El papel
de la dinámica mitocondrial en la generación y supervivencia de las células TRM CD8+ se ha estudiado
por primera vez durante el desarrollo de esta tesis.
Para abordar dicho papel, caracterizamos la activación, función y diferenciación de las células T CD8+
deficientes para OPA1, responsable de la fusión de la IMM, o para OMA1, una metaloproteasa
mitocondrial que, al detectar disfunción mitocondrial, proteoliza OPA1 causando fisión, y activa la
respuesta integrada al estrés (ISR) en el citoplasma. Analizamos la respuesta mediada por células T
CD8+ Opa1-/- u Oma1-/- a la infección intradérmica con el virus vaccinia (VACV), que genera una
respuesta T CD8+ sistémica y localizada en la piel.
Describimos que durante una infección con VACV en la piel, la ausencia de OPA1 en las células T
CD8+ altera la activación temprana, la posterior salida del ganglio linfático drenante (DLN), y la función
efectora. Inesperadamente, la eliminación de OPA1 no inhibe la formación de células T CD8+ TRM en la
piel ni de las células de memoria circulantes en el DLN. Por otro lado, la deficiencia de OMA1 en
linfocitos CD8+ T reduce su activación, así como las respuestas efectora y de memoria circulante, pero
aumenta específicamente la generación de TRM. Las células T Oma1-/- CD8+ muestran una activación
más prolongada de mTORC1, necesaria para la migración y el establecimiento de TRM. Tras la
activación del TCR, OMA1 activa el eje HRI-ATF4 de la ISR, causando una reducción en la expresión
de Sesn2, un inhibidor de RagA/B que bloquea la activación de mTORC1. Por lo tanto, la eliminación
de OMA1 en las células T CD8+ reduce la ISR, mantiene la activación de mTORC1 y promueve la
generación de TRM. Estos resultados tienen el potencial de mejorar la vacunaciónThe laboratory of David Sancho is supported by the following grants:
1. Centro Nacional de investigaciones Cardiovasculares (CNIC)
2. European Research Council (ERC-2016-Consolidator Grant 725091)
3. Ministerio de Ciencia e Innovación (MCIN)
(PID2019-108157RB/AEI/10.13039/501100011033)
4. MCIN & European Union
(NextGeneration EU/PRTR CPP2021-008310/AEI/10.13039/501100011033)
5. Comunidad de Madrid (P2022/BMD-7333 INMUNOVAR-CM)
6. Atresmedia (Constantes y Vitales prize)
7. Agreement with Inmunotek S.L.
8. Fundació La Marató de TV3 (201723)
9. “La Caixa” Foundation (LCF/PR/HR20/00075 and LCF/PR/HR22/00253
Estudio observacional retrospectivo sobre la implementación (implantación, desarrollo y evaluación) de un programa patient blood management en un hospital general
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Medicina. Fecha de Lectura: 09-02-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 09-08-2025El desarrollo en las últimas dos décadas de una nueva disciplina dentro de la atención médica
denominada Patient Blood Management (PBM), supone el núcleo central y punto de partida de la
presente tesis. PBM es un nuevo concepto multimodal, multidisciplinar e individualizado, centrado
en el paciente, y que pretende mejorar los resultados clínicos o outcomes de los pacientes, especialmente
de aquellos en riesgo de recibir una transfusión sanguínea, mediante la aplicación de
una serie de medidas, basadas en la evidencia, y que se distribuyen en tres principios o pilares
fundamentales: estimular la eritropoyesis, minimizar la hemorragía, y mejorar la tolerancia a la
anemia, procurando con ello un uso óptimo de la administración de transfusiones sanguíneas. Estas
medidas, iniciadas en sus origenes predominantemente en pacientes quirurgicos, han demostrado
su eficacia fuera de ete ámbito, habiéndose extendido a la práctica totalidad de pacientes
(médicos, quirúrgicos, obstétricas, etc), e instituciones como la Organización Mundial de la Salud
(OMS) recomiendan su implementación de forma generalizada en todo el mundo.
La implementación efectiva de programas PBM en el mundo ha sido progresivamente comunicada
en los últimos años, con un programa de especial relevancia que fue la puesta en marcha de estas
medidas de forma generalizada en el estado australiano de Western Australia (WA), y cuyos
excelentes resultados muestran la mejora en las tasas transfusionales, pero sobretodo en la repercusión
clínica que comporta el descenso de estancia media y morbi-mortalidad, además de un
muy significativo impacto económico. Estos magnificos resultados han permitido que sean considerados
como referencia a nivel mundial para evaluar la eficacia de implementar un programa
PBM, apareciendo reflejados en el documento de llamada de atención de la OMS para la implementación
generalizada del PBM, que utiliza los datos de WA como modelo. Además de este exitoso
modelo de implementación de PBM, se han comunicado otras diferentes estrategias destinadas
a atender a la población de diferentes zonas del mundo, como en algunos territorios de Estados
Unidos de América (EEUU) y Europa, instándose por ello a su difusión y aplicación generalizada.
De una forma más específica, teniendo en cuenta generalmente solo a una disciplina médica
o quirúrgica, son múltiples los resultados disponibles de la aplicabilidad de las medidas PBM en
diferentes escenarios, algunos de ellos en nuestro país, entre los que destacan diferentes experiencias
en el ámbito de la cirugía programada ortopédica.
La presente tesis por tanto se basa en la descripción de la implementación de un programa PBM
de forma global en un hospital general español, no descrita previamente en nuestro país, con sus
diferentes fases o períodos para analizar la implantación, desarrollo y evaluación de estas medidas
PBM. Tras el análisis, la eficacia y eficiencia del programa se reflejan en la significativa y mantenida
mejora de los resultados de actividad transfusional durante el período evaluado respecto al
período de referencia prePBM, así como en la mejora de los resultados clínicos o outcomes, con
el añadido de la efectividad que supone un muy significativo ahorro de costes estimado, tanto de
forma directa por el descenso en la adquisición de productos sanguineos, como indirecta si se
consideran todos los factores relacionados. Los resultados obtenidos también se comparan con
los programas PBM de referencia descritos en WA, EEUU y Europa, mostrando unos datos para
nuestro centro que pueden considerarse similares a estas experiencias de referencia.
La aplicación de programas PBM en nuestro país, evaluada con el modelo presentado realizado
en nuestro centro, resulta por tanto favorable, como ya se había constatado en otros lugares del
mundo, y debería incidirse en su difusión generalizada en nuestro territorio, tal como se propone
en los recientes documentos de consenso o llamadas de atención, impulsados desde sociedades
cieníficas relacionadas o desde la OM