Alberto Sols Biomedical Research Institute
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Elucidando el papel de STAG2 en homeostasis y tumorogénesis urotelial
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 25-02-2025Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 25-08-2026Bladder cancer is a highly prevalent, under-researched, tumor with a high economic burden. STAG2 is one of the most important tumor suppressor genes involved in this disease. STAG2 loss-of-function mutations are more common in non muscle-invasive tumors of low stage and grade and are not associated with aneuploidy. Accumulating evidence indicates that STAG2 inactivation is an early event in bladder carcinogenesis that contributes to cancer development through mechanisms other than chromatin segregation. However, the underlying molecular processes remain elusive.
To assess how STAG2 loss contributes to bladder tumorigenesis, I leveraged a conditional knockout mouse model that allows for conditional inactivation of Stag2, mouse bladder organoids, and immortalized cultures of primary murine normal urothelial (NU1) cells.
In basal conditions, STAG2 loss in the urothelium leads to up-regulation of cell cycle genes, an unproductive cell cycle entry, and disruption of the transcription of urothelial differentiation programs. This is insufficient to trigger hyperplasia or transformation but it primes urothelial cells for proliferation upon cyclophosphamide-induced urothelial damage and increases their organoid-forming capacity. In vitro experiments in spontaneously immortalized NU1 cells and normal organoids recapitulate the observations in the mouse urothelium. Moreover, RNA-Seq and ChIP-Seq experiments in NU1 cells reveal that the effects of Stag2 inactivation depend on the proliferation state and show that genes whose expression changes upon STAG2 loss are bound by STAG2 in quiescent cells. This underscores the role of STAG2 in the transcriptional regulation of urothelial programs.
ATAC-Seq in WT and Stag2-KO urothelium reveals that changes in chromatin accessibility upon Stag2 inactivation are not the major mechanism underlying gene expression changes. Rather, CUT&RUN experiments and bioinformatics analyses suggest that STAG2 co-operates with the transcriptional complex DREAM to repress cell cycle genes through binding common genomic positions. This work shows that, upon STAG2 loss, DREAM targets are up-regulated and urothelial quiescence is compromised. This is associated with subtle changes in DREAM core components interactions and to a redistribution of LIN54 chromatin occupancy. Importantly, genetic inactivation of DREAM in quiescent urothelial cells leads to an up-regulation of cell cycle genes, mimicking the effects of Stag2 inactivation, further supporting the role of DREAM in sustaining urothelial tissue homeostasis.
This work discloses a novel function for STAG2 to maintain urothelial quiescence in co-operation with DREAM. These results contribute to advancing the understanding on how STAG2 suppresses bladder cancer and place DREAM as a major player in the early steps of bladder carcinogenesis, opening a new field of research and therapeutic opportunitiesEl cáncer de vejiga es altamente prevalente y poco investigado, y supone una carga económica sustancial. STAG2 es uno de los genes supresores de tumores más importantes involucrados en esta enfermedad. Las mutaciones de STAG2, que suponen una pérdida de función de la proteína, son más comunes en tumores de vejiga no invasivos, de bajo grado y estadío, y no están asociadas con aneuploidía. La inactivación de STAG2 es un evento temprano en la carcinogénesis vesical que contribuye al desarrollo del cáncer a través de mecanismos distintos a la segregación cromosómica. Sin embargo, los procesos moleculares subyacentes siguen siendo elusivos.
Para evaluar cómo la pérdida de STAG2 contribuye a la tumorigénesis vesical, utilicé un modelo de ratón knockout condicional que permite la inactivación condicional de Stag2 en el urotelio, modelos de organoides de vejiga y cultivos primarios de células uroteliales normales inmortalizadas.
La pérdida de STAG2 en el urotelio normal en condiciones basales conduce a la sobre-expresión de genes de ciclo celular, induce un ciclo celular no productivo y altera la transcripción de programas de diferenciación urotelial. Estos cambions no son suficientes para desencadenar hiperplasia o neoplasia, pero incrementan la capacidad de proliferación de las células uroteliales en respuesta a daño inducido por ciclofosfamida, así como su capacidad de formación de organoides. Nuestros datos in vitro recapitulan las observaciones en el urotelio de ratón. Además, experimentos de RNA-Seq y ChIP-Seq en células uroteliales normales in vitro revelan que los efectos de la inactivación de Stag2 dependen en gran medida de su estado proliferativo. Estos estudios también confirman que los genes cuya expresión cambia tras la pérdida de STAG2 están significativamente unidos por STAG2 en células quiescentes. Esto destaca el papel de STAG2 en la regulación transcripcional de programas uroteriales a través de la unión directa al genoma.
Experimentos de ATAC-Seq en el urotelio WT y Stag2-KO revelan que los cambios en la accesibilidad de la cromatina tras la inactivación de Stag2 no son el mecanismo principal que subyace a los cambios transcripcionales. Experimentos de CUT&RUN y análisis bioinformáticos sugieren que STAG2 colabora con el complejo transcripcional DREAM en la represión de los genes del ciclo celular a través de la unión a posiciones genómicas comunes. En ausencia de STAG2, se producen cambios sutiles en las interacciones entre los componentes del complejo DREAM y una redistribución de la ocupación de la cromatina por LIN54. Tras la pérdida de STAG2, se produce la sobre-expresión de genes reprimidos por DREAM, comprometiendo así la quiescencia urotelial. La inactivación genética de DREAM en células uroteliales en quiescencia resulta en una sobre-expresión de los genes del ciclo celular y mimetiza los efectos de la inactivación de Stag2, apoyando el papel de DREAM en el mantenimiento de la homeostasis urotelial.
En conjunto, el trabajo presentado en esta tesis desvela una función novedosa de STAG2 en la regulación transcripcional de la quiescencia uroterial en co-operación con DREAM. Estos resultados pueden contribuir a avanzar en la comprensión de cómo STAG2 suprime el cáncer de vejiga. Además, posicionan a DREAM como un actor principal en las primeras etapas de la carcinogénesis vesical, abriendo un nuevo campo de investigación y oportunidades terapéutica
Papel de los sustratos de Adamts1 y de las sintasas de óxido nítrico en la aortopatía del síndrome de Marfan
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 01-07-2022Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 01-12-2026Thoracic aortic aneurysm and dissection (TAAD) can involve life-threatening
bleeding and is associated with Marfan syndrome (MFS), a disease caused by mutations in
FBN1, a gene encoding fibrillin-1. Pathological vascular wall remodeling, a major feature
of aortic aneurysms and dissections, implies uncontrolled extracellular matrix (ECM)
remodeling and dysregulated vascular smooth muscle cell (VSMC) proliferation, migration
and differentiation. Previous studies have identified the ECM metalloproteinase Adamts1 as
a major mediator of vascular homeostasis, whose genetic deficiency in mice induces an aortic
phenotype similar to MFS. Of note, reduced ADAMTS1, enhanced levels of NOS2 and an
overactivated nitric oxide (NO) signaling pathway have been found in mice and patients
with MFS. However, the molecular mechanisms underlying NOS2 overexpression in MFS
remain unknown. In this thesis, we study the functional role of Adamts1 substrates as well as
the contribution of Nos1 and Nos3 to aortic pathology in the Fbn1C1039G/+ MFS mouse model.
We show that Versican, but not Aggrecan, accumulates in the aortic wall of MFS mice.
Moreover, Versican knockdown, but not Aggrecan silencing, completely reversed aortic
dilatation and medial degeneration by decreasing Nos2 expression. Accordingly, Versican
haploinsufficiency conferred partial protection against aortic enlargement in this mouse model
of MFS. We have also analysed the signaling pathways that could be activated by Versican
accumulation. As Adamts1 knockdown triggers Akt activation, we addressed the role of this
pathway in MFS aortopathy and found that pharmacological inhibition of the Akt signaling
pathway in MFS mice rapidly regressed aortic dilatation and Nos2 expression. Likewise,
inhibition of Ilk, an upstream kinase of Akt highly related to integrins, quickly reversed
MFS aortic dilatation and restored Nos2 expression to basal levels through inhibition of
the mTOR/Akt signaling pathway. Since pharmacological inhibition of NOS2 with 1400W
or all NOS with L-NAME completely reversed aortopathy in Adamts1+/- and MFS mice,
we have also analysed the contribution of the three NOS proteins to MFS aortopathy. We
found that, contrary to Nos1-deficient MFS mice, both Nos2- and Nos3-deficient MFS mice
were protected from aneurysm formation. Although Nos2 deficiency protected MFS mice
from aortopathy, biaxial mechanical studies revealed that Nos2 deficiency did not improve
biomechanical function in MFS aortas ex vivo. Taken together, our findings provide new
mediators and promising targets for MFS aortic pathology, including Versican, mTOR/Akt,
Ilk, Nos2 and Nos
Contribución de la calcineurina vascular a la hipertensión arterial y a la formación de aneurismas aórticos abdominales
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 29-06-2022Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 21-11-2026Understanding the pathophysiological bases of vascular remodeling is essential to
improve current therapies in cardiovascular disease. Pathological remodeling of the
vascular wall and arterial hypertension are common features of arterial pathophysiology.
Angiotensin II (Ang-II), the major effector of the renin-angiotensin system, plays an
essential role in vascular damage. Previous studies identified the Calcineurin (Cn)/NFAT
pathway as a mediator of Ang-II-induced vascular remodeling. Cn is a phosphatase that
binds to and dephosphorylates NFAT, among other substrates. Although Cn has been
involved in Ang-II-induced abdominal aortic aneurysm (AAA) and neointimal thickening,
the relative contribution of Cn from different vascular cell compartments to the
development of these pathologies remains unknown. In this Thesis, we have generated
conditional and inducible Cn deficient mice to study the relative contribution of smooth
muscle (SM-KO) and endothelial (EC-KO) Cn in the development of vascular pathologies.
We have found that Cn plays an essential role in AAA and in Ang-II-induced arterial
hypertension. Remarkably, only SM-KO mice were resistant to these two pathologies, and
no protection was observed in the EC-KO. Strikingly, the treatment with Cn phosphatase
activity inhibitors, Cyclosporine A (CsA) or the LxVP peptide, did not protect from Ang-
II-induced hypertension, suggesting a phosphatase activity-independent role for smooth
muscle Cn in this protection. In contractility studies, aortic and mesenteric arteries from
SM-KO mice and Cn-deficient vascular smooth muscle cells (VSMCs) showed decreased
contractile capacity in response to various stimuli. Ang-II-induced hypertension was
detected as early as 2 hours, and at this time we already observed protection in SM-KO
mice. The transcriptomic, proteomic, and phospho-proteomic (p-proteomic) profiles of
aortas from Control and SM-KO mice treated with Ang-II were largely dependent on
smooth muscle Cn. Indeed, nearly 90% of differentially expressed genes (DEGs) required
Cn expression, whereas only nearly 33% of DEGs required Cn phosphatase activity.
Among the Ang-II-regulated genes that required Cn expression but not its activity we
found mostly genes related to contractility and inflammatory processes. In summary, the
results of the Thesis show an essential role of smooth muscle Cn in the initiation and
maintenance of Ang-II-mediated hypertension and in the remodeling that occurs in AAA.
These results have also allowed the identification of mediators of potential interest as
targets for therapeutic intervention in these pathologie
La red SOLVIT, como mecanismo alternativo de resolución de controversias para el fortalecimiento del mercado interior: Evolución y perspectivas de futuro
No full textEn el presente trabajo se recogen resultados de la investigación realizada en el contexto del Proyecto de I+D correspondiente al Programa estatal de fomento de la investigación científica y técnica de excelencia, Relaciones jurídicas transnacionales en el mercado interior y justicia administrativa (DER 2017-84500-P), dirigido por el profesor J. AGUDO GONZÁLEZ, 2018-21. Acción financiada por la Comunidad de Madrid en el marco del convenio plurianual con la Universidad Autónoma de Madrid en la Línea 3: Excelencia para el Profesorado Universitario en el marco del V PRICIT (V Plan Regional de Investigación Científica e Innovación Tecnológica
Discovery, characterization and implications of the proliferative pause linked to vascular co-option as a novel step of organ colonization
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de Lectura: 28-04-2023Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 30-12-2026La interacción física entre las células que inician la metástasis y la red capilar preexistente (conocido como cooptación vascular) es fundamental durante las fases iniciales de la metástasis multiorgánica en el cáncer. Como tal, este proceso podría proporcionar una oportunidad para prevenir la metástasis.
Como parte del proceso de cooptación vascular, observamos que las células metastásicas que cooptan el endotelio entran en un nuevo estado celular caracterizado por la disminución de la proliferación antes de reanudar su crecimiento agresivo para colonizar el nuevo órgano. El análisis transcriptómico de estas células metastásicas, confirmó la regulación a la baja de firmas de Myc y el ciclo celular mitótico y al alza de las propiedades madre. Centrándonos en uno de los factores de transcripción regulados al alza en las células cooptantes, MXD4, un antagonista de Myc, hemos podido diseccionar la relevancia de este estado celular, que hemos denominado pausa proliferativa, tanto en el mantenimiento de la interacción con la vasculatura como en la capacidad de generar macrometástasis. Asimismo, el uso de MXD4 como diana en modelos metastásicos de adenocarcinoma de pulmón y cáncer de mama triple negativo redujo las metástasis multiorgánicas aumentando la supervivencia global. Mecanísticamente, esta pausa proliferativa está vinculada a una respuesta celular a la creciente presión ambiental que supone la colonización metastásica.
Dado el enorme potencial para prevenir la metástasis, desarrollamos una estrategia terapéutica contra estas células cooptantes. Como parte del perfil molecular, validamos su dependencia de las proteínas Bcl. Por ello, hemos utilizado un inhibidor de Bcl-2 (obatoclax) permeable a la barrera hematoencefálica para atacar a estas células en varios escenarios preventivos. Además de ensayos terapéuticos preventivos in vivo, aplicamos otros modelos clínicamente relevantes que podrían trasladarse fácilmente a la clínica. De esta forma, el tratamiento adyuvante con obatoclax tras cirugía aportó un beneficio de supervivencia al prevenir la recaída tras la terapia local. Además, una colección única de material vivo derivado de cirugías de pacientes nos ha permitido atacar a los frentes invasivos que son el origen de la recaída postoperatoria. Todos estos enfoques confirman que atacar la cooptación vascular podría ser una estrategia novedosa para prevenir la metástasis en escenarios clínicamente relevantesThe work in this thesis was supported by a INPhINIT PhD fellowship (LCF/BQ/DI17/11620028) from “la Caixa” Foundation from October 2017 to January 2021. This fellowship is part of the European Union´s Horizon 2020 research and innovation programme under the Marie Sklodowska-Curie grant agreement No. 71367
La influencia de la jurisprudencia de la Corte Internacional de Justicia en el arbitraje internacional
No full textEste capítulo está dedicado a explicar la influencia que ha ejercido la Corte Internacional de Justicia y su jurisprudencia en el arbitraje internacional, así como la interacción entre ambos medios jurisdiccionales de solución de diferencias. Para ello, es necesario recordar algunos aspectos esenciales de esta materia, recordando que estamos ante los dos medios jurisdiccionales del arreglo pacífico de las controversias internacionales, reconocido principio fundamental del Derecho internacional contemporáneo y norma imperativa de Derecho internacional genera
Diversifying economic risks: Japan’s economic hedging toward China
Get PDFSe incluyen las versiones pre-print y versión aceptada de autorInternational Relations has traditionally identified balancing and bandwagoning as the two predominant strategies adopted by states in response to a rising power that threatens the status quo. However, recent academic debates have highlighted the emergence of hedging as a middle-ground approach adopted by states facing a rising power with ambiguous intentions, particularly when the stakes are high. Economic hedging forms a critical element of this strategy, as it allows states to maximize economic benefits while minimizing the risks of dependency through trade and investment. We present an analytical framework based on Kuik’s model, which focuses on the concept of economic diversification in trade and investment. We test its validity through an analysis of the diversification initiatives of the Abe administration and our central argument is that Japan’s diversification efforts are aimed at reducing economic risks and avoiding excessive dependency in specific sectors through trade and investment with Chin
Miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho tipo 5: una estrategia terapéutica dirigida y mecanismos moleculares
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de Lectura: 12-09-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 12-03-2026Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy type 5 (ARVC5) is the most aggressive subtype of ARVC, caused by a fully penetrant missense mutation (p.S358L) in TMEM43. Pathologically, the disease is characterized by dilation of the cardiac chambers and fibro-fatty replacement of the myocardium, which results in heart failure and sudden cardiac death. TMEM43 function and its role in ARVC5 pathogenesis are virtually unknown. Consequently, no specific therapies targeting the primary cause of the disease have been proposed.
In the first part of our study, we aimed at investigating the therapeutic potential of wild type (WT) TMEM43 overexpression in ARVC5. We generated a double transgenic mouse overexpressing both WT and S358L-TMEM43 to demonstrate that WT-TMEM43 overexpression can delay ARVC5 onset, improving cardiac contraction and reducing ECG abnormalities, cardiomyocyte (CM) death and myocardial fibrosis. In a more translational approach, we show that a single systemic administration of an adeno-associated virus (AAV) carrying codon-optimized WT-TMEM43 can prevent most of ARVC5 features in mice. Both approaches result in an overall increase in survival, supporting the therapeutic benefit of WT-TMEM43 overexpression.
Next, we conducted single nucleus RNA sequencing (snRNA-seq) on hearts from our ARVC5 mice at different disease stages, in order to explore the molecular mechanisms associated with disease pathogenesis. ARVC5 hearts showed altered cellular compositions associated with disease progression along with a CM stress transcriptional signature. Notably, we identified CM-specific activation of the DNA damage response (DDR) and p53 signaling pathway as potential drivers of CM death. Furthermore, analysis of the interactome of TMEM43 revealed increased interactions of S358L-TMEM43 with DNA-binding proteins, potentially explaining genomic instability in ARVC5 CMs.
In summary, this work sheds some light into the molecular mechanisms underlying CM death in ARVC5, and demonstrates that overexpression of WT-TMEM43 offers a promising and specific therapy for patients suffering from this highly lethal diseaseLa miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho tipo 5 (MAVD5) es el subtipo más agresivo de MAVD, debida a una mutación puntual (p.S358L) de penetrancia completa en el gen TMEM43. Patológicamente, la enfermedad se caracteriza por la dilatación de los ventrículos y la sustitución del miocardio por tejido fibroadiposo, dando lugar a insuficiencia cardiaca y muerte súbita. La función de TMEM43 y su papel en la patogénesis de la MAVD5 son desconocidos. En consecuencia, no existen terapias específicas dirigidas a tratar la causa primaria de la enfermedad. En la primera parte de nuestro estudio, nos propusimos investigar el potencial terapéutico de la sobreexpresión de TMEM43 wild type (WT) en MAVD5. Generamos un ratón doble transgénico que sobreexpresa tanto TMEM43-WT como TMEM43-S358L para demostrar que la sobreexpresión de TMEM43-WT puede retrasar el inicio de la enfermedad, mejorando la contracción cardíaca y reduciendo las anomalías en el ECG, la muerte de los cardiomiocitos (CMs) y la fibrosis cardiaca. En un enfoque más traslacional, mostramos que una única administración sistémica de TMEM43-WT mediante virus adeno-asociados puede prevenir la mayoría de las manifestaciones patológicas de la MAVD5 en ratones. Ambas estrategias resultan en un aumento general de la supervivencia, respaldando el beneficio terapéutico de la sobreexpresión de TMEM43-WT. A continuación, realizamos secuenciación de ARN de núcleos individuales en corazones del modelo transgénico de MAVD5, con el fin de explorar los mecanismos moleculares involucrados en la enfermedad. Los resultados mostraron una alteración en la composición celular asociada a la progresión de la enfermedad junto con un perfil de estrés transcripcional de CMs. Notoriamente, identificamos la activación de la respuesta a daño en el ADN y la vía de señalización de p53 como posibles responsables de la muerte de CMs. Además, el análisis del interactoma de TMEM43 reveló interacciones aumentadas de TMEM43-S358L con proteínas de unión al ADN, potencialmente explicando la inestabilidad genómica en los CMs de MAVD5. En resumen, este trabajo arroja luz sobre los mecanismos moleculares subyacentes a la muerte de CMs en MAVD5 y demuestra que la sobreexpresión de TMEM43-WT
puede ser una terapia específica y prometedora para los pacientes que padecen esta grave enfermeda
Microscopía correlativa de AFM-TIRF para el estudio de macromoléculas biológicas
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Física de la Materia Condensada. Fecha de Lectura: 17-09-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 17-03-2026New advances in microscopy are moving towards the combination of different
techniques, that complement each other and enrich the observations.
In this thesis, we describe the construction of a combined atomic force
(AFM) and total internal reflection (TIRF) microscope. While in AFM we
can observe any topography, besides other mechanical properties, fluorescence
microscopy offers the possibility to tag regions of interest inside the
molecules, so as to observe dynamic processes thanks to its high temporal
resolution. The combination of both techniques enhances their strengths
and is of great use in the study of single biomolecules.
In this work, we have performed a characterization of the built equipment,
obtaining AFM images of DNA biomolecules both in air and liquid
environment for its calibration. Moreover, the use of different magnification
in the optical microscope was studied, obtaining different resolution
for fluorescence images. With this work, correlative images of subdiffraction
structures were obtained in order to study the resolution of
the equipment and optimize the acquisition of combined measurements.
Lastly, we evaluated the use of DNA origami molecules as reference markers
in measurements of biological molecules.
Besides the combined setup, we realized single-molecule experiments
in conventional AFM about DNA repair machinery. We performed an
wide study of the Ku70/80 protein dimer, which recognizes free DNA
ends produced spontaneously in the double strand of DNA. In this work,
we describe the preference of Ku for free DNA ends, so as its interaction
with ssRNA molecules, which in the case of some lncRNAs like NIHCOLE
could be mediating in the DNA repair processLos nuevos avances en microscopía están siendo dirigidos a la combinación
de técnicas distintas, que se complementan y enriquecen las observaciones.
En esta tesis, describimos la construcción de un microscopio
combinado de fuerzas atómicas (AFM) con fluorescencia de reflexión interna
total (TIRF). Si bien en AFM podemos observar cualquier topografía,
además de otras propiedades físicas de la muestra, la microscopía de fluorescencia
ofrece la posibilidad de etiquetar regiones de interés dentro de
moléculas, así como observar procesos dinámicos gracias a su gran resolución
temporal. La combinación de ambas técnicas potencia sus puntos
fuertes y resulta de gran utilidad en el estudio de biomoléculas únicas.
En este trabajo, se realizó una caracterización del equipo construido, obteniendo
imágenes de AFM de biomoléculas de DNA tanto en aire como
en líquido para su calibración. Además, se estudió el empleo de diferentes
magnificaciones y por tanto resoluciones de las imágenes de fluorescencia.
Con este trabajo, se tomaron imágenes correlativas de estructuras subdifractivas
para estudiar la resolución del equipo y optimizar la toma de
medidas combinadas. Por último, se estudió el uso de moléculas de DNA
origami como marcadores de referencia en la medida de moléculas biológicas.
Además del equipo combinado, se han realizado experimentos de molécula
única en AFM convencional sobre el estudio de la reparación del
DNA. Se ha realizado un extenso estudio del dímero de proteína Ku70/80,
que es encargado de reconocer extremos libres de DNA que se forman en
roturas espontáneas de la dobre hebra de DNA. En el trabajo se describe
la preferencia de Ku por los extremos libres de DNA, así como la interacción
con las moléculas de ssRNA, que en el caso de algún lncRNA como
NIHCOLE podrían mediar en el proceso de reparación del DN
Preventing depopulation by improving technological endowment: A methodology for identifying priority municipalities
No full textDuring the 20th century, European cities experimented with industrialization processes and the mechanization of agriculture that triggered the rural-urban exodus. A primarily young population left their rural territories of origin to work in cities in the industrial and service sectors. These massive migratory movements catalyzed the depopulation and aging in many rural regions of Europe. Spain, where the great exodus occurred in the 1960s and 1970s, is one of the European countries most affected by depopulation. Significantly, the region of Castilla y León, in the northwest of the country, due to its orographic characteristics and the dispersion of its population in many small municipalities, has been and still is especially vulnerable to the loss of inhabitants in favor of large cities, converting a large part of its territory in an excellent example of demographic desert. The article's objective is twofold: First, to provide a methodology to identify municipalities or geographic areas at risk of digital exclusion and subject to substantial demographic imbalances. Consequently, based on the proposed methodology, to prioritize the areas of Castilla y León where to act to try to reverse the situation. Thus, this study goes beyond previous research. It provides a comprehensive view that integrates demographic and technological aspects. As a result, a specific methodology is proposed, which also connects the above with the European context and policies. Identifying and prioritizing areas for technological improvement in Castilla y León represent a valuable contribution to addressing the challenge of rural depopulatio