Alberto Sols Biomedical Research Institute
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Un tiempo para buscar y un tiempo para detener la búsqueda: La organización especial como vínculo entre el rastreo visual y la decisión de permanencia o abandono en tareas de foraging visual
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Psicología, Departamento de Psicología Social y Metodología. Fecha de Lectura: 15-11-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 15-05-202
Disección de la interacción entre astrocitos y células T CD8+ en metástasis cerebrales: una interacción celular emergente asociada a una enfermedad que necesita una caracterización integral
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 29-11-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 29-05-2026Cancer dissemination remains a significant clinical challenge, in part due to the complexity of tumor microenvironment and the network of interactions underlaying metastasis. Particularly, the brain metastatic microenvironment differs drastically from microenvironments of extracranial lesions regarding its cellular makeup. Particularly, activated STAT3 reactive astrocytes (pSTAT3+ RAs) create an immunosuppressive niche that impedes CD8+ T cell-mediated anti-tumor responses. Here we further investigate the origin, heterogeneity, and immunosuppressive role of these astrocytes and their impact on T lymphocytes, which can be ultimately engineered against cancer cells. Our research confirmed that pSTAT3+ RAs mainly derived from early postnatal progenitors, highlighting a developmental basis for astrocytic subpopulations with distinct roles in metastasis. We further identified astrocyte-secreted molecules which might hinder T cell infiltration and function. Specially, TIMP1 has emerged as a key immunosuppressive agent, modulating CD8+ T cell activity and showing potential as a biomarker for patient stratification via liquid biopsies.
To better understand the biology of CD8+ T cells, we developed in vitro, ex vivo and 3D culture assays. In vivo studies further revealed that adoptive T cell transfer (ACT) faces challenges due to limited T cell infiltration into the brain, probably caused by the blood-brain barrier and the immunosuppressive tumor microenvironment. While CAR T cell models showed significant cytotoxic activity against brain metastatic cell lines in vitro and ex vivo, their effectiveness was likely reduced by the inhibitor signals from the brain network of interactions.
These findings underscore the critical role of astrocyte-CD8+ T cell interactions in brain metastasis and highlight the complexities in developing successful immunotherapies. The models established in this study provide a robust framework for future research to address brain microenvironment immunosuppression and improve T cell therapy efficacy for brain metastasis patientsLa diseminación del cáncer sigue siendo un desafío clínico, en parte debido a la complejidad del microambiente tumoral y la red de interacciones subyacentes a la metástasis. El microambiente metastásico cerebral difiere drásticamente del de las lesiones extracraneales en cuanto a su composición celular. Los astrocitos reactivos activados por STAT3 (RAs pSTAT3+) crean un nicho inmunosupresor que impide las respuestas antitumorales mediadas por células T CD8+. En este proyecto, investigamos el origen, la heterogeneidad y el papel inmunosupresor de estos astrocitos y su impacto en los linfocitos T, que pueden ser finalmente dirigidos contra las células tumorales. Hemos encontrado que los RAs pSTAT3+ derivan principalmente de progenitores postnatales tempranos, destacando una base de desarrollo para las subpoblaciones de astrocitos con distintos roles en la metástasis. Además, hemos identificado TIMP1, secretado por RAs pSTAT3+, como un agente inmunosupresor clave, que modula la actividad de las células T CD8+ y ha mostrado potencial como biomarcador en biopsia líquida para la estratificación de pacientes.
Para comprender mejor la biología de las células T CD8+, desarrollamos ensayos in vitro, ex vivo y de cultivo 3D. Los estudios in vivo revelaron que la transferencia adoptiva de células T (ACT) se enfrenta a la limitada infiltración de células T en el cerebro, probablemente causada por la barrera hematoencefálica y el microambiente tumoral inmunosupresor. Mientras que los modelos de células CAR T mostraron una actividad citotóxica significativa contra líneas celulares metastásicas cerebrales in vitro y ex vivo, su efectividad in vivo se ve reducida probablemente por las señales inhibitorias del microambiente. Estos hallazgos subrayan el papel crucial de las interacciones entre astrocitos y linfocitos T en la metástasis cerebral y destacan la complejidad en el desarrollo de inmunoterapias exitosas. Los modelos establecidos en este estudio proporcionan un marco robusto para futuras investigaciones que aborden la inmunosupresión del microambiente cerebral y mejoren la eficacia de la terapia con células T para los pacientes con metástasis cerebra
Vascular effects of cocoa shell extract supplementation in a rat model of fetal programming of hypertension
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Fisiología. Fecha de Lectura: 21-11-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 21-05-2026La Tesis ha sido financiada por el proyecto «Educación para la salud en mujeres gestantes y lactantes» (PAC22; 20/2ACT/22) del Instituto de las Mujeres del Ministerio de Igualdad (Gobierno de España) y el Programa Investigo del Plan de Recuperación, Transformación y Resiliencia; financiado por la Unión Europea – NextGenerationEU para la contratación de menores de 30 años, capacitadas para llevar a cabo proyectos de investigación en calidad de investigadores/as, facilitando su inserción laboral para contribuir a incrementar la competitividad de la investigación y la innovació
Respuestas educativas para estudiantes identificados con dis-capacidad en universidades públicas de España. Una realidad de demandas contrapuestas
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Formación del Profesorado y Educación, Departamento de Pedagogía. Fecha de Lectura: 26-11-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 26-05-2026La presente Tesis doctoral se ubica en el campo de estudios críticos en discapacidad y los estudios sociológicos de las políticas educativas e instituciones. Específicamente aborda la comprensión de las respuestas educativas desplegadas para el apoyo académico de estudiantes identificados con dis-capacidad en la Universidad. Se aproxima al objeto de estudio asumiendo la convergencia de dos focos de análisis: las subjetividades construidas en torno a la dis-capacidad como dispositivo biopolítico (Foucault, 2007) y las transformaciones de la Universidad contemporánea. Se expone que la dis-capacidad converge en la Universidad, primero, a partir de los procesos de inversión neoliberal sobre el cuerpo como espacio de emprendimiento (Puar, 2021) y, segundo, en torno a los procesos globales que posicionan a la Educación Superior (ES) como ámbito clave para favorecer el desarrollo económico y un elemento fundamental relacionado con la calidad de vida y la movilidad social de los sujetos. En este contexto, la Universidad se abre con distintos fines e intereses a un número mayor de estudiantes cada vez más diversos, que con su presencia han emplazado a las instituciones a crear entornos en los que todos se sientan bienvenidos e incluidos.
Para situar este escenario, se plantean dos objetivos principales. El primero, dirigido a desarrollar un marco epistemológico amplio y problematizador que permita comprender las diversas posiciones que existen sobre la discusión de la inclusión de estudiantes identificados con dis-capacidad en la enseñanza universitaria y, un segundo objetivo, orientado a comprender el desarrollo de las respuestas educativas destinadas al apoyo académico de este colectivo de estudiantes. Estos objetivos se abordan a partir de dos líneas teóricas principales: la perspectiva de biopolítica y gubernamentalidad (Foucault, 2007) y la noción de capacitismo como grilla de inteligibilidad para comprender la convergencia de redes que producen ontologías excluyentes.
Para responder al objetivo de estudio empírico se utilizó un diseño metodológico cualitativo-interpretativo situado en las perspectivas que aportan los estudios críticos (Foucault, 1995). La investigación se delimita en un estudio de casos múltiples, los cuales
se ubican en tres universidades públicas de España que desarrollan distintos servicios de inclusión. Para obtener la información, se utilizaron métodos múltiples: la entrevista en profundidad, el análisis documental, la observación cualitativa y conversaciones informales. El proceso de análisis se llevó a cabo a través de un análisis de contenido orientado en dos registros interdependientes y complementarios para abordar el objeto de estudio. El primero, centrado en los procesos de organización y estructura de los apoyos académicos y, el segundo, centrado en un análisis teórico sobre los dilemas y tensiones que subyacen a estos procesos.
Los principales hallazgos permiten comprender a la Universidad como un espacio de constantes exigencias en conflicto, donde la presencia de estudiantes con dis-capacidad es representada como inherentemente problemática-desafiante, a partir de la interpelación constante a los regímenes de normalidad académica dispuestos para este nivel educativo. El primer nivel de análisis demuestra el rol central que ocupan los servicios de inclusión en la articulación de la mayor parte de las respuestas educativas y la coexistencia y vigencia de un sin número de actuaciones y enfoques para abordar la dis-capacidad. Las cuales, en su mayoría, responden a lógicas compensatorias e instrumentales orientadas a la atención de las “necesidades especiales”; acciones que se presentan incipientes en disputa a las estructuras normativas y capacitistas que se despliegan en la Universidad.
Asimismo, el segundo nivel de análisis aborda tres amplias líneas discursivas: (1) las contradicciones sobre la vigencia de mecanismos de diagnóstico, clasificación, divulgación y reconocimiento, (2) el resguardo de la formación para el ejercicio profesional y (3) las ambivalencias del cuerpo-mente con dis-capacidad con relación al “límite de educabilidad”. Estos ámbitos de discusión se interrelacionan con las funciones clásicas y sociales que se atribuyen a la Universidad contemporánea, las subjetividades construidas en torno a la dis-capacidad y el perfil de un profesional deseable-esperado para los distintos ámbitos de conocimiento. De igual forma se otorga relevancia a la contribución de posibles alternativas de resistencia que interpelan los regímenes académicos enseñanz
Mitofagia dependiente de NIX durante el desarrollo de la retina y su relación con la muerte celular
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 21-11-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 21-05-2026Mitophagy is the selective degradation of mitochondria within lysosomes performed with the autophagy machinery. This quality control mechanism allows cells to maintain a healthy mitochondrial pool, which is essential to preserve the cellular homeostasis. Therefore, mitophagy has been related with many cellular processes like differentiation, disease or cell death. In this doctoral thesis, we will deep in the understanding of mitophagy in these three different scenarios.
First of all, and using the mitophagy reporter mice mito-QC, we show how the number of mitolysosomes present in the developing neuroretina have two peaks. The first and bigger one at E12.5-E13.5 which concurs with low mitochondrial levels and is mainly concentrated in retinal ganglion cells (RGC) axons and the second one at E16.5, located in the outer retina (OR) and orchestrated by the PINK1-PRKN mitophagy pathway. NIX and BNIP3 proteins are known to participate in receptor-mediated mitophagy and in differentiation processes. The effects of NIX defficiency in adult retinas show how, besides the already described lower RGCs number less astrocytic mass, extending the developmental effects of NIX absence. NIX deficiency also leads to a higher peroxisomal mass in the retina, which support the role of NIX in pexophagy.
We then studied the involvement of mitophagy and NIX in disease, using the N-methyl-N-nitrosourea (MNU) pharmacological model of retinitis pigmentosa (RP). We treated the mitophagy reporter mice with MNU and found that it induces retinal degeneration, lysosomal basification and lysosomal membrane permeabilization (LMP), which leads to mitophagy inhibition. Although boosting NIX-dependent mitophagy with the iron chelator deferiprone (DFP) rescued cells and retinal explants from the toxic effects of MNU, this effect was independent of mitophagy. Further investigation revealed that PAR polymers accumulation associated with parthanatos cell death was reduced to similar extents by DFP and the PARP inhibitor olaparib. We therefore conclude that iron chelation protects against photoreceptor degeneration in retinal explants via parthanatos inhibition.
Finally, we explored the cell death induced by MLN4924 (MLN) compound, which is a neddylation inhibitor that increases NIX and BNIP3 levels through HIF-1α stabilization and FBXL4 inhibition, in order to investigate the dual role of NIX in mitophagy and cell death. We have compared MLN with the iron chelator DFP and found that it induces higher levels of NIX and mitophagy than DFP and it can induce cell death at lower doses than the iron chelator. As silencing NIX protects the cells, but cells lacking NIX are also sensitive to MLN and reintroducing
the protein back does not increase cell death levels, we conclude that NIX is not essential for MLN-induced cell death but, when it is present, it can play a proapoptotic roleLa mitofagia consiste en la degradación selectiva de mitocondrias dentro de los lisosomas, llevada a cabo con la maquinaria de la autofagia. Este mecanismo de control de calidad permite a las células mantener una red mitocondrial sana, lo que es esencial para preservar la homeostasis celular. Por ello, la mitofagia se ha relacionado con muchos procesos celulares como la diferenciación, la enfermedad o la muerte celular. En esta tesis doctoral, profundizaremos en el conocimiento de la mitofagia como herramienta celular en estos tres diferentes escenarios.
En primer lugar, y utilizando el ratón reportero de mitofagia mito-QC, mostramos cómo el número de mitolisosomas presentes en el desarrollo de la retina tiene dos picos. El primero y mayor en E12.5-E13.5, que coincide con niveles bajos mitocondriales y se concentra principalmente en los axones de las células ganglionares de la retina (CGR) y el segundo en E16.5, ubicado en la retina externa (RE) y orquestado por la vía de mitofagia PINK1-PRKN. Las proteínas NIX y BNIP3 participan en la mitofagia mediada por receptores y en procesos de diferenciación. Los efectos de la deficiencia de NIX en retinas adultas conllevan, además de un menor número de CGR ya descrito, menos astrocitos, lo que amplifica los efectos en desarrollo de la ausencia de NIX. La deficiencia de NIX también lleva a una mayor masa peroxisomal en la retina, respaldando el papel de NIX en la pexofagia.
En segundo lugar, estudiamos la participación de la mitofagia y NIX en situación de enfermedad utilizando el modelo farmacológico N-metil-N-nitrosourea (MNU) de retinosis pigmentaria (RP). Tratamos a los ratones reporteros de mitofagia con MNU y descubrimos que induce degeneración retiniana y basificación lisosomal, así como la permeabilización de la membrana lisosomal, lo que inhibe completamente la mitofagia. Aunque potenciar la mitofagia dependiente de NIX con el quelante de hierro deferiprona (DFP) rescata a las células y a los explantes de retina de los efectos tóxicos del MNU, este efecto es independiente de mitofagia. Investigaciones posteriores revelaron que la acumulación de polímeros PAR asociada con la muerte celular por parthanatos se reduce de manera similar con DFP y el inhibidor de PARP, olaparib. Por lo tanto, concluimos que la quelación de hierro protege contra la degeneración de los fotorreceptores en explantes de retina a través de la inhibición de la muerte celular por parthanatos.
Finalmente, exploramos la muerte celular inducida por el compuesto MLN4924 (MLN) con el fin de investigar el papel dual de NIX en la mitofagia y la muerte celular. Este compuesto
es un inhibidor de la nedilación y aumenta los niveles de NIX y BNIP3 a través de la estabilización de HIF-1α y la inhibición de FBXL4. Comparamos MLN con el DFP y vemos cómo induce mayores niveles de NIX y de mitofagia que DFP y puede inducir la muerte celular en dosis más bajas que el quelante de hierro. Como silenciar NIX protege a las células, pero las células que carecen de NIX también son sensibles y la reintroducción de la proteína no aumenta los niveles de muerte celular, concluimos que NIX no es esencial para la muerte celular inducida por MLN pero que, cuando está presente, puede desempeñar un papel proapoptótic
Characterizing spanish deindustrialization in a context of international productive fragmentation: a subsystem approach
No full textThis paper investigates the process of structural change in Spain by considering the
evolution of the manufacturing sector and its domestic and international intersectoral linkages from 1995-2018. Using the subsystem approach applied at a global level, we analyze the deindustrialization process of the Spanish manufacturing sector in terms of employment, with particular attention to the role played by outsourcing and offshoring. Our results show that deindustrialization measured through the subsystem approach has been lower than reflected in the traditional statistics. Additionally, we find that outsourcing, particularly after the crisis, has played a significant role in the changing deindustrialization trend. Finally, offshoring has been an essential driver of deindustrialization in the pre-crisis period, mainly in a global dimension. Since then, it
has become shorter and more regionalize
Quantifying non-Gaussian diffusion in transient microscopy using excess kurtosis
No full textRecent advances in transient microscopy haveenabled high-resolution imaging of charge carrier dynamics. However, reliance on Gaussian fits to quantify population broadening can lead to misinterpretation when multiple species coexist. Transient scattering microscopy (TScM) provides a powerful alternative, yet its sensitivity to diverse species accentuates the limitations of traditional Gaussian fits. Here, we use TScM to visualize exciton transport in bulk transition metal dichalcogenides (TMDCs) and reveal that exciton populations exhibit non-Gaussian profiles by analyzing their excess kurtosis. Simulations incorporating anomalous diffusion reproduce these experimental observations and find that the signature of the kurtosis is distinct for coexisting populations and trap-dominated regimes. Additionally, we implement a discrete variable calculation to extract the variances which yields robust, consistent diffusivity values where Gaussian fits fail to do so. Our results establish kurtosis as a vital diagnostic parameter for identifying anomalous diffusion and demonstrate the necessity of moving beyond Gaussian approximations for analysis of TScM dataThis work was funded by the European Union (ERC, EnVision, project number 101125962). We acknowledge additional funding from the Spanish AEI under grant agreements PID2022-141579OBI00, TED2021-131018B-C21, and CNS2023-143577. In addition, we acknowledge the support from the “(MAD2DCM)-UAM” project funded by Comunidad de Madrid, by the Recovery, Transformation and Resilience Plan, and by NextGenerationEU from the European Union. Finally, we acknowledge support from the “María de Maeztu ”Program for Units of Excellence in R&D (CEX2023-001316-M
Can Europe sustain a new rules-based geopolitical order?
No full textThe European Union (EU) faces a unique opportunity to lead a new rules-based international order in an era of American retreat and heightened global uncertainty. Yet its path to leadership is rife with obstacles. In this article, we draw on international relations literatures on international political economy and comparative politics literatures on state formation to assess the EU’s potential as a hegemonic leader. We argue that the EU could spearhead a coalition of like-minded countries in the post-American hegemony era, responding to a strong international demand for an open and rules-based global economy. But whilst the EU possesses considerable strengths, it currently lacks a centralised fiscal capacity and remains militarily underprepared. Nevertheless, we contend that external threats – particularly a second Trump administration and Russian expansionism – have the potential to act as catalysts for deeper European integration, leading to the creation of autonomous military capabilities, a more robust fiscal union and an enhanced international role for the euro. Should this potential be realised, the EU could act as a leader of the new global orde
The effects of the PHF6 gene mutation on myeloid neoplasms. A single-center cohort underpinned by a systematic review of literature
No full textThe mutation of the plant homeodomain finger protein 6 gene (PHF6MUT) in patients with myeloid neoplasms (MNs) is rare and appears to play a role in prognosis, though this is still under debate. We conducted a retrospective analysis of a cohort of 313 patients diagnosed with MNs. We also performed a systematic review (SR) of the literature to evaluate the prognostic role of PHF6 gene status in MNs. We identified 15 patients with PHF6MUT. In the multivariate analysis, PHF6MUT was associated with higher mortality compared to PHF6wild − type (hazard ratio [HR]=1.02; 95% confidence interval [CI], 1.00–1.05; P=0.075), with no apparent impact from other co-mutations. In the multilevel logistic model by MN subtype, the presence of PHF6MUT (independent of variant allele frequency>20%) was shown to have a positive coefficient (adverse prognosis) in acute myeloid leukemia; in the remainder of MNs, the effect was not significant. PHF6MUT had a marginal and significant effect compared to PHF6wild − type cases (HR=1.02; 95% CI, 1.00-1.05; P=0.039). There were no significant differences in time to blast transformation or time to next treatment depending on PHF6 gene status. According to the results of most studies published to date (SR), PHF6MUT has a prognostic role in MNs; our results are consistent in terms of clinical outcomes, but these marginal effects should be interpreted with caution in the context of existing prognostic models given the limitations of the small sample siz
Curso de pedagogía y didáctica universitaria: Colaboración con la Organización de Estados Iberoamericanos
No full textMateriales docentes elaborados en el marco de una colaboración con la Organización de Estados Iberoamericanos en el año 2017, consistentes en cuatro módulos formativos para docencia en línea. Cada tema conteniendo: 6000 palabras de desarrollo de contenidos, un mapa conceptual, un compendio de recursos de ampliación, y varias actividades de evaluación. Adicionalmente, una guía docente para orientación de los tutores del curso y una guía del estudiante.
Módulo 1: Fundamentos para una pedagogía universitaria (elaborado por Bianca Thoilliez).
Módulo 2: Programación didáctica en la docencia universitaria (elaborado por Jesús Manso).
Módulo 3: Métodos innovadores para aprender en la universidad (elaborado por Bianca Thoilliez).
Módulo 4: Evaluar procesos y resultados de aprendizaje en la universidad (elaborado por Jesús Manso