Alberto Sols Biomedical Research Institute
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More pumas (Puma concolor) does not change perceptions: The mismatched response of ranchers to the presence of a top carnivore
Get PDFThe dataset that supports the findings of this study are archived in the Universidad Autónoma de Madrid data repository e‐cienciaDatos in https://doi.org/10.21950/IHY9VGHuman-wildlife conflicts (HWCs) are one of the most critical conservation challenges worldwide. Large carnivores are frequently at the centre of these conflicts because of the perceived and real threats they pose to livestock and human safety. Determining social perceptions and attitudes towards carnivores plays a vital role in shaping conservation policies that ensure the sustainable coexistence of humans and wildlife. We conducted structured interviews with livestock ranchers in the proposed Torres del Paine UNESCO Biosphere Reserve (Chilean Patagonia) in 2011 and 2018. We recorded information regarding their perceptions of puma presence, the potential danger pumas pose to livestock, livestock losses, and the need to control puma populations. We predicted puma distributions in both periods using MaxEnt to determine whether predicted puma presence explained ranchers' perceptions of pumas or any change in their perceptions over the course of the study. Puma distribution models predicted that the puma has expanded across the study area and that the likelihood of puma relative abundance within ranches increased over time. Despite this, ranchers did not change their perceptions of puma abundance or the losses they suffer from puma predation. Neither did they feel an increased need to manage the puma population. Furthermore, ranchers reported an increase in the perception that pumas are a threat to livestock in the second study period, but this perception was not linked to the likelihood of puma presence. We found a mismatch between the actual probability of puma presence and ranchers' perceptions, which remained mostly unchanged, suggesting that there are underlying social factors driving their perceptions about puma –livestock conflict regardless of actual puma presence and the losses they experience. Synthesis and applications. Results show that ranchers' perceptions are at odds with actual patterns of puma distribution. However, the increased perceived risks associated with puma's expansion would likely increase reported HWC. Given that the study area is home to what may be the densest puma population reported, and that some ranches benefit from puma-related tourism, while others bear the costs of increasing pumas in the region, the socioecological situation may be a conservation conundrum about to boilPartial support for UAM researchers was provided by Comunidad de Madrid \u2010Consejeria de Educacion e Investigacion\u2010 to the REMEDINAL TE\u2010CM Network (P2018/EMT\u20104338) and by Universidad de Chile
Astrocytic extracelluar vesicles and miRNA dynamics: modulating metablism and neuroendocrine functions in the hypothalamus
Get PDFTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Pediatría. Fecha de Lectura: 31-01-2025Este trabajo ha sido realizado con cargo a los proyectos del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (BFU2017-82565-C2-1-R y PID2021-122653OB-I00) y del CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición (CB06/03/0022
Wunder, Amanda (2024). La moda española en la época de Velázquez. Un sastre en la corte de Felipe IV.
Get PDFUtilidad de un registro multicéntrico en la caracterización de la Enfermedad Traumática Grave en España
Get PDFTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Medicina. Fecha de Lectura: 25-02-2025El principal objetivo de esta tesis doctoral es evaluar la utilidad de un registro multicéntrico, RETRAUCI, en la caracterización y mejora del manejo de la Enfermedad Traumática Grave (ETG) en España.
Metodología
La investigación se basa en un compendio de publicaciones originales que analizan diversos aspectos de la ETG a través del registro RETRAUCI. Se incluyen estudios epidemiológicos, análisis de factores de riesgo, validación de escalas de predicción de gravedad y desenlaces clínicos.
Resultados
La tesis doctoral explora la contribución científica del registro RETRAUCI y su utilidad para mejorar el conocimiento y la asistencia a pacientes con ETG. En el Capítulo 1 se describen las características e impacto de los registros de trauma, estableciendo la necesidad del registro RETRAUCI. En el Capítulo 2 se detallan las características técnicas del registro, incluyendo criterios de inclusión y variables. Los Capítulos 3 y 4 abordan el tercer objetivo de la tesis: demostrar la utilidad de RETRAUCI en analizar las características epidemiológicas y clínicas de los pacientes con ETG. En el Capítulo 3, se incluyen estudios que describen la epidemiología de pacientes con TCE y traumatismo torácico, evidenciando la capacidad del registro para abordar diferentes subgrupos de pacientes. Estos trabajos contribuyen a conocer la incidencia de complicaciones, factores de riesgo y validación de escalas en la población española de ETG. El Capítulo 4 amplía esta contribución, describiendo el impacto de factores como la edad, el empleo de técnicas terapéuticas y procedimientos diagnósticos, así como el estudio de poblaciones poco frecuentes. El registro contribuye a la mejora de la calidad asistencial mediante la descripción de complicaciones, consumo de recursos y desenlaces de pacientes. Se identifican como áreas de mejora el seguimiento tras el alta hospitalaria, la evaluación comparativa entre centros, la
representatividad y la falta de una política de acreditación de centros de trauma vinculada al registro.
Conclusiones
El registro RETRAUCI ha demostrado ser una herramienta valiosa para mejorar el conocimiento sobre la ETG, fomentar la investigación y optimizar la calidad asistencial. La implementación de un registro multicéntrico ha permitido una mejor comprensión de los factores de riesgo, la validación de escalas predictivas y la adaptación de estrategias de manejo clínicoThe main objective of this thesis is to evaluate the utility of a multicenter registry, RETRAUCI, in the characterization and improvement of the management of Severe Traumatic Disease (STD) in Spain.
Methodology
The research is based on a collection of original publications that analyze various aspects of STD through the RETRAUCI registry. It includes epidemiological studies, risk factor analysis, validation of severity prediction scales, and clinical outcomes.
Results
The doctoral thesis explores the scientific contribution of the RETRAUCI registry and its usefulness in improving knowledge and care for patients with STD. Chapter 1 describes the characteristics and impact of trauma registries, establishing the need for the RETRAUCI registry. Chapter 2 details the technical features of the registry, including inclusion criteria and variables. Chapters 3 and 4 address the third objective of the thesis: to demonstrate the usefulness of RETRAUCI in analyzing the epidemiological and clinical characteristics of patients with STD. In Chapter 3, studies are included that describe the epidemiology of patients with traumatic brain injury (TBI) and thoracic trauma, highlighting the registry's ability to address different patient subgroups. These works contribute to understanding the incidence of complications, risk factors, and scale validation in the Spanish STD population. Chapter 4 expands on this contribution by describing the impact of factors such as age, the use of different techniques, and diagnostic procedures, as well as the study of less common populations. The registry contributes to improving care quality through the description of complications, resource consumption, and patient outcomes. Areas for improvement include post-discharge follow-up, comparative evaluation between centers, representativeness, and the lack of a trauma center accreditation policy linked to the registry.
Conclusions
The RETRAUCI registry has proven to be a valuable tool for improving knowledge about STD, promoting research, and optimizing care quality. The implementation of a multicenter registry has allowed for a better understanding of risk factors, the validation of predictive scales, and the adaptation of clinical management strategie
Síndrome Cerebro-Pulmón-Tiroides: Identificación de fenotipos no clásicos en los defectos de NKX2-1 e implicaciones clínicas y moleculares
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Pediatría. Fecha de Lectura: 27-02-2025En esta tesis se ha investigado una cohorte de pacientes con Síndrome cerebro-pulmón-tiroides (SCPT) por defectos en el gen NKX2-1. El trabajo constituye la primera serie española de este síndrome, con todos los pacientes índice diagnosticados en edad pediátrica, en los cuales se realizó una caracterización clínica y genética detalladas, con el objetivo de identificar la variabilidad de los fenotipos tiroideo, pulmonar y neurológico, y otros fenotipos que pudieran relacionarse causalmente con mutaciones, deleciones o reordenamientos complejos en NKX2-1. Además, se estudiaron formas de herencia poco comunes como el mosaicismo germinal y la interacción entre mutantes NKX2-1 con otras proteínas moduladoras que influyen en su actividad transcripcional, para investigar la variabilidad clínica del síndrome.
En el Capítulo I, se analizan 27 pacientes con SCPT que revelaron características clínicas novedosas, aparte de la tríada clínica clásica. Se identificaron en total 17 defectos genéticos diferentes en NKX2-1, incluyendo 13 mutaciones intragénicas, de las cuales 12 son noveles, 4 deleciones en el cromosoma 14q, 2 de ellas en el marco de reordenamientos genéticos complejos. En el fenotipo destacan la identificación de una conformación craneofacial particular que proponemos como una microforma de holoprosencefalia, una marcada hiperlaxitud articular, miopatía lipídica, trastornos del neurodesarrollo como el déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y otros trastornos de conducta con seguimiento psiquiátrico. Además, se diagnosticó inmunodeficiencia de tipo humoral con pobre respuesta vacunal y se identificó un glioma talámico, que discutimos en el ámbito de las nuevas funciones que se conocen del factor de transcripción NKX2-1.
En el Capítulo II, se describe en detalle una nueva deleción en la región cromosómica 14q13.2-q21.1 que incluye NKX2-1 y cuya paciente portadora presenta un fenotipo expandido de SCPT que incluye por primera vez una inmunodeficiencia humoral aislada. El principal gen candidato para este fenotipo es NFKBIA, un gen a 100 Kb de distancia en el mismo locus, que interviene en la ruta de señalización de la ectodisplasina y su receptor (EDA/EDAR) implicada en la Displasia ectodérmica. La candidatura de este gen al fenotipo se refuerza con la identificación reciente de un reordenamiento genético complejo en 14q13.3 en otra paciente de la serie que presenta los signos cardinales de la displasia ectodérmica con hipohidrosis.
En el Capítulo III, se ha investigado una mutación puntual novel en el homeodominio de NKX2-1 que impide el rescate funcional de su transcripción por parte del cofactor TAZ. Aunque el mutante entra en el núcleo e interacciona con TAZ, también abole completamente la unión del factor de transcripción al ADN, siendo ésta una condición imprescindible para el rescate transcripcional de TAZ para este mutante. Los estudios funcionales in vitro han proporcionado las bases de un nuevo modelo molecular para inferir la posibilidad de rescate total o parcial de TAZ sobre mutantes de NKX2-1 según su naturaleza y localización dentro de la proteína. Además, en la familia portadora de esta mutación se identificó un mosaicismo germinal como forma de herencia del SCPT, donde alguno de los progenitores son portadores asintomáticos de la mutación a nivel somático.
En suma, esta tesis aborda varios aspectos críticos del SCPT, destacando la importancia de una caracterización clínica y genética exhaustiva para comprender la variabilidad fenotípica del síndrome, y los síntomas o signos resultantes de la expresión de NKX2-1 en otros tejidos más allá de los afectados en la tríada clásic
Associations Between Soluble Cell Adhesion Molecules and Cardiovascular Comorbidities in Systemic Sclerosis: Implications for Insulin Resistance
Get PDFBackground: Soluble cell adhesion molecules such as sICAM-1 (soluble intercellular adhesion molecule-1), sVCAM-1 (soluble vascular cell adhesion molecule-1), and P-selectin have been implicated in cardiovascular disease pathogenesis in the general population. Cardiovascular disease is prevalent among patients with systemic sclerosis (SSc). This study aims to investigate potential associations between the serum levels of these adhesion molecules and specific cardiovascular comorbidities in SSc patients. Methods: This cross-sectional study encompassed 81 individuals with SSc. All SSc patients underwent a complete clinical evaluation. Serum sICAM-1, sVCAM-1, and P-selectin levels, lipid profiles and insulin resistance indices, and carotid ultrasound were assessed. Multivariable linear regression analyses were employed to investigate potential associations between adhesion molecule levels (sICAM, sVCAM, and P-selectin) and both SSc-specific manifestations and cardiometabolic parameters. Results: The associations of disease-related parameters with sICAM-1, sVCAM-1, and P-selectin levels were limited. Notably, only the modified Rodnan skin score exhibited a significant positive association with sVCAM-1 levels, while no such associations were observed for sICAM-1 and P-selectin. Regarding cardiovascular disease-related data, sVCAM-1 significantly correlated with higher values of insulin resistance and beta-cell function indices. In the case of P-selectin, although a trend was observed, statistical significance was not reached. Conclusions: In patients with SSc, serum values of sVCAM-1 independently correlate with insulin resistance. The assessment of CAMs in patients with SSc could serve as a valuable clinical tool for identifying individuals with increased insulin resistance and a higher risk of cardiovascular diseaseThis study was funded by a grant to IF-A by Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) through the project PI23/00046 and co-funded by the European Unio
Compuestos heterocíclicos como antagonistas de canales TRPM8 e inhibidores de autofagia y SARS-CoV-2
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Química Orgánica. Fecha de Lectura: 15-04-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 15-10-202
Identificación de vías de translocación alternativas al transportador TAP involucradas en la presentación de antígenos a linfocitos T CD8+
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 26-04-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 26-10-2025Antigenic peptides presented at the cell surface by major histocompatibility complex class I molecules (MHC-I) allow the activation of CD8+ T lymphocytes, which exhibit cytotoxic activity against tumor or pathogen-infected cells. The precursors of these ligands are mainly generated by proteolysis in the cytosol, requiring transport to the lumen of the Endoplasmic Reticulum (ER) to bind MHC-I, a process mediated by the Transporter associated with Antigen Processing (TAP). Even though TAP deficiency causes a severe defect of the antigen processing pathway, evidence suggests that antigen presentation is not entirely depleted, highlighting the existence of TAP-independent (TAPind) antigen presentation pathways. However, knowledge about these pathways is very limited.
Three possible pathways were analyzed in this Thesis as possible mediators of TAPind presentation using vaccinia virus (VACV) as a model pathogen. First, we studied the role of pathways mediating the posttranslational translocation of small secretory proteins, whose substrates share common characteristics with TAPind epitopes, by targeting Sec62, a protein where several of these pathways converge. Second, we explored the role of the lysosomal peptide transporter TAP-like, induced during the maturation of dendritic cells and macrophages. Finally, we assessed the contribution of VACV infection, considering its potential effects on membrane integrity and/or permeability. Our data indicate that none of the three processes studied have a general implication on TAPind presentation.
In addition, we also studied TRC40, a component of one of the pathways that converge in Sec62 and that is also involved in membrane insertion of tail-anchored (TA) proteins, which can provide TAPind presentation of epitopes fused to them. For this purpose, we used a fusion protein which contains a segment of a TA protein fused to an epitope, as one of its possible substrates. Our data establish the role of TRC40 in the insertion of this fusion protein and in the TAPind presentation of the epitope.
We also analyzed the contribution of the primary structure of the minimal epitopes and their amino terminal (Nt) extended precursors to TAP independence. We conclude that the primary sequence of the TAPind minimal epitopes analyzed confers the ability to reach the ER lumen in the absence of TAP. This capacity is differentially affected by Nt extensions, ranging from unaltered TAPind presentation to complete TAP dependence. Additionally, using an approach based on ubiquitin-epitope fusions to release epitopes into the cytosol, we encountered a pathway involving deubiquitinating enzymes that mediates TAPind presentation of TAPd epitopes.
Furthermore, Tap1-/- and Tap2-/- cell lines were generated by CRISPR/Cas9, expanding the tools available to study TAPind antigen presentation, which will also allow us to analyze the individual contributions of each subunit to MHC-I antigen presentationLos péptidos antigénicos presentados en la superficie celular por las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad clase I (MHC-I) permiten la activación de linfocitos T CD8+, que exhiben actividad citotóxica contra células tumorales o infectadas por patógenos. Los precursores de estos ligandos se generan principalmente por proteólisis en el citosol y requieren su transporte a la luz del Retículo Endoplásmico (ER) para unirse a MHC-I, proceso mediado por el Transportador asociado con el Procesamiento de Antígenos (TAP). Si bien la deficiencia de TAP causa un defecto en la vía de procesamiento antigénico, los datos evidencian que la presentación antigénica no desaparece completamente, implicando la existencia de vías de presentación independientes de TAP (TAPind). Sin embargo, el conocimiento de estas vías de presentación es muy limitado.
En esta Tesis, se analizaron tres posibles vías como mediadoras potenciales de presentación TAPind usando el virus vaccinia (VACV) como modelo. Iniciamos el estudio del papel de vías que median la translocación post-traduccional de proteínas secretorias pequeñas, cuyos sustratos comparten características con los epítopos TAPind, utilizando como diana a Sec62, una proteína donde convergen varias de estas vías. Además, exploramos el papel del transportador de péptidos lisosomales “TAP-like”, inducido durante la maduración de células dendríticas y macrófagos. Asimismo, evaluamos la contribución de la infección por VACV, considerando sus posibles efectos en la integridad y/o permeabilidad de la membrana. Nuestros datos indican que ninguna de las tres vías tiene implicaciones para la presentación TAPind.
Además, investigamos TRC40, un componente una de las vías que convergen en Sec62 e implicado en la inserción en la membrana de las proteínas ancladas por su cola (TA), que median la presentación TAPind de epítopos. Para ello, utilizamos una proteína de fusión que contiene un segmento de una proteína TA fusionada a un epítopo como uno de sus posibles sustratos. Nuestros datos demuestran que TRC40 media la inserción de esta proteína y la presentación TAPind del epítopo.
También caracterizamos la contribución de la estructura primaria de los epítopos mínimos y sus precursores extendidos en el extremo amino terminal (Nt) la presentación TAPind. Concluimos que la secuencia primaria de los epítopos mínimos TAPind analizados confiere la capacidad de llegar a la luz del ER en ausencia de TAP. Esta capacidad se ve afectada de manera diferencial por extensiones Nt, que incluso hacen a uno de estos epítopos completamente TAPd. Además, mediante un enfoque basado en fusiones ubicuitina-epítopo para liberar epítopos en el citosol, encontramos una vía que involucra a las enzimas desubicuitinizantes que media la presentación TAPind de epítopos TAPd.
Adicionalmente, se generaron por CRISPR/Cas9 líneas celulares Tap1-/- y Tap2-/- para incrementar las herramientas que permiten estudiar la presentación antigénica TAPind y analizar las contribuciones individuales de cada subunidad a la presentación de antígenos de MHC-
Exploración de nuevos reguladores de la ingesta de células de melanoma por monocitos patrulleros en la microvasculatura pulmonar: papel del eje MT4-MMP- integrina αMβ2
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de Lectura: 29-05-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 29-11-2025Patrolling monocytes (PMo) are a subpopulation of monocytes involved in immune surveillance by their peculiar intravascular crawling on the endothelium searching for harmful micro-particles and promoting their removal. During early lung metastases, PMo scan the microvasculature and engulf tumour cell-derived material reducing metastasis. However, the mechanisms regulating intravascular uptake by PMo remain unclear.
Our lab previously found that the protease MT4-MMP can cleave the αM-chain of the αMβ2 integrin, thus regulating PMo crawling on inflamed endothelium and phagocytic activity of PMo-derived macrophages. In the context of experimental lung metastasis in vivo, we have demonstrated that the absence of MT4-MMP during early time points accelerates PMo recruitment and uptake of circulating melanoma cells decreasing the size of melanoma metastatic foci during the first week. This phenomenon can be attributed to MT4-MMP regulatory role over αMβ2 integrin. MT4-MMP absence causes accumulation of αMβ2 integrin in intravascular PMo and αM integrin blockade impaired PMo uptake of melanoma cells, highlighting its role in PMo crawling and engulfment. To further explore the mechanisms regulating intravascular uptake of circulating melanoma cells, we established in vitro triple co-culture assays that revealed that PMo can uptake tumour material from live melanoma cells, reminiscent of trogocytosis. Data from the co-culture assays supported the in vivo findings: the absence of MT4-MMP led to a greater ability of PMo to obtain melanoma membranes by trogocytosis at early timepoints and αMβ2 integrin was involved in this process. In search for novel regulators, we explored the role of Rho GTPases and we observed that they exhibit selectivity in trogocytosis by monocyte subsets as RhoG deletion specifically impacts the trogocytosis of melanoma cells by CMo with no effects in PMo. Moreover, inhibition of the Rho-ROCK pathway in melanoma tumour cells potentially enhanced their susceptibility to be trogocyted by monocytes and macrophages.
Taken together, this study reveals that the MT4-MMP/αMβ2 integrin axis is a key regulator of the uptake of circulating melanoma cells by PMo via the novel mechanism of trogocytosis. Furthermore, it suggests the involvement of actin cytoskeleton-related regulators in this process. By integrating these findings with existing knowledge, we may develop potential immunotherapies targeting these pathways to boost PMo intravascular activity and reduce the seeding and spread of metastasesLos monocitos patrulleros (PMo) son una subpoblación de monocitos que participan en la vigilancia inmunitaria mediante su singular rastreo intravascular sobre el endotelio en busca de micropartículas dañinas, promoviendo su eliminación. Durante los estadios tempranos de metástasis pulmonares, los PMo exploran la microvasculatura y captan material proveniente de células tumorales reduciendo las metástasis. Sin embargo, los mecanismos que regulan la captación intravascular por los PMo todavía no están claros.
Nuestro laboratorio descubrió que la proteasa MT4-MMP puede cortar la cadena αM de la integrina αMβ2, regulando así el movimiento de rastreo de PMo sobre el endotelio inflamado y la actividad fagocítica de los macrófagos derivados de PMo. En el contexto de metástasis pulmonar experimental in vivo, se demostró que la ausencia de MT4-MMP acelera el reclutamiento de PMo y la captación de células de melanoma circulantes en estadios tempranos. Además, la ausencia de MT4-MMP provoca la acumulación de la integrina αMβ2 en los PMo intravasculares y el bloqueo de esta integrina afectó a la captación de células de melanoma por PMo, lo que resaltaría su papel en el movimiento de rastreo y en la captación de partículas tumorales por parte de los PMo. Mediante ensayos de triple co-cultivo in vitro hemos explorado los mecanismos de captación intravascular de células circulantes de melanoma y hemos observado que los PMo pueden captar material de células vivas de melanoma, lo que recuerda al proceso de trogocitosis. Estos datos corroboraron los hallazgos observados in vivo: la ausencia de MT4-MMP condujo a una mayor habilidad por parte de los PMo para obtener membranas de melanoma por trogocitosis a tiempos tempranos y la integrina αMβ2 también participó en este proceso. En busca de nuevos reguladores, demostramos la contribución selectiva de las Rho GTPasas: RhoG afecta específicamente a la trogocitosis de células de melanoma por CMo sin efectos en PMo. Además, la inhibición de la vía Rho-ROCK en células tumorales de melanoma aumentaría potencialmente su susceptibilidad a ser trogocitadas por monocitos y macrófagos.
En conjunto, este estudio revela que el eje integrina MT4-MMP/αMβ2 es clave en la captación de células circulantes de melanoma por PMo a través del novedoso mecanismo de trogocitosis. Además, sugiere la implicación de reguladores relacionados con el citoesqueleto de actina. Integrando estos hallazgos con el conocimiento existente, podríamos desarrollar posibles inmunoterapias modulando estas rutas para potenciar la actividad intravascular de los PMo y reducir la colonización y diseminación de las metástasi
Reduplicación total en Pidgin Nigeriano - Naija. Un enfoque desde la lingüística cognitiva
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Filosofía y Letras, Departamento de Filología Inglesa. Fecha de Lectura: 10-05-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 10-11-202