Alberto Sols Biomedical Research Institute
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Variations of China’s stances toward International Norms in the belt and road era
Get PDF"This is an Accepted Manuscript of a book chapter published by Routledge/CRC Press in China and international norms: Evidence from the belt and road initiative on 21 July 2023, available online: https://www.routledge.com/China-and-International-Norms-Evidence-from-the-Belt-and-Road-Initiative/Esteban-Lin/p/book/9781003299387”In this volume, seven case studies of China are presented under the lens of international norms and in the context of the Belt and Road Initiative. The main findings of the case chapters are as follows: (1) there are noticeable variations across issue areas in terms of the congruence between domestic norms and international ones in China. (2) Under a top-down regulatory approach, the expected normative internalization lags behind the construction of relevant norms, resulting in constant implementation gaps between words and deeds. (3) The normative function of the networks built under the Belt and Road Initiative is still limited, and China still lacks ideational power to behave like an effective norm entrepreneur. A couple of assumptions have been deduced to tentatively explain the findings. These assumptions call for future empirical studies to justify and urge more academic attention paid to China’s normative power in a fast-changing international contex
Ruptura espontánea de la simetría y mecanismos de restauración bajo la perspectiva de la información cuántica
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Física Teórica. Fecha de Lectura: 15-01-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 15-07-202
Culpa por percibirse como una carga en personas mayores. Análisis transversal, experimental y longitudinal
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Psicología, Departamento de Psicología Biológica y de la Salud. Fecha de Lectura: 26-01-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 26-07-202
El tratamiento de la prehistoria en la educación secundaria obligatoria española
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Filosofía y Letras, Departamento de Prehistoria y Arqueología. Fecha de Lectura: 29-02-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 29-08-2025La tesis doctoral que aquí se presenta analiza el tratamiento que se da a los contenidos de prehistoria dentro de la Educación Secundaria Obligatoria Española a través de doce manuales escolares en castellano y en inglés adscrito a la LOE, pertenecientes a diferentes grupos editoriales y vigentes en el curso escolar 2015/2016 en la Comunidad Autónoma de Madrid.
El lugar que han ocupado los contenidos de prehistoria y su didáctica en las enseñanzas medias no es una cuestión novedosa, y ha sido objeto de estudio y preocupación desde hace más de tres décadas, tanto por parte de docentes como de especialistas en prehistoria y arqueología. Sin embargo, y a pesar de la relevancia que tiene la enseñanza de la prehistoria en la formación histórica de los alumnos, su papel dentro de la enseñanza reglada resulta, aún en los últimos años, escaso y obsoleto en muchos aspectos. Esta realidad parece no revertirse a pesar de las cada vez más frecuentes reformas educativas.
Por ello, en esta tesis doctoral hemos pretendido, de forma general, vislumbrar no sólo la prehistoria y su enseñanza y aprendizaje en la Educación Secundaria Obligatoria Española, sino el tratamiento que recibe la prehistoria en los manuales escolares de la muestra, las causas de la situación detectada y las consecuencias que se derivan de dicho tratamiento para la formación histórica de los estudiantes, así como inferir y proponer posibles líneas de mejora a partir de la problemática detectadaThe doctoral thesis presented here examines the treatment given to prehistory content within the Spanish Compulsory Secondary Education through twelve textbooks in both Spanish and English aligned with the Education Act (LOE), belonging to different publishing groups and in use during the 2015/2016 academic year in the Autonomous Community of Madrid. The place that prehistory content and its teaching methods have occupied in secondary education is not a new issue: it has been a subject of study and concern for over three decades, both among teachers and specialists in prehistory and archaeology. However, despite the relevance of teaching prehistory in students' historical education, its role within formal education remains, even in recent years, limited and outdated in many aspects. This reality seems unchanged despite increasingly frequent educational reform
Terapia génica lentiviral in vivo para la hiperoxaluria primaria tipo I
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de Lectura: 26-04-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 26-10-2025La hiperoxaluria primaria tipo 1 (HP1) es un trastorno metabólico autosómico recesivo causado por la deficiencia de la enzima hepática alanina-glioxilato aminotransferasa (AGT), codificada por el gen AGXT. Mutaciones en AGXT provocan un defecto en la ruta de detoxificación del glioxilato, dando lugar a una sobreproducción de oxalato, que se deposita en forma de oxalato cálcico en el parénquima renal generando un daño renal que puede evolucionar en fallo renal y, finalmente, oxalosis sistémica. A pesar de que puede afectar a pacientes de todas las edades, existe un porcentaje importante de pacientes pediátricos. Los tratamientos de primera línea son inespecíficos y poco eficaces. Dos nuevas terapias, basadas en estrategias de reducción de sustrato, han demostrado buenos resultados. Sin embargo, el único tratamiento curativo hoy en día sigue siendo el doble trasplante de hígado y riñón, con algunas limitaciones. Por lo tanto, el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas es relevante en el campo.
La terapia génica, en particular basada en estrategias de adición, puede suponer un tratamiento universal para los pacientes con HP1. Los vectores lentivirales (LV), ampliamente utilizados, son integrativos, una característica importante para alcanzar una estrategia potencialmente permanente. El hígado es una buena diana tras la administración in vivo. En este contexto, la terapia génica lentiviral in vivo ha tenido un largo recorrido preclínico, principalmente relacionado con trastornos hemorrágicos. En el caso de HP1, el escenario terapéutico sería diferente debido a su naturaleza de enfermedad autónoma de célula, donde la eficacia está directamente relacionada con el porcentaje de células corregidas. Hoy en día, este porcentaje terapéutico, aunque se estima elevado, sigue sin estar claro.
La presente tesis doctoral aborda el desarrollo preclínico de una terapia génica lentiviral in vivo en un modelo de ratón de HP1. El vector lentiviral empleado, pseudotipado con VSV-G, expresa una versión optimizada del gen AGXT (AGXT-RHEAM) de forma específica en hepatocitos.
El tratamiento en ratones HP1, machos, adultos, con el LV que expresa AGXT (2x1010 UT/kg) administrado por vía intravenosa, dio lugar a una reversión parcial del fenotipo patológico caracterizada por una reducción significativa de la producción de oxalato en orina, mantenimiento del peso y un retraso en el desarrollo de daño renal tras un tratamiento con etilenglicol, con un porcentaje de corrección estimado bajo (5%). Los estudios de biodistribución mostraron una reducida diseminación del LV en el organismo, afectando a los órganos esperados según la vía de administración (bazo y pulmón), sin expresión detectable del transgén. Estos resultados se confirmaron en otro modelo de ratón de la enfermedad.
Dado que el aumento de la dosis del LV no mejoró la eficacia terapéutica, se testaron modificaciones en el protocolo. La modulación de la respuesta inmune innata inducida por la administración sistémica de LV mediante el uso de glucocorticoides demostró un aumento significativo de la eficacia de transducción de los hepatocitos, alcanzando niveles del 10-15%, lo que en ratones HP1 adultos se tradujo en un aumento significativo de la eficacia terapéutica, con niveles de oxalato en orina similares a los de ratones wild-type, además de una reducción en el desarrollo de daño renal en animales de ambos sexos.
El protocolo lentiviral sin modificaciones en ratones jóvenes dio lugar a un aumento significativo de la eficacia de la transducción (10%) en comparación con animales adultos. En ratones HP1 mostró una mejora del fenotipo hiperoxálurico entre 5 y 6 meses tras el tratamiento, demostrando la estabilidad de las células transducidas y el efecto terapéutico tras el desarrollo postnatal hasta alcanzar la edad adulta.
La presente tesis doctoral ha demostrado que la terapia génica lentiviral in vivo puede ser utilizada para el tratamiento de HP1 en un modelo relevante de ratón, alcanzando una mejora significativa del fenotipo patológico en contextos tanto adulto como pediátrico, con un mantenimiento de la eficacia terapéutica durante el crecimiento. Además, se han establecido mejoras en el protocolo terapéutico que incrementan su eficacia, lo que supone un paso adelante hacia la traslación a clínicaPara su ejecución, el trabajo de investigación ha contado con la financiación concedida por el Master Research Agreement entre CIEMAT/CIBERER/IIS-FJD y CorrGene para la “Permanent correction of Primary Hyperoxaluria Type I by in vivo lentiviral gene therapy to the liver”; por el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) / Red Española de Terapias Avanzadas RICORS/TERAV – RD21/0017/0027 – Supported by European Union – NextGeneraon EU. Plan de Recuperación, Transformación y Resilencia; y por la RED DE TERAPIA CELULAR – TERCEL – Instituto de Salud Carlos III Proyecto. Plan Estatal del I+D+I 20132015. Financiado por el Instituto de Salud Carlos III y cofinanciado por la Unión Europea – FEDE
Búsqueda de factores pronósticos y nuevas dianas terapéuticas en feocromocitomas y paragangliomas
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Anatomía, Histología y Neurociencia. Fecha de Lectura: 19-04-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 19-10-2025Los feocromocitomas y paragangliomas (PPGLs) son tumores neuroendocrinos raros (incidencia de 3-8x106), y genéticamente muy heterogéneos, ya que su desarrollo se asocia con mutaciones en alguno de los 20 genes de susceptibilidad descritos hasta la fecha. Aproximadamente entre el 20-25% de los casos diagnosticados desarrollan metástasis, y el desafío actual radica en la ausencia de predictores moleculares para su identificación temprana. Tradicionalmente, se ha asociado la enfermedad metastásica con genotipos específicos, como mutaciones en el gen SDHB; sin embargo, cada vez existen más evidencias que sugieren que estas mutaciones no son suficientes para desencadenar el desarrollo de metástasis.
Por lo tanto, el principal objetivo de esta Tesis fue investigar los mecanismos subyacentes a la enfermedad metastásica con el fin de aumentar el conocimiento de marcadores predictivos, y así mejorar el manejo clínico y las opciones terapéuticas para estos pacientes.
Dado que las mutaciones en TERT y ATRX se han descrito en muchos tipos de cáncer como un factor de mal pronóstico, nuestro objetivo fue examinar una lista de genes involucrados en el mantenimiento y la regulación del telómero. Analizamos la expresión de 29 genes relacionados con este proceso y seleccionamos aquellos que mejor explicaban los casos metastásicos, obteniendo un modelo que incluía los genes TERT, ATRX y NOP10. Posteriormente estudiamos cómo estos eventos afectaban a los telómeros, confirmando su capacidad para modificar la longitud de los mismos. En este trabajo hemos reafirmado la asociación con mal pronóstico de los eventos TERT y ATRX, y además incluimos NOP10 como un nuevo marcador asociado con la progresión, sugiriendo así que su estudio en la clínica podría servir como un marcador de estratificación para pacientes con alto riesgo de desarrollar metástasis.
El segundo objetivo fue llevar a cabo una caracterización exhaustiva de los tumores MAML3 para entender su implicación en la enfermedad metastásica. Utilizando una gran cohorte de pacientes, reclasificamos y validamos como PPGLs MAML3 positivos, un subgrupo de tumores previamente clasificados como WT. Los tumores MAML3, con una prevalencia del 4%, corresponden principalmente a feocromocitomas esporádicos noradrenérgicos, que presentan un comportamiento agresivo respaldado por un aumento en la expresión de genes de transición neuroendocrina-mesenquimal, genes de angiogénesis y genes diana de MYC. Estos tumores muestran una arquitectura vascular única acompañados de la sobreexpresión de VEGF y de un perfil característico de la matriz extracelular. Además, los tumores MAML3 presentan una infiltración inmune diferencial, caracterizada por la presencia de macrófagos protumorales y células NK/citotóxicas. Estos tumores también destacan frente a otros PPGLs por presentar una mayor expresión de marcadores inmunológicos como PD-L1 y CD40, que junto con la sobreactivación de la vía de Wnt, aparecen como posibles dianas terapéuticas no descritas previamente en el campo de los PPGL.
En resumen, esta Tesis ha descrito nuevos marcadores moleculares capaces de distinguir PPGLs con alto potencial metastásico en el momento del diagnóstico, contribuyendo así a mejorar su manejo clínico. Además, nuestros hallazgos revelan varias vulnerabilidades inherentes a estos tumores, proporcionando una base para mejorar las terapias personalizadas de los PPGLsPheochromocytomas and paragangliomas (PPGLs) are rare neuroendocrine tumors (incidence 3-8x106), and genetically heterogeneous, as they are associated with mutations in one of the 20 susceptibility genes described so far related to the disease. Approximately 20-25% of diagnosed cases develop metastasis, for which the current challenge lies in the absence of molecular predictors for their early identification. Metastatic disease has traditionally been associated with specific genotypes in PPGL, such as mutations in SDHB gene; however, increasing evidence shows that this driver is not enough to trigger the development of metastases.
Therefore, the main objective of this thesis was to investigate the mechanisms underlying metastatic disease in order to increase the knowledge of predictive markers and thus improve the clinical management and therapeutic options for these patients.
Given that mutations in TERT and ATRX have been described in many types of cancer as a poor prognostic factors, we aimed to examine a list of genes involved in the maintenance and regulation of the telomere. We analyzed the expression of a total of 29 genes involved in this process, and selected those which best explained the metastatic cases, obtaining a model that includes the TERT, ATRX and NOP10 genes. We then studied how these events affect telomeres, confirming that they are capable of modifying the telomere length. We have confirmed the association with poor prognosis of TERT and ATRX events and we have included NOP10 as a novel marker associated with progression, suggesting therefore that its study in the clinic could serve as a stratification marker for patients with high risk of developing metastasis.
The second objective was to carry out a comprehensive characterization of MAML3-tumors in order to understand its implication in metastatic disease. Through the study of a large cohort of patients, we successfully reclassified and validated as MAML3-PPGLs a subgroup of tumors previously classified as WT. MAML3-tumors, with a prevalence of 4%, mainly correspond to sporadic noradrenergic pheochromocytomas, which present an aggressive behavior supported by increased expression of neuroendocrine-to-mesenchymal transition genes, angiogenesis genes and MYC targets. These tumors display a unique vascular architecture with VEGF overexpression linked to a characteristic extracellular matrix profile. Furthermore, MAML3-tumors exhibit differential immune infiltration, characterized by the infiltration of pro-tumor macrophages and NK/cytotoxic cells compared to other metastatic PPGLs. They also show increased expression of immune markers like PD-L1 and CD40, along with an over-activation of the Wnt pathway, offering potential therapeutic targets not previously described in the PPGL field.
In summary, this Thesis has outlined new molecular markers capable of distinguishing PPGLs characterized by a high metastatic potential at the time of diagnosis, thus contributing to improve clinical management of these patients. Furthermore, our findings elucidate several vulnerabilities inherent to these tumors, providing a basis for improved personalized therapies in the treatment of PPGLsLas siguientes ayudas han apoyado la investigación presentada en esta Tesis Doctoral:
- Paradifference Foundation, Proyecto 2020: “Integration of multi-omics profiling and immune contexture in metastatic PPGL patients” (Periodo: enero 2020-diciembre 2023).
- Ministerio de Universidades. Beca “Formacion de Profesorado Universitario (FPU)”, FPU18/00064. (Periodo: septiembre 2019-septiembre 2023).
- Proyectos de investigación en salud. Instituto de Salud Carlos III, PI17/01796. Project “Mechanisms associated with endocrine and neuroendocrine tumors progression” granted to Dr. Mercedes Robledo. (Periodo de marzo 2019-junio 2021).
- Proyectos de investigación en salud. Instituto de Salud Carlos III, PI20/01169. “Caracterización de nuevas alteraciones moleculares asociadas a desarrollo y progresión de tumores raros endocrinos y neuroendocrinos. Marcadores predictivos de sensibilidad a tratamiento” granted to Dr. Mercedes Robledo. (Periodo de enero 2021- diciembre 2024
The impact of rubrics and scripts on self-regulation, self-efficacy and performance in collaborative problem-solving tasks
Get PDFRubrics and scripts are tools that can promote self-assessment. Although similar, rubrics and scripts differ in the metacognitive processes they support, their cognitive demands, how students use them and their focus. While there is ample evidence of the positive effects of rubrics, there is less research on the impact of scripts and their use in collaborative tasks. We aimed to compare the effects of rubrics and scripts on self-regulation, self-efficacy, academic performance and students’ perceptions when used in group tasks on econometrics. A total of 134 university students participated in a quasi-experiment under three conditions (rubrics, scripts, control). Positive effects on self-regulation were found for the experimental groups, and a positive impact on self-efficacy only for the rubric group. Additionally, as previous academic performance differed among conditions, difference-in-differences analysis was employed. In the rubric condition, the students that started from very high levels of academic achievement benefited more from using the rubric. In contrast, in the script condition, it was the students with intermediate or high levels of academic performance who experienced the greatest benefits from employing the scriptUniversidad Autónoma de Madrid, Call Teaching Innovation Projects 2017/18, Reference number CEE_018.17_ IMP. Spanish National R+D call from the Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (Generación del conocimiento 2020), reference number: PID2019-108982GB-I00
Aspirante a estrella. Industria del espectáculo, celebridades y muchachas modernas en la España del primer tercio del siglo XX
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Filosofía y Letras, Departamento de Historia Contemporánea. Fecha de Lectura: 09-05-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 09-11-2025Esta tesis doctoral se enfoca al análisis de las estrellas y celebridades como
fenómenos en la sociedad de masas. Se parte de la hipótesis de que el estudio de la
celebridad no puede separarse de la producción, distribución y recepción de mensajes
relacionados con ella. Para llevar a cabo esta investigación, se ha recurrido a diversas
fuentes, incluyendo materiales visuales de la época, cultura material alojada en
instituciones culturales y bibliotecas, fuentes hemerográficas, documentos de archivos
estatales y egodocumentos. Esta aproximación multidisciplinar se apoya en la bibliografía
de estudios de celebridad, los estudios de género, los estudios teatrales y cinematográficos
y los estudios sobre cultura visual.
La investigación se estructura en torno a cuatro ejes principales. Una introducción
que se corresponde con la Parte 1 en donde se muestra el marco conceptual y un panorama
general del primer tercio del siglo XX. En la segunda parte se comienza con la industria
del espectáculo a principios del siglo XX, qué personas, empresarios, formas jurídicas y
empresas estuvieron involucrados y cómo se convirtieron en la industria moderna de la
celebridad. El tercer eje analiza cómo algunas actrices y artistas lograron ser personajes
públicos reconocidas por un sector amplio de la sociedad de principios del siglo XX. Para
poder analizar esto se parte de la diferencia del trabajo realizado (sus actuaciones teatrales
o cinematográficas) y la categoría alcanzada (salida del anonimato, popularidad,
celebridad, estrellas), a la par que se atiende a cómo ellas gestionaron la presencia en el
espacio público. Finalmente, la cuarta parte de la tesis examina cómo la proliferación de
personajes públicos asociados al mundo del espectáculo, el teatro y el cine afectó las
aspiraciones y el deseo de emular a las actrices, a través de las creaciones de la industria
y la promoción de las propias artistasThis doctoral thesis focuses on the analysis of stars and celebrities as phenomena
in mass society. It is based on the hypothesis that the study of celebrity cannot be
separated from the production, distribution and reception of messages related to it. In
order to carry out this research, various sources have been used, including visual materials
of the period, material culture housed in cultural institutions and libraries, newspaper
sources, documents from state archives and self-documents. This multidisciplinary
approach draws on the literature of celebrity studies, gender studies, theatre and film
studies and visual culture studies.
The research is structured around four main axes. An introduction corresponding to
Part 1 shows the conceptual framework and an overview of the first third of the 20th
century. Part 2 starts with the entertainment industry at the beginning of the 20th century,
which people, entrepreneurs, legal forms and companies were involved and how they
developed into the modern celebrity industry. The third axis analyses how some actresses
and artists managed to become public figures recognised by a broad section of early 20th
century society. In order to analyse this, the starting point is the difference between the
work carried out (their theatrical or cinematographic performances) and the category
achieved (emergence from anonymity, popularity, celebrity, stars), as well as how they
managed their presence in the public space. Finally, the fourth part of the thesis examines
how the proliferation of public figures associated with show business, theatre and film
affected the aspirations and desire to emulate the actresses, through the industry's
creations and the promotion of the artists themselve
Impacto de las vesículas extracelulares en la progresión metastásica de cáncer de próstata
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de Lectura: 28-05-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 28-11-2025Prostate cancer (PCa) represents a complex and persistent clinical challenge due to
its potential to metastasize and recur. One of the main issues in PCa metastasis is
that the detailed mechanisms underlying the early stages of metastatic dissemination
in lymph nodes (LNs) are not fully understood. In this thesis, we examined the
implications of PCa-derived small extracellular vesicles (sEVs) in LN premetastatic
niche (PMN) formation and developed novel models to analyze the mechanisms
involved in PCa LN metastasis.
We have analyzed the biodistribution and uptake of sEVs in LNs. We found that lymph
node metastatic PCa-derived sEVs showed greater efficiency in homing to LNs than
those from bone metastatic PCa-derived sEVs which preferentially accumulated in the
pelvic bone. The main cell populations taking up PCa-derived sEVs in the lymph nodes
were lymphatic endothelial cells, fibroblastic reticular cells (FRCs), and CD169 F4/80
double-positive macrophages. Interestingly, FRCs exhibited more efficient uptake of
PCa-derived sEVs compared to melanoma-derived sEVs after foot-pad injection.
In addition, we analyzed the proteomic profile of PCa-derived sEVs and identified
integrin αvβ5 (ITG αvβ5) to be enriched in sEVs from the highly LN metastatic PCa
cell line C4-2 compared to sEVs from LNCaP cells. Our in vitro and in vivo studies
suggest that ITG αvβ5 might serve as a potential biomarker rather than being involved
in sEV uptake. Moreover, the expression pattern of ITG αvβ5 in human primary PCa
tumors and LN metastasis suggests its re-localization from the membrane to the
cytoplasm along tumor cell de-differentiation and metastasis in the LNs. Additionally,
we found a significant upregulation of ITGβ5 and ITGαvβ5 and their glycovariants in
individuals with LN metastatic disease compared to patients with PCa localized
disease. Our data suggest the potential utility of integrins and their glycovariants in
plasma-circulating sEVs as biomarkers for early metastatic dissemination in PCa via
liquid biopsy using unprocessed plasma samples.
Lastly, we generated and characterized new models to investigate LN dissemination
in PCa. We established two new models with aggressiveness and LN metastatic
behavior (TRAMP-C1-T1 and TRAMP-C1-LN) from the TRAMP-C1 model and
characterized a new genetic mouse model (Pten-/- Lkb1lox/lox conditional genetic
knockout) to analyze early PMN formation and LN metastasis. These models could
serve as a valuable tool for studying pre-metastatic niche formation in lymph nodes
and early lymph node metastatic disseminatio
Regulación de las interacciones entre células que participan en la regeneración ósea por la composición y rigidez de hidrogeles naturales
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de Lectura: 12-06-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 12-12-2025La terapia con células madre mesenquimales (MSC) persigue la regeneración de defectos óseos y lesiones en ciertas patologías osteoarticulares, como la osteonecrosis de cabeza femoral (ONCF). Los hidrogeles de polímeros naturales constituyen una opción atractiva como vehículos para la implantación de MSC, ya que permiten recrear las características fisicoquímicas del entorno donde residen las células. En el presente trabajo, hemos investigado la influencia de la composición y rigidez de hidrogeles naturales en el comportamiento de MSC, así como en las interacciones que estas células establecen con macrófagos y osteoblastos. Para ello, se generaron hidrogeles de colágeno o fibrina con valores crecientes de módulo elástico, que incluían MSC. Observamos que las MSC en hidrogeles de colágeno poseen mayor capacidad de migración y diferenciación osteogénica que las incluidas en matrices de fibrina. El incremento en la rigidez de hidrogeles de colágeno o fibrina favoreció la secreción de factores inmunomoduladores por MSC. La composición y rigidez de los hidrogeles afectaron a la secreción de TNFα por macrófagos sembrados sobre la superficie del material, que fue mínima tras el contacto con matrices de colágeno con mayor módulo elástico, o tras la exposición a sus productos de degradación. Las MSC cultivadas tanto en hidrogeles de colágeno como de fibrina atenuaron la liberación de TNFα por macrófagos. Las propiedades de los hidrogeles donde se cocultivaron MSC y macrófagos regularon la liberación de factores quimioatrayentes de células mononucleares de sangre periférica, que mostraron una menor capacidad de migración hacia los factores liberados por cocultivos en matrices de colágeno con mayor módulo elástico.
La información acerca de los procesos celulares que subyacen a las alteraciones óseas en pacientes con ONCF, considerada la causa más frecuente de sustitución articular en adultos jóvenes, es escasa. Por ello, hemos estudiado el comportamiento de osteoblastos obtenidos de hueso trabecular en estos pacientes. Observamos que los osteoblastos aislados de hueso trabecular de la cabeza femoral, próximo al área necrótica, poseen menor actividad metabólica y capacidad de mineralización que los aislados de la región intertrocantérica. Además, los estudios comparativos realizados entre pacientes con ONCF y pacientes con artrosis primaria, la enfermedad degenerativa articular más frecuente, indicaron que la ONCF se asocia con alteraciones en la actividad de los osteoblastos en el hueso trabecular de la región intertrocantérica. Las MSC incluidas en hidrogeles regularon de forma paracrina la actividad de osteoblastos de la cabeza femoral de pacientes con ONCF, cuya capacidad de mineralización aumentó notablemente en cocultivos con MSC en matrices de colágeno, especialmente en aquellas con mayor módulo elásticoMesenchymal stem cell (MSC) therapy focuses on promoting regeneration of bone defects and lesions in certain joint disorders such as the osteonecrosis of the femoral head (ONFH). Natural polymer hydrogels constitute an attractive option as carriers for MSC implantation due to their ability to mimic the physicochemical characteristics of the cellular microenvironment. This study aims to investigate the influence of composition and stiffness of natural hydrogels on MSC behaviour, as well as on the interactions between MSC with macrophages and osteoblasts. For this purpose, we generated hydrogels based on collagen and fibrin with increasing elastic modulus containing MSC. The results indicated that migration and osteogenic differentiation rate in MSC cultured in collagen hydrogels were higher than in those in fibrin matrices. Increasing matrix stiffness in both collagen and fibrin hydrogels resulted in enhanced secretion of immunomodulatory factors by MSC. Hydrogel composition and stiffness also modulated TNFα secretion by macrophages cultured on the matrices. The lowest TNFα levels were found in culture media from macrophages seeded on stiffer collagen matrices, or exposed to their degradation products. MSC loaded in both collagen and fibrin hydrogels attenuated TNFα secretion by macrophages cultured on the matrices. The release of chemoattractant factors by cocultures of MSC and macrophages in hydrogels was dependent on the material properties. Peripheral blood mononuclear cells recruitment was reduced when factors released by cocultures in stiffer collagen matrices were employed as stimulus.
Information on the cellular processes underlying bone alterations in patients with ONFH, the main cause of hip replacement in young adults, is scarce. Therefore, we studied the behaviour of osteoblasts obtained from trabecular bone of these patients. We found that osteoblasts from trabecular bone of the femoral head, proximal to the necrotic lesion, had lower viability and mineralization capacity than those obtained from the intertrochanteric region. Moreover, comparative studies between patients with ONFH and patients with osteoarthritis, the most prevalent degenerative joint disease, showed that ONFH was associated with alterations in the activity of osteoblasts from trabecular bone of the intertrochanteric region. MSC encapsulated in hydrogels regulated osteoblast behaviour though paracrine signalling. Thus, coculturing with MSC in collagen hydrogels, particularly in those with higher elastic modulus, led to an increase in the mineralization rate of osteoblasts from the femoral head of patients with ONFHEste trabajo se ha llevado a cabo gracias a la financiación concedida por la Comunidad de Madrid y Fondo Social Europeo (PEJ-2018-PRE/BMD-7965) y el Instituto de Salud Carlos III (PI18/00643 y PI22/00939