Alberto Sols Biomedical Research Institute
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Unravelling Lgi3-4 role in cardiac electrophysiology
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de Lectura: 14-12-2023Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 14-06-2025Este trabajo ha sido financiado por los proyectos de investigación SAF2016-75021-R y PID2019-104366RB-C21 concedidos por el MCIN/AEI/10.13039/501100011033 y S2022/BMD-722
Scanning tunneling microscopy characterization of epitaxially growntwo-Dimensional Transition Metal Ditellurides
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Física de la Materia Condensada. Fecha de Lectura: 25-01-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 25-07-202
Musealidad Alterada. Experiencias museales en Latinoamérica desde el 2000
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Filosofía y Letras, Departamento de Historia y Teoría del Arte. Fecha de Lectura: 06-02-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 06-08-2025Esta tesis tiene como objetivo analizar algunas experiencias museales no tradicionales,
impulsadas por agentes culturales no especialistas en museología, sino en el campo
artístico, que eclosionan partir de los años 2000 en Latinoamérica. Propone el término
musealidad alterada para circunscribir estas experiencias, autonombradas de manera crítica
“museos”, que toman diversos formatos, generan diferentes actividades y proponen
metodologías interdisciplinares. Se organizan en torno a demandas que el museo
tradicional ni ha atendido, ni atiende y adquieren una forma mutable y flexible. Son
experiencias museales que no tienen vocación de permanencia y que aspiran a una
interacción con su comunidad local más cercana y personalizada.
El museo, como dispositivo incorporado durante el periodo colonial, fue, desde su
implementación en el continente americano, una institución impuesta por los países
europeos. En este contexto, estos museos se analizan desde marco poscolonial y la
museología latinoamericana, cuyos antecedentes se rastrean en la museología alternativa
latinoamericana de los años noventa. Esta investigación analiza cinco casos de estudio y
se adentra en sus referencias prácticas y teóricas. Los casos de estudio son el NuMU de
Guatemala, Puno-MoCA de Perú, Museu das Remoçoes de Brasil, Museo del Cerro de
Puerto Rico y MICH de Chile. Museos que trabajan dentro y fuera de la institución y
friccionan con el museo tradicional con espíritu cuestionador pero propositivoThis thesis aims to analyze some non-traditional museum experiences, promoted by
cultural agents who are not specialists in museology, but in the artistic field, which emerged
from the 2000s in Latin America. He proposes the category altered museality to
circumscribe these experiences, critically self-named "museums", which take different
formats, generate different activities and propose interdisciplinary methodologies. They
are organized around demands that the traditional museum has not attended to, nor does
it attend to, and they acquire a mutable and flexible form. They are museum experiences
that do not have a vocation of permanence and that aspire to a closer and more
personalized interaction with their local community.
The museum, as a device incorporated during the colonial period, was, since its
implementation in the American continent, an institution imposed by European countries.
In this context, these museums are analyzed from a postcolonial framework and Latin
American museology, whose antecedents are traced in the alternative Latin American
museology of the 1990s. This research analyzes five case studies and delves into their
practical and theoretical references. The case studies are NuMU in Guatemala, Puno-
MoCA in Peru, Museu das Remoçoes in Brazil, Museo of the Cerro in Puerto Rico and
MICH in Chile. Museums that work inside and outside the institution and rub against the
traditional museum with a questioning but purposeful spiri
La actualización del modelo realista francés decimonónico en la trilogía novelesca ''Vernon Subutex'' de Virginie Despent
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Filosofía y Letras, Departamento de Filología Francesa. Fecha de Lectura: 01-03-2024Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 01-09-202
Subporfirazinas como componentes fotoactivos en dispositivos supramoleculares: Sintesis de cromóforos con conjugación extendida y sistemas fuertemente aceptores
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Química Orgánica. Fecha de Lectura: 15-03-2024Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 15-09-202
Valoración clínica de dos dispositivos supraglóticos de 1ª y 2ª generación con tres métodos de inflado del manguito
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Cirugía. Fecha de Lectura: 15-03-2024Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 15-09-202
Papel de la proteína sur8 en la homeostasis e inflamación de la piel y en el carcinoma epidermoide
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de Lectura: 15-03-2024Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 15-09-2025Sur8 es un regulador positivo de la vía RAS/RAF/MEK/ERK y está conservado en todos los metazoos. Este trabajo de Tesis Doctoral investiga el papel de Sur8 sobre la fisiología de la epidermis, así como en la carcinogénesis química de piel. Como herramienta se usó el ratón condicional msur8flox/flox; K5-CreT/+ (msur8 KO) que permite eliminar el gen msur8 en las células troncales de la capa basal de la epidermis, desde el día E9.5 del desarrollo embrionario. La eliminación epidérmica de msur8 da lugar a profundas alteraciones fisiológicas, destacando: alopecia desde las tres semanas en la parte baja del dorso, menor tamaño, pérdida de peso con deshidratación por rotura del a función barrera de la piel, así como hiperplasia en la epidermis y afecciones cutáneas, con retraso en la cicatrización de las heridas y una población aberrante de la progenie de células troncales (CD49fMedioCD34+). La deleción de msur8 reduce la señalización de la vía RAS/RAF/MEK/ERK en la epidermis, con cambios en el perfil ómico (genómica y proteómica) que favorecen la descompensación de los procesos de proliferación, diferenciación, migración y metabolismo celular, igual que la desregulación de la adhesión celular y la matriz extracelular. La ausencia de msur8 provoca una respuesta inflamatoria crónica, primero en la epidermis que se hace sistémica de forma secundaria. Desde el nacimiento, los ratones msur8 KO muestran un incremento de citoquinas como S100a9, S100a8, CXCL5, y, posteriormente, IL-1a, IL-18, IL-22 y CCL2; a los dos meses de edad, aumenta el infiltrado de poblaciones inmunes, junto a la desregulación de la activación de STAT3. La inflamación sistémica crónica se inicia por IL-17 y G-CSF a las tres semanas de edad y se mantiene por IL-6, IL-22 y S100a9, con leucocitosis en sangre, esplenomegalia y adenomegalia de los ganglios mamarios. La deleción simultánea de msur8 y ms100a9 no rescató el fenotipo de msur8 KO, agravando en realidad su fisiopatología, así como la inflamación crónica cutánea y sistémica. Los equivalentes epidérmicos in vitro 3D construidos con queratinocitos humanos (con silenciamiento de SUR8) y murinos (con deleción de msur8) tienen menor grosor que las versiones WT y que la situación in vivo del ratón msur8 KO; sugiriendo que la hiperplasia se debe a la inflamación, con infiltrados inmunes, implicando una tormenta de citoquinas que inducen (en los queratinocitos) activación mitogénica independiente de ERK1/2. La eliminación de msur8 en la epidermis inhibe tanto la displasia, como formación de lesiones tumorales inducidas por carcinogénesis química en piel; todo ello, pese al entorno inflamatorio y el desajuste de la expresión de algunos miRNAs (supresores tumorales vs oncomiR) y la aparición de mutaciones oncogénicas en mhras. En conclusión, Sur8 es esencial en la homeostasis de la epidermis y puede ser una nueva diana molecular en la búsqueda de sustancias para la prevención del carcinoma epidermoideEl trabajo de esta Tesis Doctoral ha sido financiado por los proyectos:
-“Papel fisiológico de la proteína Shoc2/Sur8 y estudio de su implicación en patologías humanas”. MINECO (SAF2016-78852-R). Período: 2017-2020.
-“New therapeutic strategies for resistant colorectal cancer”. Fundación Científica de la Asociación Española Contra el Cáncer. Período: 2015-2021.
-“Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC)”. CIBER-ISCIII (CB16/12/00273). Período: 2017-2022.
-“Papel de Spry2 y Sur8 en cáncer colorrectal”. AESI (PI20CIII/00029). Período: 2021-202
Dímeros de ciclopenta[h,i]aceantrileno unidos por puentes alquino: síntesis, auto-ensamblaje y estudio espectroscópicos
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Química Orgánica. Fecha de Lectura: 19-04-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 19-10-202
Caracterización de la glutamil-arntgln amidotransferasa mitocondrial (gatcab) como nuevo modelo de patologías de la traducción mitocondrial
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de Lectura: 05-04-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 05-10-2025The mitochondri
mitochondrion is an essential organelle as it is involved in numerous cellular
functions, the most important of which is the production of energy in the form of ATP in
a process known as oxidative phosphorylation (OXPHOS). Defects in this organelle bring
about so so-calle d mitochondrial pathologies. Mitochondria contain their own genome
(mtDNA) that encodes 13 proteins, all of them subunits of the OXPHOS system, as well
as 2 rRNAs and 22 tRNAs necessary for their translation. Despite the existence of 20
amino acids, there are only 19 mitochondrial aa aa-tRNA synthetases, with the exception
being the mitochondrial Glutaminyl Glutaminyl-tRNA synthetase (QARS2). In mitochondria, the synthesis of Gln -tRNA Gln is terminated by a Glu -tRNA Gln transamidation reaction carried
out by the Glutamyl Glutamyl-tRNA amidotransferase (GatCAB) complex.
We have generated
HEK293T derived knockknock-out cell lines for the three subunits of the
GatCAB complex, QRSL1 or GATA, GATB and GATC . The knock knock-out cell lines show
very reduced levels of the subunits of the OXPHOS system, a dramatic decrease in
oxygen consumption and have lost their ability to grow using galactose as a carbon
source , confirming the essential role of the complex in the synthesis of mitochondrial
proteins and, therefore, in the OXPHOS function function. By electrophoresis under native
conditions, we have observed that the GatCAB trimer first assembles to form a GATA GATA- GATC dimer to which GATB subsequently binds, which explains the stability of the
GATA and GATC subunits in the absence of GATB. Additionally, we have analysed the
stabilizing role of the GATC subunit through the generation of fusion proteins of the other
subunits. In addition, we have described a phenotypic reversion phenomenon that occurs
in cell lines with defects in the GatCAB s ystem, in whi ch, without altering the genotype,
the levels of OXPHOS proteins are recovered, as well as the functionality of the
mitochondria. Finall Finally, we have analysed the functional complementation capacity of the
subunits of the GatCAB complex of other models such as S. Cerevisiae and zebrafish.
Furthermore, we have characterised a pathogenic mutation in the
GATB gene in a
homozygous patient. Fibroblasts derived from the patient showed reduced levels of all
subunits of the trimer, as well as reduced levels of OXPHOS subunits. Overexpression of
the patient´s GATB protein can rescue the phenotype of the GATB knockknock-out cell line,
demonstrating that the mutated protein still retains some catalytic activityLa mitocondria es un orgánulo esencial ya que participa en numerosas funciones celulares, siendo la más destacada la producción de energía en forma de ATP en el proceso conocido como fosforilación oxidativa (OXPHOS). Defectos en este orgánulo dan lugar a las denominadas patologías mitocondriales. La mitocondria tiene un genoma propio (ADNmt) que codifica 13 proteínas, todas ellas subunidades del sistema OXPHOS, así como 2 ARNr y 22ARNt necesarios para su traducción. A pesar de existir 20 aminoácidos, tan solo existen 19 aa-ARNt sintetasas mitocondriales, careciendo de la Glutaminil-ARNt sintetasa mitocondrial (QARS2). En la mitocondria, la síntesis del Gln-ARNtGln finaliza con una reacción de transamidación del Glu-ARNtGln llevado a cabo por el complejo Glutamil-ARNt amidotransferasa (GatCAB).
Hemos generado líneas celulares derivadas de HEK293T knock-out para las tres subunidades del complejo GatCAB, QRSL1 o GATA, GATB y GATC. Las líneas knock-out muestran niveles muy reducidos de las subunidades del sistema OXPHOS, una disminución dramática en su consumo de oxígeno y han perdido la capacidad de crecer en galactosa como fuente de carbono, confirmando el papel esencial del complejo en la síntesis de las proteínas mitocondriales y por tanto en la función OXPHOS. Mediante electroforesis en condiciones nativas, hemos observado que el trímero GatCAB se ensambla formando un dímero GATA-GATC al que posteriormente se une GATB, hecho que explica la estabilidad de las subunidades GATA y GATC en ausencia de GATB. Por otro lado, hemos analizado el papel estabilizador de la subunidad GATC mediante la generación de proteínas de fusión de las otras subunidades. Adicionalmente, hemos descrito un fenómeno de reversión fenotípica que ocurre en líneas celulares con defectos en el sistema GatCAB, en la que, a pesar del genotipo KO, se recuperan los niveles de las proteínas OXPHOS, y, por tanto, la función mitocondrial. Finalmente, hemos analizado la capacidad de complementación funcional de los ortólogos de las subunidades del complejo GatCAB procedentes de otros modelos como S. Cerevisiae y pez cebra.
Por otra parte, hemos caracterizado una mutación patogénica en homocigosis en el gen GATB en un paciente. Los fibroblastos derivados del paciente mostraron niveles reducidos de todas las subunidades del trímero, y una caída en los niveles de las subunidades OXPHOS, aunque con un efecto no tan dramático como el KO correspondiente. La sobreexpresión de la proteína GATB del paciente es capaz de rescatar el fenotipo de la línea celular knock-out de GATB, demostrando que la proteína mutada aún retiene una cierta actividad catalític
Papel de los factores de respuesta a hipoxia (hif) en la expresión del regulador mitocondrial ndufa4l2 en pericitos, y en la regulación paradójica de la glucólisis en células de carcinoma renal
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Medicina. Fecha de Lectura: 25-04-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 25-10-2025Los factores de transcripción de respuesta a hipoxia (HIFs) son esenciales para la adaptación celular a las fluctuaciones de oxígeno. Una de las respuestas centrales de los factores HIF es la inhibición de la actividad mitocondrial mediante la inducción de la expresión, entre otras proteínas, de la subunidad mitocondrial atípica NDUFA4L2 como respuesta para conservar el oxígeno y prevenir la formación de especies reactivas de oxígeno mitocondriales. Nuestros datos muestran que existe una expresión constitutiva de NDUFA4L2 en tejido cerebral, en condiciones basales, observándose que NDUFA4L2 tanto en cerebros de ratón como en cerebros humanos está expresado exclusivamente en las células murales. Un análisis más en profundidad muestra que la expresión más prominente de NDUFA4L2 se encuentra en los pericitos, descendiendo su expresión en células murales a lo largo del eje capilar-arteriolar-arterial. En condiciones in vitro, los pericitos cerebrales humanos también retienen la expresión de NDUFA4L2, descendiendo su expresión cuando estos pericitos adquieren características de muscularización. Además, mostramos que la elevada expresión de NDUFA4L2 en los pericitos reprime su consumo de oxígeno, incluso en normoxia. Por otro lado, la expresión de NDUFA4L2 se induce in vitro en pericitos silenciados para la expresión de PHD2/PHD3 (condición que mimetiza la hipoxia), así como in vivo en ratones Ng2-cre con expresión constitutiva de HIF en pericitos. Por lo tanto, encontramos que la expresión de NDUFA4L2 podría considerarse como un marcador metabólico expresado constitutivamente en pericitos, pero puede inducirse aún más en condiciones de activación de los factores HIF. Por otro lado, otra de las acciones de HIF1α, junto con la de atenuar la actividad mitocondrial, es la de aumentar la expresión de las enzimas glucolíticas. Sin embargo, los carcinomas renales de célula clara (ccRCC), que se caracterizan por una activación constitutiva de la actividad HIF1α, presentan una disminución en el contenido de los metabolitos de la segunda fase de la glucólisis. Nuestros datos muestran que HIF1α sorprendentemente está implicado en este patrón metabólico paradójico del metabolismo de la glucosa en ccRCCHypoxia-inducible transcription factors (HIFs) are essential for cellular adaptation to oxygen fluctuations. One of the central responses of HIF factors is the inhibition of the mitochondrial activity by inducing the expression of the atypical mitochondrial subunit NDUFA4L2 as a response to conserve oxygen and prevent the formation of mitochondrial reactive oxygen species. Our data show that, surprisingly, there is a constitutively expression of NDUFA4L2 in brain tissue, under basal conditions, noticing that NDUFA4L2 in both, murine and human brains, is exclusively expressed in mural cells. Further analysis has shown that the highest levels of NDUFA4L2 expression was found in pericytes and decreasing along the capillary-arteriolar-arterial axis of mural cells. Under in vitro conditions, human brain pericytes also retain a higher expression of NDUFA4L2, decreasing its expression when these pericytes acquire features of muscularized cells. Furthermore, we show that the elevated expression of NDUFA4L2 in pericytes represses oxygen consumption even in normoxia. Additionally, NDUFA4L2 expression is induced in vitro in PHD2/PHD3 silenced pericytes (a condition that mimics hypoxia), as well as in vivo in NG2-cre mice with HIF constitutive expression in pericytes. In conclusion, NDUFA4L2 expression could be considered as a metabolic marker constitutively expressed in pericytes, but they can be robustly induced under HIF activation conditions. Furthermore, another action of HIF1α, along with attenuating mitochondrial activity, is to promote the glycolytic pathway by increasing the expression of the glycolytic enzymes. However, clear cell renal cell carcinomas (ccRCC), which are characterized by a constitutive activation of the HIF1α activity, have a decrease in the second phase of the glycolytic pathway. Our data show that HIF1α is surprisingly involved in this abnormal glycolytic metabolic pattern in ccRC