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横浜市立大学博士（医学）2025年度doctoral thesi

石山, 貴博

学位論文の要旨
Ligand-receptor interactions between 
squamous and endothelial cells induce head 
and neck squamous cell carcinoma 
(扁平上皮病変の形成に関わる微小血管異常と 
上皮細胞との連動メカニズムの解明) 
Sep,2025 
(2025 年 9 月) 
Takahiro Ishiyama 
石山 貴博
Molecular Pathology 
Yokohama City University Graduate School of Medicine 
横浜市立大学 大学院医学研究科医科学専攻 分子病理学
(Doctoral supervisor: Satoshi Fujii, Professor) 
(指導教員: 藤井 誠志 教授) 
学位論文の要旨
Ligand-receptor interactions between 
squamous and endothelial cells induce head 
and neck squamous cell carcinoma 
(扁平上皮病変の形成に関わる微小血管異常と 
上皮細胞との連動メカニズムの解明) 
1.序論: Narrowband imaging （NBI） をはじめする内視鏡技術の革新的な進歩により,  頭頸部領
域の表在性扁平上皮病変が見出されて、病理に提出されるようになった。これまでとは異なる経緯
で見出された早期扁平上皮病変の観察から、扁平上皮細胞と乳頭層の微細血管構造である
Intrapapillary capillary loops （IPCL） の変化に連動して扁平上皮病変が形成されることが明らか
になった (Fujii et al., 2010). しかし, IPCL の増殖や分岐を促進し、扁平上皮細胞の形質転換の
増殖に関わる扁平上皮細胞と血管内皮細胞の病変形成に寄与する分子間相互メカニズムは明ら
かにされていない. 本研究の目的は, 頭頸部扁平上皮癌の形成過程において実質細胞である扁
平上皮細胞と間質細胞である IPCL 間に存在する分子相互メカニズムを明らかにすることである. 
2. 実験材料と方法: 従来の single cell analysis 等の解析法では相互作用する細胞の位置関係が
不明瞭であるため, 目的とする IPCL の血管内皮細胞と周囲の扁平上皮細胞間の分子相互メカニ
ズムを解明することは出来なかった. 従って, 三次元的な位置関係や組織構築を保ったまま遺伝子
発現を解析する必要があり, 我々は新しく開発された解析技術である Visium に注目した. 下咽頭
癌の新鮮凍結標本および formalin-fixed and paraffin-embedded （FFPE） 標本を用いて Visium
による遺伝子発現解析を行い, IPCLの血管内皮細胞とその周囲の扁平上皮細胞において細胞増
殖や血管増生に関与し, かつリガンド・レセプターの関係性にある候補分子を同定した. 多数例の
           https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/cas.70085
下咽頭扁平上皮癌および非腫瘍性の下咽頭組織におけるこれら分子のmRNA発現レベルをRT-
qPCR を用いて比較した. また, 多数例の下咽頭扁平上皮内病変において, 候補分子の蛋白発現
の局在と病理形態学的変化が連動しているか否かについて、免疫蛍光染色および免疫組織化学
的染色を用いて検討した. 候補分子間に分子相互メカニズムが存在することを証明するため, レン
チウイルスベクターを用いて扁平上皮癌細胞株に候補遺伝子を導入して、それらと相互作用する
ligand 物質を加えた場合の扁平上皮癌ならびに扁平上皮細胞の形質の変化を検討した. 研究プ
ロトコルは横浜市立大学倫理審査委員会により審査・承認された （承認番号 2021-142）
3. 結果: Visium 解析により, 血管内皮細胞由来リガンドとして Fibronectin1 （FN1） を, 扁平上皮
癌細胞由来のリガンドとして Cellular communication network factor 1 （CCN1） を, FN1 と CCN1
の両方のレセプターとして作用し、扁平上皮細胞が発現する Integrin subunit alpha V （ITGAV）
を候補分子として同定した. これら 3 分子の mRNA の発現量を扁平上皮内癌と非腫瘍組織で比
較したところ, 前者において有意に発現量が多かった (ITGAV, P <0.001; CCN1, P <0.001; FN1,
P <0.001). 多数例における免疫蛍光染色および免疫組織化学的染色では, Visium 解析と同様に
IPCLの内皮細胞に FN1 の発現が, IPCL周囲の扁平上皮細胞に ITGAVと CCN1 の発現が認め
られた. また, 非腫瘍性組織, low-grade squamous dysplasia, high-grade squamous dysplasia,
扁平上皮癌と病変の進行度が高くなるにつれて, 上記分子の発現する陽性細胞数も増え, 病変の
進行とタンパク質の発現レベルに相関関係が認められた. 下咽頭扁平上皮癌細胞株 FaDu 細胞
に ITGAV を導入すると, 細胞増殖能が非導入株に比して 1.7 倍に亢進した (P <0.05). また, 
ITGAV を導入した細胞株を FN1 添加下で 48 時間培養したところ, 非導入株に比して 2.2 倍(P 
<0.05), FN1 非添加の導入株と比して 1.3 倍細胞増殖能が亢進した (P <0.05). さらに別の咽頭扁
平上皮癌細胞株 Detroit 562 細胞及び非腫瘍性扁平上皮細胞株 HaCaT 細胞においても同様の
結果が得られた. 
4. 考察: Visium解析により ITGAV と CCN1が IPCL周囲の扁平上皮細胞に発現し, FN1が IPCL
の血管内皮細胞に発現することを同定した. 多数例の下咽頭扁平上皮病変における RT-qPCR,
免疫蛍光染色, 免疫組織化学的染色の結果, 非腫瘍性扁平上皮から dysplasia, 上皮内癌へと進
行する過程で, 細胞および構造異型度が高くなるにつれて, これらの分子の発現量が増加すること
が明らかになり, 分子間の相互作用が実質および間質の病理形態学的変化に連動している可能
性が示された. さらに, ITGAV を導入した扁平上皮癌細胞株が非導入株に比して細胞増殖能が亢
進し, かつ FN1 の存在下でより高い増殖活性を示した. これらの事実は, FN1 を発現する血管内
皮細胞と ITGAV を発現する扁平上皮細胞間に分子生物学的な相互作用が存在しており, IPCL
が扁平上皮腫瘍性病変で分岐・増生し, 扁平上皮癌形成時に扁平上皮細胞の増殖に必要である
からこそ、IPCL が分岐、増生する仮説が支持された. しかし, IPCL の増生を誘導する扁平上皮細
胞から血管内皮細胞間への働き、その分子的相互作用は本研究では解明しておらず, このメカニ
ズムを明らかにするためにはさらなる研究の継続が必要である. 今後の課題は, 扁平上皮細胞が
IPCL 増生に働くメカニズムを解明すること、マウスモデルを用いた動的な形質変化の検証, エピジ
ェネティクス解析によるさらなる詳細な遺伝子発現調節機構の解明, liquid biopsy によるバイオマ
ーカーの開発, 頭頸部扁平上皮癌のハイリスク因子であるアルコール代謝との関連精査, 頭頸部
扁平上皮癌の早期発見法や新規治療薬の開発である。 
 
5. 結語: 下咽頭の扁平上皮癌の発生には, 実質である扁平上皮細胞と間質である血管内皮細胞
由来の分子間によるリガンド・レセプターの相互作用が重要である. 扁平上皮癌組織が実質と間質
から構成されていることを理解し, それらの相互作用を解明することは扁平上皮癌形成のメカニズ
ムを解明し, 頭頸部扁平上皮癌の新たな治療戦略につながることが期待され、さらには腫瘍間質
異型を取り入れた新しい病理診断学の構築へと病理診断学の発展が期待される. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
引用文献 
Fujii, S., Yamazaki, M., Muto, M., Ochiai, A. (2010), Microvascular irregularities are 
associated with composition of squamous epithelial lesions and correlate with subepithelial 
invasion of superficial-type pharyngeal squamous cell carcinoma, Histopathology, 56, 510-
22.
 
 
論文目録 
Ⅰ主論文 
Ligand-receptor interactions between squamous and endothelial cells induce head and neck 
squamous cell carcinoma  
Ishiyama, T., Sano, D., Takahashi, H., Oridate N, Suzuki, Y., Fujii, S:  
雑誌名: Cancer Science, Vol.116, No.8, Page 2296-2305, 2025.            
Ⅱ副論文 なし 
Ⅲ参考論文 なし 
 
 
 


English

Ligand-Receptor Interactions Between Squamous and Endothelial Cells Induce Head and Neck Squamous Cell Carcinoma

近藤, 有理子

 
学位論文の要旨 
 
 
Preoperative antihypertensives and hypotension 
during bladder tumor resection with oral  
5-aminolevulinic acid administration  
（5-アミノレブリン酸塩酸塩を術前に内服した 
経尿道的膀胱腫瘍切除術患者において 
術前降圧薬内服が低血圧に及ぼす影響:  
単施設観察研究） 
 
 
September, 2025 
(2025 年 9 月) 
 
 
 
 
Yuriko Kondo 
 
近藤 有理子 
 
 
Anesthesiology and Critical Care Medicine 
Yokohama City University Graduate School of Medicine 
横浜市立大学 大学院医学研究科 生体制御・麻酔科学 
 
（ Doctoral Supervisor：Takahisa Goto, Professor） 
（ 指導教員：後藤 隆久 教授 ） 
 
  
  
 
学位論文の要旨 
 
Preoperative antihypertensives and hypotension during bladder tumor 
resection with oral 5-aminolevulinic acid administration 
（5-アミノレブリン酸塩酸塩を術前に内服した 
経尿道的膀胱腫瘍切除術患者において 
術前降圧薬内服が低血圧に及ぼす影響:  
単施設観察研究） 
 
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11849823/pdf/pone.0319413.pdf 
 
１．序論 
5-アミノレブリン酸塩酸塩（5-ALA）は，経尿道的膀胱腫瘍切除術（TURBT）や脳腫瘍摘
出術の際に，腫瘍を可視化するために使用されている光線力学的診断用剤である．手術の
2~3 時間前に経口投与すると腫瘍細胞に 5-ALA の代謝産物が集積する．この 5-ALA の代謝
産物に対して青色光線を照射すると，赤色蛍光を発する(医薬品医療機器総合機構, 2023a, 医
薬品医療機器総合機構, 2023b)．この性質を利用し，腫瘍を可視化する．この技術の使用に
より微小な腫瘍の残存を減らし，再発率を低減させることができるといわれている(Kausch 
et al., 2010)．しかし，5-ALA の副作用として内服後に低血圧が起こることがある．周術期低
血圧は，心臓，腎臓，脳などへの臓器障害及び死亡率に関連する重要な因子であることが知
られているため，低血圧を避けることは重要な課題である．我々の行った過去の研究では 5-
ALA 内服後の術中低血圧の頻度は 94.3%と高かった(Kondo et al., 2023)（副論文，横浜労災
病院倫理委員会承認番号：2-26，横浜市立市民病院倫理委員会承認番号：20-10-02，横須賀
共済病院倫理委員会承認番号：20-57）．また， 5-ALA を術前に摂取すると摂取しない群を
比較した研究では術前に摂取する群で周術期低血圧発生率が高くなることが示されており
(Nakatani et al., 2021)，その頻度は 6~70%と報告されている(Yatabe et al., 2020, Miyakawa et al., 
2021)．5-ALA 内服後低血圧のリスク因子についての検討も行われており，全身麻酔，年齢，
肥満度指数(BMI) ，腎機能障害，降圧薬の常用，性別，および心血管疾患などが潜在的リス
ク因子であるという報告がある(Miyakawa et al., 2021, Yatabe et al., 2020, Fukuhara et al., 2021, 
Nohara et al., 2019)．しかし，全身麻酔以外の潜在的リスク因子は，術前に修正することが困
難な患者特性である．術前に変更可能なリスク因子についてさらに詳しく調査を行えば，5-
ALA 投与後低血圧の予防に関する議論に役立つと考えられる．これまでの文献には，低血
圧を予防するために術当日の朝の降圧薬内服を中止することを推奨したものもあるが
(Osman et al., 2017)，これらの研究は術当日降圧薬の継続と低血圧との関連に主眼を置いて
おらず，交絡因子の調整も行っていない．したがって，術前に 5-ALA を摂取した患者にお
ける術当日降圧薬内服の術中低血圧への影響は不明である．そこで我々は，20 歳以上の 5-
ALA 内服後に経尿道的膀胱腫瘍切除術(TURBT)を受ける降圧薬常用患者を対象に，術中低
血圧に対する術当日の降圧薬継続投与の影響を評価することを目的とした単施設観察研究
を実施した． 
 
２．方法 
この単施設観察研究は，横浜労災病院で実施された．横浜労災病院倫理委員会(承認番号
2-15，承認日 2020 年 7 月 2 日)により承認された．本研究は人を対象とした臨床研究であ
り，「ヘルシンキ宣言」および「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」を遵守して
実施した．2018 年 10 月から 2022 年 3 月までに横浜労災病院で 5-ALA 投与後に TURBT 施
行を予定された 20 歳以上の患者を対象とした．手術当日の朝に降圧薬を服用した患者を継
続群，内服しなかった患者を中止群とした．主要アウトカムは，術中低血圧の発生率とした．
低血圧は，MBP が 65 mmHg 未満の状態が 20 分以上持続した場合と定義した．副次アウ
トカムは，術後低血圧，術後急性腎障害，入院中有害事象とした．傾向スコアを用いた重み
づけで交絡調整を行い，修正ポアソン回帰分析を行ってリスク比(RR)および 95%信頼区間
(CI)を算出した． 
 
３．結果 
対象症例は 132 例で年齢平均値は 75.8 歳であった．低血圧症の粗発生率は，継続群で中
止群よりも有意に高かった(33/51 例 [64.7%] 対 38/81 例 [46.9%]; RR 1.38，95% CI 1.01–
1.88; p = 0.041)．傾向スコアを用いて ATT(降圧薬継続群における平均治療効果)を推定対象
とした重み付けを行ったところ，調整後には群間に有意差は認められなかった(RR 1.05，95% 
CI 0.66–1.68)．ATO(オーバーラップ集団における平均治療効果)を推定対象とした重みづけ
でも，結果は主解析と同様であった(RR 1.19，95% CI 0.77–1.82)． 
副次評価項目については，調整後，各項目において両群間に統計学的有意差は認められなか
った． 
 
４．考察 
本研究では，5-ALA 投与後に予定 TURBT を受けた成人患者において，術当日朝の降圧薬
の継続と術中低血圧の発生率との間に有意な関連は認められなかった．さらに，術後低血圧，
術後 AKI，入院中有害事象の発生率も両群間で有意差は認められなかった．したがって，術
当日朝の降圧薬内服を一律に中止することを推奨する根拠は示されなかった．本研究結果
の理由として，降圧薬の残存効果などが考えられる．今後の研究では，降圧薬の種類，半減
期，中止期間を考慮すべきである．また，術中低血圧の発生率は両群とも高かった．したが
って，臨床麻酔科医は低血圧に備えて昇圧薬の準備を行う必要がある．適切な治療法及び予
防法について今後検討する必要がある． 
 
5．結語 
 術当日朝の降圧薬の継続と術中低血圧の発生との間に有意な関連性は認められなかっ
た．術当日朝の降圧薬を一律に中止することの正当な根拠は示されなかった．降圧薬の種類，
半減期，および中止期間を考慮したさらなる研究が必要である． 
 
 
引用文献 
 
Fukuhara, H., Nohara, T., Nishimoto, K., Hatakeyama, Y., Hyodo, Y., Okuhara, Y., Oyama, M., Mizokami, 
A., Inoue, K. and Matsuyama, H. (2021). Identification of risk factors associated with oral 5-aminolevulinic 
acid-induced hypotension in photodynamic diagnosis for non-muscle invasive bladder cancer: a multicenter 
retrospective study. BMC Cancer, 21, 1223. 
 
医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 . 2023a. ア ラ グ リ オ 内 用 剤 1.5g [Online]. Available: 
https://www.info.pmda.go.jp/go/pack/7290007X1040_1_02/ [Accessed 24 Feb 2024]. 
 
医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 . 2023b. ア ラ ベ ル 内 用 剤 1.5g [Online]. Available: 
https://www.info.pmda.go.jp/go/pack/7290007X1031_1_08/ [Accessed 24 Feb 2024]. 
 
Kausch, I., Sommerauer, M., Montorsi, F., Stenzl, A., Jacqmin, D., Jichlinski, P., Jocham, D., Ziegler, A. 
and Vonthein, R. (2010). Photodynamic diagnosis in non-muscle-invasive bladder cancer: a systematic 
review and cumulative analysis of prospective studies. Eur Urol, 57, 595-606. 
 
Kondo, Y., Nagamine, Y., Yoshikawa, N., Echigo, N., Kida, T., Sumitomo, M., Yoshida, M., Inagawa, G. 
and Goto, T. (2023). Incidence of perioperative hypotension in patients undergoing transurethral resection 
of bladder tumor after oral 5-aminolevulinic acid administration: a retrospective multicenter cohort study. 
J Anesth, 37, 703-713. 
 
Miyakawa, J., Kawai, T., Makino, K., Akiyama, Y., Yamada, Y., Nakamura, M., Sato, Y., Yamada, D., 
Suzuki, M. and Kume, H. (2021). Impact of age, body mass index, and renal function for severe hypotension 
caused by oral 5-aminolevulinic acid administration in patients undergoing transurethral resection of 
bladder tumor. Photodiagnosis Photodyn Ther, 33, 102179. 
 
Nakatani, S., Ida, M., Wang, X., Naito, Y. and Kawaguchi, M. (2021). Oral 5-aminolevulinic acid 
administration prior to transurethral resection of bladder tumor causes intraoperative hypotension: 
Propensity score analysis. Photodiagnosis Photodyn Ther, 34, 102342. 
 
Nohara, T., Kato, Y., Nakano, T., Nakagawa, T., Iwamoto, H., Yaegashi, H., Nakashima, K., Iijima, M., 
Kawaguchi, S., Shigehara, K., Izumi, K., Kadono, Y. and Mizokami, A. (2019). Intraoperative hypotension 
caused by oral administration of 5-aminolevulinic acid for photodynamic diagnosis in patients with bladder 
cancer. Int J Urol, 26, 1064-1068. 
 
Osman, E., Alnaib, Z. and Kumar, N. (2017). Photodynamic diagnosis in upper urinary tract urothelial 
carcinoma: A systematic review. Arab J Urol, 15, 100-109. 
 
Yatabe, T., Karashima, T., Kume, M., Kawanishi, Y., Fukuhara, H., Ueba, T., Inoue, K., Okuhara, Y. and 
Yokoyama, M. (2020). Identification of risk factors for post-induction hypotension in patients receiving 5-
aminolevulinic acid: a single-center retrospective study. JA Clin Rep, 6, 35. 
 
  
論文目録 
 
Ⅰ 主論文 
Preoperative antihypertensives and hypotension during bladder tumor resection with oral 5-
aminolevulinic acid administration. 
Kondo, Y., Mihara, T., Yoshikawa, N., Echigo, N., Nagamine, Y., Goto T. : 
PLoS One. Vol. 20, Issue 2, Pages e0319413, 2025 
 
 
Ⅱ 副論文 
Incidence of perioperative hypotension in patients undergoing transurethral resection of bladder tumor 
after oral 5-aminolevulinic acid administration: a retrospective multicenter cohort study. 
Kondo,Y., Nagamine, Y., Yoshikawa, N., Echigo, N., Kida, T., Sumitomo, M., Yoshida, M., Inagawa, 
G., Goto T. : 
Journal of Anesthesia. Vol. 37, Issue 5, Pages 703-713, 2023. 
 
Ⅲ 参考論文 
なし 


Preoperative antihypertensives and hypotension during bladder tumor resection with oral 5-aminolevulinic acid administration

成川, 旦人

Japanese

Expansion of Eligible Companies for Tax Loss Carryback Refunds under COVID-19 Emergency Economic Policies and Determinants of Selection

原田, 丈太郎

H3K27me3-mediated regulation of PD-L1 expression in triple-negative breast cancer (TNBC)

藤原, 颯人

タンジブルインターフェースを用いたまちづくりワークショップの手法に関する研究

YJN19(1)_表紙

横浜市立大学博士（医学）2024年度doctoral thesi

山﨑, 春彦

学位論文の要旨 
Role of the Degree of Vascular Invasion in Predicting 
Prognosis of Follicular Thyroid Carcinoma  
（甲状腺濾胞癌の予後予測における血管浸潤の程度の役割） 
 
 
 
 
 
February, 2025 
（2025年2月） 
 
Haruhiko Yamazaki 
山﨑 春彦 
 
Surgery 
Yokohama City University Graduate School of Medicine 
横浜市立大学 大学院医学研究科 外科治療学 
( Doctoral Supervisor:Aya Saito, Professor ) 
( 指導教員:齋藤 綾 教授 ) 
 
 
 
 
 
 
学位論文の要旨 
Role of the Degree of Vascular Invasion in Predicting 
Prognosis of Follicular Thyroid Carcinoma  
（甲状腺濾胞癌の予後予測における血管浸潤の程度の役割） 
https://doi.org/10.1210/clinem/dgad689 
 
 
1.序論 
広範浸潤型濾胞癌は微少浸潤型濾胞癌や被包性血管浸潤型濾胞癌と比較して予後不良と考
えられている．そのため，予後因子の検討は広範浸潤型濾胞癌と微少浸潤型濾胞癌および被
包性血管浸潤型濾胞癌は分けて検討がなされてきた．しかし，我々の過去の検討から，血管
浸潤を有さない広範浸潤型濾胞癌の予後は微少浸潤型濾胞癌や血管浸潤数の少ない被包性
血管浸潤型濾胞癌と同等に良好である可能性が示唆された．本研究では甲状腺濾胞癌全体
の予後における血管浸潤の程度の重要性について検討した． 
 
2.実験材料と方法 
2005 年 1 月から 2014 年 12 月までに甲状腺濾胞癌と診断された 565 例の内，WHO 分類に基
づいて他の組織型を除いた 474例を解析対象とした（Baloch et al.，2022）．腫瘍はホル
マリン固定をされ，腫瘍径に応じて 5mm間隔のスライスで全割した（Franssila et al.，
1985）．血管浸潤と偽浸潤を区別するために，必要に応じて CD31と CD34の免疫染色を行っ
た．さらに，一部の症例では血管浸潤とリンパ管浸潤を区別するために D2 40 の免疫染色を
行った．血管浸潤の定義は，浸潤血管が線維性被膜の内側あるいは外側に位置している必要
があり，血管内の腫瘍栓が血管壁に付着して血管内皮で覆われているか，血栓形成あるいは
フィブリンとの関連が認められるものとした（Mete and Asa，2011; Baloch et al.，2022）
（倫理員会承認番号 397）． 
 
3.結果 
全 474 例中，組織型は微少浸潤型濾胞癌 140 例（30％），被包性血管浸潤型濾胞癌 260 例
（55％），広汎浸潤型濾胞癌 74例（16％）だった．全 474例において，血管浸潤を有する
症例（n = 313）と有さない症例（n = 161）の 10年疾患特異的生存率はそれぞれ 96.1％，
100％であり，血管浸潤を有する症例で有意に不良だった （p = 0.011）. 血管浸潤有さな
い症例で，観察期間中に死亡した症例は認めなかった．さらに，被包性血管浸潤型濾胞癌（n 
= 260）と血管浸潤を有する広汎浸潤型濾胞癌（n = 53）の 10年疾患特異的生存率はそれぞ
れ 97.5％，89.0％であり，血管浸潤を有する広汎浸潤型濾胞癌で有意に不良だった（p < 
0.001）．初診時遠隔転移を有さない甲状腺濾胞癌 428例において，血管浸潤を有する症例
（n = 281）と有さない症例（n = 147）の 10年無遠隔再発生存率はそれぞれ 84.2％，99.2％
であり，血管浸潤を有する症例で有意に不良だった （p < 0.001）. さらに，微少浸潤型濾
胞癌（n = 133）と血管浸潤を有さない広汎浸潤型濾胞癌（n = 14）の 10年無遠隔再発生存
率はそれぞれ 99.1％，100％であり，有意な差は認めなかった（p = 0.515）． また，被包
性血管浸潤型濾胞癌（n = 247）と血管浸潤を有する広汎浸潤型濾胞癌（n = 34）の 10年無
遠隔再発生存率はそれぞれ 86.9％，63.3％であり，血管浸潤を有する広汎浸潤型濾胞癌で
有意に不良だった（p = 0.002）．一方，被包性血管浸潤型濾胞癌で血管浸潤数 1カ所（n = 
101），広汎浸潤型濾胞癌で血管浸潤数 1カ所（n = 8），被包性血管浸潤型濾胞癌で血管浸
潤数 2カ所以上（n = 146），広汎浸潤型濾胞癌で血管浸潤数 2カ所以上（n = 26）の 10年
無遠隔再発生存率はそれぞれ 96.9％，100％，79.8％，53.3％であり，広汎浸潤型濾胞癌で
血管浸潤数 2カ所以上の症例で最も不良だった （p = 0.020）． 
 
4.考察 
1986年の Lang らの報告から血管浸潤数≧4が広汎な血管浸潤と定義されることが
多い（Lang et al.，1986）．Langらの研究では症例全体の血管浸潤数が具体的に記載され
ていないこと，イベント発生の差が血管浸潤数ではなく組織型の違いに大きく影響された
可能性があった．その後甲状腺癌と血管浸潤の有無や程度について様々な報告がなされて
いる（Collini et al.，2004；Ghossein et al.，2006；Wreesmann et al.，2007）．Mete
らは甲状腺癌 4000例における血管浸潤の有無と予後との関連を報告し，血管浸潤数は全例
2 カ所以下であり，ほとんどの症例が 1 カ所のみだったと報告している（Mete and Asa，
2011）．しかし，Mete らの報告において甲状腺濾胞癌症例は 17 例と非常に少なく，血管浸
潤を有する甲状腺濾胞癌も 2 例のみでった．Xu らは分化型甲状腺癌 276 例における血管浸
潤の程度と予後との関連を報告し，分化型甲状腺癌における血管浸潤の有無は独立した予
後因子であり，特に広範な血管浸潤を有する症例では補完全摘術と放射性ヨード内用療法
を含む積極的な治療を考慮すべきと結論付けている（Xu et al.，2015）．しかしながら，Xu
らの検討における組織型は多くが甲状腺乳頭癌であり，甲状腺濾胞癌における血管浸潤数
≧4 の症例において一律に補完全摘術と放射性ヨード内用療法を含む積極的な治療を推奨
できるかは議論の余地があると考えられた．我々の検討では多数の甲状腺濾胞癌症例のみ
で血管浸潤数のカットオフ値を設定した点が他の報告と大きく異なり目新しい点だと考え
られる．Itoらの報告も同様に血管浸潤の有無や多寡が甲状腺濾胞癌の組織型以上に重要で
ある可能性を示しており，我々の研究結果は妥当だったと考えられる（Ito et al.，2022） 
 
5.結語 
甲状腺濾胞癌において被膜浸潤のみあるいは血管浸潤が 1 カ所の症例は組織型によらず予
後は著しく良好だった．そして，血管浸潤数≧2 カ所が無再発生存，無遠隔再発生存に関わ
る最も強力な因子だった．組織型に血管浸潤数≧2カ所，年齢 55歳以上，腫瘍径＞40mmの
因子を加えることで甲状腺濾胞癌の予後予測をより精緻化できる可能性がある．高リスク
の甲状腺濾胞癌おいて補完全摘術と術後の放射性ヨード内用療法が予後を改善するのか検
討することが今後の課題であると考えられる． 
 
引用文献 
Baloch，ZW．，Asa，SL．，Barletta，JA．，Ghossein，RA．，Juhlin，CC．，Jung，CK．，
LiVolsi，VA．，Papotti，MG．，Sobrinho-Simões，M．，Tallini，G．，and Mete，O．（2022），
Overview of the 2022 WHO Classification of Thyroid Neoplasms，Endocr Pathol，33，
27-63． 
 
Collini，P．，Sampietro，G．，and Pilotti，S．（2004），Extensive vascular invasion 
is a marker of risk of relapse in encapsulated non-Hürthle cell follicular 
carcinoma of the thyroid gland: a clinicopathological study of 18 consecutive cases 
from a single institution with a 11-year median follow-up，Histopathology，44，35-
39． 
 
Franssila，KO．，Ackerman，LV，Brown，CL．，and Hedinger，CE．（1985），Follicular 
carcinoma，Semin Diagn Pathol，2，101-122． 
 
Ghossein，RA．，Hiltzik，DH．，Carlson，DL．，Patel，S．，Shaha，A．，Shah，JP．，
Tuttle，RM．，and Singh，B．（2006），Prognostic factors of recurrence in encapsulated 
Hurthle cell carcinoma of the thyroid gland: a clinicopathologic study of 50 cases，
Cancer，106，1669-1676． 
 
Ito，Y．，Hirokawa，M．，Masuoka，H．，Higashiyama，T．，Kihara，M．，Onoda，N．，
Miya，A．，and Miyauchi，A．（2022），Prognostic factors for follicular thyroid 
carcinoma: the importance of vascular invasion，Endocr J，28，1149-1156． 
 
Lang，W．，Choritz，H．，and Hundeshagen，H．（1986），Risk factors in follicular 
thyroid carcinomas．A retrospective follow-up study covering a 14-year period with 
emphasis on morphological findings，Am J Surg Pathol，10，246-255． 
 
Mete，O．，and Asa，SL．（2011），Pathological definition and clinical significance 
of vascular invasion in thyroid carcinomas of follicular epithelial derivation，
Mod Pathol，24，1545-1552． 
 
Wreesmann，VB．，Nixon，IJ．，Rivera，M．，Katabi，N．，Palmer，F．，Ganly，I．，
Shaha，AR．，Tuttle，RM．，Shah，JP．，Patel，SG．，and Ghossein，RA．（2015），Prognostic 
value of vascular invasion in well-differentiated papillary thyroid carcinoma，
Thyroid，25，503-508． 
 
Xu，B．，Wang，L．，Tuttle，RM．，Ganly，I．，and Ghossein，R．（2015），Prognostic 
impact of extent of vascular invasion in low-grade encapsulated follicular cell-
derived thyroid carcinomas: a clinicopathologic study of 276 cases，Hum Pathol，
46，1789-1798． 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
論文目録 
Ⅰ 主論文 
Role of the Degree of Vascular Invasion in Predicting Prognosis of Follicular 
Thyroid Carcinoma 
Yamazaki，H．，Sugino，K．，Katoh，R．，Matsuzu，K．，Kitagawa，W．，Nagahama，M．，Rino，
Y．，Saito，A．，Ito，K．： 
雑誌名: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Vol．109，No．5，Page，
1291 2024 
 
Ⅱ 副論文 
1 Outcomes for Minimally Invasive Follicular Thyroid Carcinoma in Relation to the 
Change in Age Stratification in the AJCC 8th Edition 
Yamazaki，H．，Sugino，K．，Katoh，R．，Matsuzu，K．，Masaki，C．，Akaishi，J．，Yamada 
Hames，K．，Tomoda，C．，Suzuki，A．，Ohkuwa，K．，Kitagawa，W．，Nagahama，M．，Masuda，
M．，Ito，K．： 
雑誌名: Annals of Surgical Oncology Vol．28，No．7，Page，3576 2021 
 
2 Encapsulated Angioinvasive Follicular Thyroid Carcinoma: Prognostic Impact of 
the Extent of Vascular Invasion 
Yamazaki，H．，Katoh．，R．Sugino，K．，Matsuzu，K．，Masaki，C．，Akaishi，J．，Hames，
K． Y．，Tomoda，C．，Suzuki，A．，Ohkuwa，K．，Kitagawa，W．，Nagahama，M．，Rino，Y．，
Ito，K．： 
雑誌名: Annals of Surgical Oncology Vol．29，No．7，Page，4236 2022 
 
3 New Insights on the Importance of the Extent of Vascular Invasion in Widely 
Invasive Follicular Thyroid Carcinoma 
Yamazaki，H．，Sugino，K．，Katoh，R．，Matsuzu，K．，Kitagawa，W．，Nagahama，M．，Rino，
Y．，Ito，K．： 
雑誌名: World Journal of Surgery Vol．47，No．11，Page，2767 2023 
 
Ⅲ 参考論文 
1 Potential Risk Factors for Nivolumab-induced Thyroid Dysfunction 
Yamazaki，H．，Iwasaki，H．，Yamashita，T．，Yoshida，T．，Suganuma，N．，Yamanaka，
T．，Masudo，K．，Nakayama，H．，Kohagura，K．，Rino，Y．，Masuda，M．： 
雑誌名：In Vivo Vol．31，No．6，Page，1225 2017 
 
2 Expression of vascular endothelial growth factor receptor 2 and clinical response 
to lenvatinib in patients with anaplastic thyroid cancer 
Yamazaki，H．，Yokose，T．，Hayashi，H．，Iwasaki，H．，Osanai，S．，Suganuma，N．，
Nakayama，H．，Masudo，K．，Rino，Y．，Masuda，M．： 
雑誌名：Cancer Chemotherapy and Pharmacology Vol．82，No．4，Page，649 2018 
 
3 Efficacy and tolerability of initial low-dose lenvatinib to treat differentiated 
thyroid cancer 
Yamazaki，H．，Iwasaki，H．，Takasaki，H．，Suganuma，N．，Sakai，R．，Masudo，K．，
Nakayama，H．，Rino，Y．，Masuda，M．： 
雑誌名：Medicine (Baltimore) Vol．98，No．10，Page，e14774 2019 
 
4 Sarcopenia is a prognostic factor for TKIs in metastatic thyroid carcinomas 
Yamazaki，H．，Sugino，K．，Matsuzu，K．，Masaki，C．，Akaishi，J．，Hames，K．，
Tomoda，C．，Suzuki，A．，Uruno，T．，Ohkuwa，K．，Kitagawa，W．，Nagahama，M．，
Masuda，M．，Ito，K．： 
雑誌名：Endocrine Vol．68，No．1，Page，132 2020 
 
5 Expression of fibroblast growth factor receptor 4 and clinical response to 
lenvatinib in patients with anaplastic thyroid carcinoma: a pilot study 
Yamazaki，H．，Yokose，T．，Hayashi，H．，Iwasaki，H．，Osanai，S．，Suganuma，N．，
Nakayama，H．，Masudo，K．，Rino，Y．，Masuda，M．： 
雑誌名：European Journal of Clinical Pharmacology Vol．76，No．5，Page，703 2020 
 
6  Rapid disease progression after discontinuation of lenvatinib in thyroid cancer 
Yamazaki，H．，Sugino，K．，Matsuzu，K．，Masaki，C．，Akaishi，J．，Hames，K．，
Tomoda，C．，Suzuki，A．，Uruno，T．，Ohkuwa，K．，Kitagawa，W．，Nagahama，M．，
Masuda，M．，Ito，K．： 
雑誌名：Medicine (Baltimore) Vol．99，No．11，Page，e19408 2020 
 
7 Inflammatory biomarkers and dynamics of neutrophil-to-lymphocyte ratio in 
anaplastic thyroid carcinoma 
Yamazaki，H．，Sugino，K．，Matsuzu，K．，Masaki，C．，Akaishi，J．，Hames，K．，
Tomoda，C．，Suzuki，A．，Uruno，T．，Ohkuwa，K．，Kitagawa，W．，Nagahama，M．，
Masuda，M．，Ito，K．： 
雑誌名：Endocrine Vol．70，No．1，Page，115 2020 
 
8 Inflammatory biomarkers and dynamics of neutrophil-to-lymphocyte ratio in 
lenvatinib treatment for anaplastic thyroid carcinoma 
Yamazaki，H．，Iwasaki，H．，Suganuma，N．，Toda，S．，Masudo，K．，Nakayama，H．，
Rino，Y．，Masuda，M．： 
雑誌名：Gland Surgery Vol．10，No．3，Page，852 2021 
 
9 Clinical course and outcome of differentiated thyroid cancer patients with 
pregnancy after diagnosis of distant metastasis 
Yamazaki，H．，Sugino，K．，Noh，JY．，Katoh，R．，Matsuzu，K．，Masaki，C．，Akaishi，
J．，Hames，KY．，Tomoda，C．，Suzuki，A．，Ohkuwa，K．，Kitagawa，W．，Nagahama，
M．，Rino，Y．，Ito，K．： 
雑誌名：Endocrine Vol．76，No．1，Page，78 2022 
 
10 Prognostic significance of lung metastasis-related finding in lenvatinib 
treatment for differentiated thyroid cancer 
Yamazaki，H．，Iwasaki，H．，Masudo，K．，Toda，S．，Matsui，A．，Rino，Y．： 
雑誌名：Endocrine Vol．78，No．3，Page，543 2022 
 
11 Impact of Local Control on Clinical Course in Stage IVC Anaplastic Thyroid 
Carcinoma 
Yamazaki，H．，Sugino，K．，Katoh，R．，Masudo，K．，Matsuzu，K．，Kitagawa，W．，
Nagahama，M．，Rino，Y．，Ito，K．： 
雑誌名: World Journal of Surgery Vol．46，No．12，Page，3034 2022 
 
12 Response to neoadjuvant paclitaxel predicts survival in anaplastic thyroid 
carcinoma 
Yamazaki，H．，Sugino，K．，Katoh，R．，Matsuzu，K．，Masaki，C．，Akaishi，J．，
Hames，KY．，Tomoda，C．，Suzuki，A．，Ohkuwa，K．，Kitagawa，W．，Nagahama，M．，
Rino，Y．，Ito，K．： 
雑誌名: Cancer Medicine Vol．12，No．3，Page，3027 2023 
 
13 Migration of Risk Classification Between the JAES Versus ATA guidelines for 
Papillary Thyroid Carcinoma 
Yamazaki，H．，Masudo K．，Rino Y．： 
雑誌名: World Journal of Surgery Vol．47，No．7，Page，1729 2023 
 
14 Genetic landscape of 482 thyroid carcinomas: analysis with the national 
datacenter for cancer genomic medicine in Japan 
Yamazaki，H．，Kunisaki，C．，Sugimori，M．，Rino，Y．，Saito，A．： 
雑誌名：Endocrine Vol．85，No．2，Page，766 2024 


Role of the Degree of Vascular Invasion in Predicting Prognosis of Follicular Thyroid Carcinoma

横浜市立大学博士（理学）2024年度doctoral thesi

端山，美央

ハヤマ，ミオ

Direct and indirect RANK and CD40 signaling regulate the maintenance of thymic epithelial cell frequency and properties in the adult thymus

深作, 秀春

Association of PDGFRA polymorphisms with the risk of corneal astigmatism in a Japanese population

平原, 理紗

学位論⽂の要旨 
 
Association of high disease activity and serum IL-6 
levels with the incidence of inflammatory major organ 
events in Behçet disease: a prospective registry study 
 
ベーチェット病における疾患活動性および⾎清 IL-6 値と 
重症病変炎症発⽣の関連 
 
 
 
 
March, 2025 
(2025 年 3 ⽉) 
 
 
 
 
 
Lisa Hirahara 
 
平原 理紗 
Department of Stem Cell and Immune Regulation 
Yokohama City University Graduate School of Medicine 
横浜市⽴⼤学 ⼤学院医学研究科医科学専攻 幹細胞免疫制御内科学 
 
（ Doctoral Supervisor：Hideaki Nakajima, Professor ） 
（ 指導教員：中島 秀明 教授 ） 
 
 
学位論⽂の要旨 
 
Association of high disease activity and serum IL-6 levels with the 
incidence of inflammatory major organ events in Behçet disease: a 
prospective registry study 
(ベーチェット病における疾患活動性および⾎清 IL-6 値と 
重症病変炎症発⽣の関連) 
 
https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2024.1354969/f
ull 
  
【背景/⽬的】ベーチェット病(BD)は, ⾃然免疫系・獲得免疫系の双⽅が関与する炎症性疾
患であり, ⼝腔潰瘍や陰部潰瘍の粘膜病変, ⽪膚病変, ぶどう膜炎を主症状とし, ときに, 
腸管病変, 神経病変, ⾎管病変を発症する(Sakane et al., 1999). ぶどう膜炎, 腸管病変, 神
経病変, ⾎管病変は, 後遺症や致死的となりうるため,  重症病変と考えられる(Hatemi et 
al., 2018). しかし, 重症病変の炎症の再燃や発症に関する予測因⼦やバイオマーカーは未
解明であり, BD 診療の課題である.本研究では, BD の疾患活動性指標である Behçet Disease 
Current Activity Form (BDCAF)と重症病変の炎症性イベントとの関係を調査することを⽬
的とした. 加えて, ⾎清サイトカイン濃度を⽤いたクラスタリング解析を実施し, バイオマ
ーカーと潜在的な治療標的の探索を⾏った.  
 
【実験材料と⽅法】本研究は, 横浜市⽴⼤学, 新潟⼤学, 北海道⼤学, 北⾥⼤学の 4 つの⼤
学病院で構成される BD の前向きレジストリに登録された情報を使⽤して実施された. 
BDCAF 調査は登録時および 1 年毎に⾏われ, 遺伝学的・⾎清学的情報については, 登録時
に DNA サンプル,  登録時および追跡時に BDCAF 評価と紐づいた⾎清サンプルを収集し
た . こ の 研 究 は 横 浜 市 ⽴ ⼤ 学倫理委員会に よ っ て承認さ れ て お り（A141127010, 
A170928021）, 北海道⼤学(指 023-0461), 新潟⼤学(G2018-0020), 北⾥⼤学(G18-13)で承
認された. すべてのサンプルはヘルシンキ宣⾔に基づいて書⾯でのインフォームドコンセ
ントを得た上で収集された. 今回の研究対象者は, 上記疾患レジストリに 2019 年 2⽉ 1⽇
から 2022 年 2⽉ 28⽇までに初回登録された患者とし, 組み⼊れ基準は, 16歳以上, 厚⽣労
働省のベーチェット病診断基準を満たす, 罹病期間が 6ヵ⽉以上であることとした.  
重症病変の炎症性イベントは, 治療強化を要した眼・神経・⾎管・腸管病変の炎症と定義し, 
BDCAF スコアと BDCAF 調査後 52週までの重症病変の炎症性イベントの関連を⽣存時間
解析により解析した. イベント発⽣に対する BDCAF スコアのカットオフ値は時間依存
ROC曲線解析を⽤いて設定した. BDCAF項⽬内で許容される症状を抽出するため, 決定⽊
アルゴリズムを使⽤し, 重症病変の炎症性イベントと BDCAF 項⽬の関連を解析した. K-
means 法によるクラスター解析で, BD 患者と健常者の⾎清サイトカインプロファイルの差
異を検討した. クラスター数の決定には, コンセンサスクラスタリングを⽤いた. さらに, 
BD 患者に対し, 疾患活動性, TNF-α阻害薬使⽤の有無, サイトカイン濃度を変数とした k-
medoid 法によるクラスター解析を施⾏し, ハイリスクである患者群の同定を試みた. クラ
スター間の発現変動サイトカインを False Discovery Rate（FDR）を⽤いて抽出し, 時間依
存ROC によって最も予測能が⾼いサイトカインを同定した. 同定されたサイトカインに対
して, 決定⽊アルゴリズムを⽤いて, サイトカインと臨床情報が重症病変の炎症性イベン
トの予測因⼦となるかを検討した.  
 
【結果】260⼈の連続 BD 症例を解析対象とした. 初回 BDCAF スコアの中央値は 2（四分
位範囲 1‒3）であった. 258⼈に対して重症病変の炎症性イベントと BDCAF スコアの関連
を解析した. 時間依存性 ROC による BDCAF スコアのカットオフ値は 1 であり, 初回
BDCAF 調査から 52 週までのデータにカットオフ値を適応すると, BDCAF 0 群では
BDCAF1 以上の群と⽐較してイベントフリー期間が有意が⻑いことが確認された
（p=2.2×10-4）. 初回および第 2回 BDCAF 調査で BDCAF スコア 1 であった患者に対し
て, 重症病変の炎症性イベントと症状の関連を決定⽊を⽤いて解析したところ, ⼝腔潰瘍
が許容される症状として抽出された. 健常⼈と BD 患者の⾎清サイトカイン濃度を⽤いた
クラスター解析で, BD 患者は健常⼈と異なるサイトカインプロファイルを⽰した. 疾患活
動性, TNF-α阻害薬使⽤の有無, ⾎清サイトカイン濃度を変数としたクラスター解析によ
り, BD 患者は 5群に分類され, TNF-α阻害薬を使⽤しているにも関わらず, ⾎清の炎症性
サイトカイン濃度が⾼く, 疾患活動性が制御されていないクラスターで, 重症病変の炎症
性イベントに対するイベントフリー期間が最も短かった. 重症病変の炎症性イベント発⽣
が少ないクラスターと多いクラスター間で発現変動しているサイトカインのうち, イベン
ト予測に最も有⽤なサイトカインは IL-6 であった. ⾎清 IL-6 濃度のカットオフ値は 8 
pg/mLであり, 決定⽊アルゴリズムによる解析により, TNF-α阻害薬使⽤下での⾼疾患活
動性, ⾎清 IL-6 濃度⾼値が炎症性イベントリスクであることが⽰唆された.  
 
【考察】本研究から, 適切な治療下でも症状が残存する患者群の存在が明らかとなり アン
メットメディカルニーズが確認された. BDCAF スコアと重症病変の炎症性イベントの解析
結果から, BDCAF スコア 0群で重症病変の炎症性イベントが少なく, BDCAF を低下させる
治療戦略が有⽤性が⽰唆された. クラスター解析の結果, IL-6 がバイオマーカーの候補とな
る可能性が⽰された. 特に, TNF-α 阻害薬使⽤下でも疾患活動性が⾼い治療抵抗性患者群
において, IL-6 が将来的な治療標的となりうると考えられ, BD の重症病変に対する IL-6阻
害薬の効果が報告されていることから(Akiyama et al., 2020, Arida et al., 2022), IL-6 を標的
とした治療戦略が有⽤である可能性を提起した. 今後は, 併⽤薬剤を考慮した低疾患活動
性の基準策定, 多変量解析を実施, および他⼈種での検証が必要である.  
 
【結語】本邦の BD 患者で, 既存治療下で疾患活動性が残存する患者群の存在が確認され, 
⾼疾患活動性と重症臓器の炎症性イベントの関連が⽰された. クラスター解析により, 
TNF-α阻害薬使⽤下で炎症が持続する予後不良群が特定された. ⾎清 IL-6 濃度が重症病
変の炎症性イベントに関連しており, IL-6 を標的とした治療が有望と考えられる.   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
引⽤⽂献 
Akiyama, M., Kaneko, Y. and Takeuchi, T. (2020), Effectiveness of tocilizumab in Behcetʼs disease: 
A systematic literature review. Seminars in Arthritis and Rheumatism, 50(4), 797‒804. 
 
Arida, A., Saadoun, D. and Sfikakis, P.P. (2022), IL-6 blockade for Behçetʼs disease: review on 31 
anti-TNF naive and 45 anti-TNF experienced patients. Clinical and experimental 
rheumatology, 40(8), 1575‒1583. 
 
Hatemi, G., Christensen, R., Bang, D., Bodaghi, B., Celik, A.F., Fortune, F., Gaudric, J., Gul, A., 
Kötter, I., Leccese, P., Mahr, A., Moots, R., Ozguler, Y., Richter, J., Saadoun, D., Salvarani, C., 
Scuderi, F., Sfikakis, P.P., Siva, A., Stanford, M., Tugal-Tutkun, I., West, R., Yurdakul, S., 
Olivieri, I. and Yazici, H. (2018), 2018 update of the EULAR recommendations for the 
management of Behçetʼs syndrome. Annals of the Rheumatic Diseases, 77(6), 808‒818.  
 
Sakane, T., Takeno, M., Suzuki, N. and Inaba, G. (1999), Behçetʼs disease. N Engl J Med, 341(17), 
1284‒91. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
論⽂⽬録 
I 主 論 ⽂ 
 
Association of high disease activity and serum IL-6 levels with the incidence of inflammatory 
major organ events in Behçet disease: a prospective registry study.  
Hirahara, L., Kirino, Y., Soejima, Y., Iizuka, Y., Yoshimi, R., Fujieda, Y., Atsumi, T., Tono, T., 
Kobayashi, D., Meguro, A., Takeuchi, M., Sakamaki, K., Takeno, M., Mizuki, N., and 
Nakajima, H.  
雑誌名： Frontiers in immunology, Vol. 15, 1354969, 2024 
 
II 副 論 ⽂  
なし 
 
Ⅲ 参考論⽂  
1. Efficacy and safety of apremilast for 3 months in Behçet's disease: A prospective 
observational study.  
Hirahara, L., Kirino, Y., Soejima, Y., Takeno, M., Takase-Minegishi, K., Yoshimi, R., 
Takeuchi, M., Mizuki, N., and Nakajima, H. 
雑誌名：Modern rheumatology ,Vol. 31, Issue 4, Page 856-861, 2021 
 
2. The Roles of Monocytes and Macrophages in Behçet's Disease With Focus on M1 and M2 
Polarization. 
Hirahara, L., Takase-Minegishi, K., Kirino, Y., Iizuka-Iribe, Y., Soejima, Y., Yoshimi, R., 
and Nakajima, H.  
雑誌名: Frontiers in immunology, Vol. 13, 852297, 2022 
 
 
 


Association of high disease activity and serum IL-6 levels with the incidence of inflammatory major organ events in Behçet disease: a prospective registry study

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