Yokohama City University Repository / 横浜市立大学学術機関リポジトリ

Toshinori Iwai

English

Midline supramylohyoid mucocele arising from ectopic salivary gland tissue

横浜市立大学博士（医学）2023年度doctoral thesi

伊集院, 昌郁

イジュウイン, アキフミ

学位論文の要旨 
Mitochondrial DNA mutations can influence the post-
implantation development of human mosaic embryos 
（ミトコンドリアDNA変異による 
ヒトモザイク胚着床後発生への影響の可能性） 
 
 
 
 
March，2024 
（2024年3月） 
 
 
 
 
Akifumi Ijuin 
伊集院 昌郁 
 
Department of Medicine，Obstetrics and Gynecology 
Yokohama City University Graduate School of Medicine 
横浜市立大学 大学院医学研究科 医科学専攻 生殖生育病態医学 
 
（Research Supervisor：Tomonari Hayama，Lecturer）  
横浜市立大学附属市民総合医療センター 婦人科 
（研究指導教員：葉山 智工 講師） 
 
（ Doctoral Supervisor：Etsuko Miyagi，Professor ） 
（ 指導教員：宮城 悦子 教授 ）  
学位論文の要旨 
Mitochondrial DNA mutations can influence the post-
implantation development of human mosaic embryos 
 
（ミトコンドリア DNA 変異による 
ヒトモザイク胚着床後発生への影響の可能性） 
 
https://www．frontiersin．org/articles/10．3389/fcell．2023．1215626 
 
1．序論 
生殖補助医療（ART）は，挙児を望む不妊症患者に対する最終的な治療手段である．そ
の妊娠率を向上させるべく色々な研究が行われており，着床前診断では胚の一部の細胞に
遺伝学的解析を行うことで胚の遺伝学的情報を評価する検査である．中でも異常核型胚は
着床不全や流産と関連することに着目したものが，着床前胚染色体検査（PGT-A）であ
る．しかし，異常核型細胞と正常核型細胞が混在する胚（モザイク胚）が見つかるように
なりその対処方法が議論される中，このモザイク胚から健康な新生児が出生することが報
告され(Greco, et al., 2015)，マウスでモザイク胚の発生過程で染色体異常細胞が排除され
る現象の報告(Bolton, et al., 2016)からヒト胚でも同様なことが起きる可能性が考えられた
が明らかではない．また，胚の質とミトコンドリアの関係性が注目され，ミトコンドリア
DNA(mtDNA)の変異が多いマウス胚では流産が多くなること(Ma, et al., 2020)や，核型に
よって ATP 産生酵素発現に差があること(Groff, et al., 2019)などが報告されており，胚の
ミトコンドリアを評価することは重要とされる． 
 そこで我々は，胚体外培養系を用いて着床後の経過を模倣することで，胚が発生する過
程における核型構成の変化を評価した．同時にその変化や発生にミトコンドリアがどのよ
うに関係するかを胚の mtDNA コピー数，変異数を用いて評価した． 
 
2．実験材料と方法 
本研究は，ヒト胚を用いた研究であるため横浜市立大学「人を対象とする生命科学・医
学系研究倫理委員会」の承認（承認番号：A171130002），日本産科婦人科学会による「ヒ
ト精子・卵子・受精卵を取り扱う研究」としての承認（承認番号：192）を得ている．本
研究では不妊治療目的で作成されたが臨床利用できなかった胚盤胞を，書面での説明，同
意のもとで提供を受けた．提供胚に対して PGT と同様に栄養外胚葉(TE)から 5-10 細胞を
生検し，残った胚は着床後の経過を模倣するために体外培養により内部細胞塊（ICM）を
増殖させた．胚生検検体を培養前検体とし，培養によって増殖した細胞を培養後検体とし
て採集した．体外培養は倫理的な理由により受精後 14 日未満に限定し，毎日顕微鏡で観
察して増殖停止と判断した日，もしくは倫理的最終日までの日数を評価した．培養前後の
検体はただちに DNA を抽出して次世代シークエンサで核型を解析し，胚盤胞と着床後で
核型の構成がどのように変化するかを調べるため，培養前後の核型構成を比較した．さら
に，全ての検体に対してリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応による mtDNA コピー数測
定，次世代シークエンサによる mtDNA 変異解析も実施して mtDNA の状態が最終的な核
型（培養後検体における核型）や培養可能日数と関連するか否かを評価した． 
 
3．結果 
 17 名の提供者から 27 個の胚の提供をうけた．すべてから胚の形態に応じて１個当たり
1～3 個の培養前検体を回収した．26 個の胚で体外培養を行い増殖した ICM からは増殖の
程度に応じて培養後検体を胚 1 個当たり 1～3 個回収した．培養前検体と培養後検体を合
わせて 88 個の DNA サンプルが得られた．生検後胚の体外培養は，平均して受精後 12.3
日まで可能であり，12 日までしか培養できなかった胚を培養不可能胚，13 日まで培養で
きた胚を培養可能胚と定義して分類した． 
培養前には正常核型胚が 14.8%で，モザイク胚が 66.7%，完全異数性胚が 18.5%であっ
た．それに対して培養後では，正常核型胚が 58.3%で，モザイク胚が 25.0%，完全異数性
胚が 16.7%と，正常核型胚が有意に増加し（p = 0.002），モザイク胚が有意に減少してい
た（p = 0.005）．mtDNA との関係を評価したところ培養後の核型や培養可能日数による
mtDNA コピー数の差は認めなかった．しかし mtDNA 変異数は，培養後に正常核型であ
った胚一つ当たり平均 0.27 個認めたのに対して，正常核型以外の胚（モザイク胚＋異常核
型胚）一つ当たり平均 1.22 個認め，正常核型胚では優位に変異数が少なかった（p = 
0.01）．また培養可否で比較した場合，培養可能胚では胚一つ当たり平均 0.44 個で，培養
不可能胚では胚一つ当たり平均 1.14 個と培養可能胚で特に少ない傾向があった (p = 
0.053)． 
 
4．考察 
 核型分析の結果，培養前後で核型構成が変化してモザイク胚が減少して正常核型胚が増
加した．このことからヒトのモザイク胚においても，マウスで既に報告されているような
異常核型細胞を排除する機構が存在する可能性が考えられた．また，核型や培養日数と
mtDNA コピー数の間には関係性を見つけることはできなかった．この理由として胚を構
成する細胞間でのミトコンドリア含有量の差があること，mtDNA コピー数の測定ではそ
の DNA が正常に機能するか否かを考慮せずに全ての mtDNA 量を評価していることなど
が原因として考えられた．しかし mtDNA 変異解析によって，正常核型胚と培養可能胚と
いったいわゆる良好な発生経過が予測される胚では mtDNA 変異数が少ないことが分かっ
た．この点はマウスにおいて mtDNA 変異が多い胚では着床後の経過が不良となるという
過去の報告にも一致する(Han, et al., 2022; Ma, et al., 2020)．本研究では詳細な内容までは
明らかにできていないが，胚発生には mtDNA 変異の数が影響を与えることが示唆される
結果であった． 
 
引用文献 
Bolton, H., Graham, S. J. L., Van Der Aa, N., Kumar, P., Theunis, K., Fernandez Gallardo, E., 
Voet, T. and Zernicka-Goetz, M. (2016), Mouse model of chromosome mosaicism reveals 
lineage-specific depletion of aneuploid cells and normal developmental potential, Nat Commun, 
7, 11165. 
 
Greco, E., Minasi, M. G. and Fiorentino, F. (2015), Healthy Babies after Intrauterine Transfer of 
Mosaic Aneuploid Blastocysts, NEJM, 373, 2089-2090. 
 
Groff, A. F., Resetkova, N., Didomenico, F., Sakkas, D., Penzias, A., Rinn, J. L. and Eggan, K. 
(2019), RNA-seq as a tool for evaluating human embryo competence, Genome Res, 29, 1705-
1718. 
 
Han, L., Chen, Y., Li, L., Ren, C., Wang, H., Wu, X., Ge, J., Shu, W., Chen, M. and Wang, Q. 
(2022), Increased mtDNA mutation frequency in oocytes causes epigenetic alterations and 
embryonic defects, Natl Sci Rev, 9, nwac136. 
 
Ma, H., Hayama, T., Van Dyken, C., Darby, H., Koski, A., Lee, Y., Gutierrez, N. M., Yamada, S., 
Li, Y., Andrews, M., Ahmed, R., Liang, D., Gonmanee, T., Kang, E., Nasser, M., Kempton, B., 
Brigande, J., Mcgill, T. J., Terzic, A., Amato, P. and Mitalipov, S. (2020), Deleterious mtDNA 
mutations are common in mature oocytes, Biol Reprod, 102, 607-619. 
 
  
論文目録 
Ⅰ 主 論 文  
Mitochondrial DNA mutations can influence the post-implantation development of human 
mosaic embryos 
Ijuin A．，Ueno H．，Hayama T．，Miyai S．，Miyakoshi A．，Hamada H．，Sueyoshi S． 
Tochihara S．，Saito M．，Hamanoue H．，Takeshima T．，Yumura Y．，Miyagi E． 
Kurahashi H．，Sakakibara H．，Murase M． 
Front Cell Dev Biol Vol．11，Pages1215626 2023 
 
Ⅱ 参 考 論 文  
1. The acceptance to germline gene therapy increased during COVID-19 pandemic 
among Japanese medical students 
Ijuin A．，Hayama T．，Sakakibara H． 
J Obstet Gynaecol Res Vol．48，Issue 6，Pages 1495-1496，2022 
 
2. Fertility preservation immediately after therapeutic abortion results in multiple normal 
follicular growth with the absence of mature oocytes due to early luteinization: a case 
report and literature review 
Hamada H．，Hayama T．，Ijuin A．，Miyakoshi A．，Kasai M．，Tochihara S 
Saito M．，Nishi M．，Ueno H．，Yamamoto M．，Komeya M．，Yumura Y 
Sakakibara H．，Miyagi E.，Murase，M． 
Gynecol Endocrinol Vol．37，Issue 11，Pages 1050-1053，2021 
 
3. Prenatal diagnosis of Fraser syndrome caused by novel variants of FREM2 
Ikeda S．，Akamatsu C．，Ijuin A．，Nagashima A．，Sasaki M．，Mochizuki A 
Nagase H．，Enomoto Y．，Kuroda Y．，Kurosawa K．，Ishikawa H． 
Hum Genome Var 2020 Vol．7 Pages 32 
 
4. Teriparatide and denosumab treatment for pregnancy and lactation-associated 
osteoporosis with multiple vertebral fractures: A case study 
Ijuin A．，Yoshikata H．，Asano R．，Tsuburai T．，Kikuchi R．，Sakakibara H． 
Taiwan J Obstet Gynecol Vol．56，Issue6，Pages 863-866，2017 
 
5. 子宮内膜細胞診疑陽性を呈し術前に原発巣の同定に難渋した子宮体癌の 1 例 
伊集院昌郁，権藤俊一，荒井博，松倉圭太，能勢英理子，佐治晴哉 
神奈川県臨床細胞学会誌 Vol．21，Issue 1，Pages 45-49，2016 
 
6. たこつぼ型心筋症により心不全を発症した卵巣腫瘍捻転術後の一例 
伊集院昌郁，段泰行，浅野涼子，飯沼綾子，齊藤真，北山玲子, 須郷慶信, 香川愛子, 
長瀬寛美, 飛鳥井邦雄． 
関東連合産科婦人科学会誌 Vol．52，Issue 4，Pages 585-593，2015 
 


Mitochondrial DNA mutations can influence the post-implantation development of human mosaic embryos

照井, 咲子

テルイ, サキコ

 
学位論文の要旨 
 
Immediate Glucose-Lowering Effect After the First Administration 
of Dulaglutide: A Retrospective, Single-Center, Observational Study 
（デュラグルチド初回投与後の急性期血糖低下作用 
－単施設，後ろ向き観察研究） 
 
March, 2024 
（2024 年 3 月） 
 
Sakiko Terui 
照井 咲子 
 
 
Endocrinology and Metabolism 
Yokohama City University Graduate School of Medicine 
横浜市立大学 大学院医学研究科 医科学専攻  
分子内分泌・糖尿病内科学 
 
（ Doctoral Supervisor：Yasuo Terauchi, Professor ） 
（ 指導教員：寺内 康夫 教授 ） 
 
学位論文の要旨 
 
Immediate Glucose-Lowering Effect After the First Administration 
of Dulaglutide: A Retrospective, Single-Center, Observational Study 
 
（デュラグルチド初回投与後の急性期血糖低下作用 
－単施設，後ろ向き観察研究） 
 
https://doi.org/10.1007/s13300-021-01147-2 
 
【背景・目的】 
デュラグルチドは，2 型糖尿病に適応のある 1 週間に 1 回投与の長時間作用型グルカゴン
様ペプチド-1（GLP-1）受容体作動薬である．その空腹時血糖，食後血糖，HbA1c，体重に関
しての長期的効果は，低い低血糖リスクとともに，第Ⅲ相大規模臨床試験である AWARD試験
で示されている(Umpierrez et al., 2014, Weinstock et al., 2015)．デュラグルチド導
入直後の血糖改善効果については，AWARD-1と AWARD-5において，投与開始 2週間後に空腹
時血糖が有意に改善したという報告と(Wysham et al., 2014, Nauck et al., 2014)，12～
43名の小規模な 3つの既報があるが(Barrington et al., 2011, Inoue et al., 2019, 
Matsushita et al., 2018)，それらの研究では血糖改善効果の関連因子についての検討は
されていない．よって，これまでの研究ではデュラグルチド初回投与後の急性期血糖低下効
果は，はっきりしていない． 
入院下では，厳格な食事療法と血糖管理によって速やかに血糖値を低下させることは可
能であるが，一定の期間以上の入院は学校や仕事で多忙な若者や中年の患者には難しい場
合がある．デュラグルチドの導入を検討する際に，血糖降下作用発現時期を知ることは，短
期入院でも適切な治療レジメンを組み立てる際に役立つと考える．本研究では，デュラグル
チド初回投与後の急性期血糖低下作用発現時期の検討と，その効果予測因子の探索を行っ
た． 
 
 
 
【研究対象と方法】 
本研究は，80 名の 2 型糖尿病入院患者を対象とした後ろ向き観察研究である．デュラグ
ルチド 0.75 mg初回注射前日（Day -1）から注射翌日（Day 1）の毎食前・毎食 2時間後（6
点血糖測定）における血糖変化（Δ 血糖値）を解析し，Day 5 まで Δ 血糖値を観察した．
また，血糖低下効果と関連する因子についても検討した． Day -1と，翌日 Day 1の 6点血
糖測定値，空腹時血糖，食前血糖，食後血糖，6点血糖測定値の SDは，Wilcoxon の符号付
順位検定を用いて解析した．Δ血糖値と関連する項目の探索について，連続関数は単回帰分
析を，2群の比較は Mann-Whitney検定を用いて解析を行った．全ての解析において，P<0.05
を有意水準とした．本研究は，横浜市立大学附属病院の倫理審査委員会の承認を得て（承認
番号 B191100009）行った．  
 
【結果・考察】 
症例の平均年齢は 72 (60–80)歳，BMIの中央値は 26.6 (23.4–29.8) kg/m2，HbA1cの中央
値は 9.1 (8.0–10.1)%であった．デュラグルチド開始前に，DPP-4阻害薬を使用していた患
者，他の GLP-1受容体作動薬を使用していた患者はそれぞれ 70%と 12.5%であった． 
空腹時血糖は Day-1:143[125-167]，Day1:121[108-141]，毎食前血糖値は Day-1:157[129-
191]，Day1:129[114-158]，毎食後血糖値は Day-1:190[161-235]，Day1:162[136-194]，1日
6回血糖測定の SDは Day-1:39[30-54]，Day1:30[21-37] と，有意に低下し（P < 0.0001），
その効果は Day 5まで維持された．6人の患者（7.5%）が軽度嘔気と食思不振を訴え，うち
2人が便秘と軽度腹痛を併発した．重篤な低血糖を認めなかった． 
ベースラインの HbA1c とグリコアルブミン（GA）が空腹時血糖と正の相関を示した．デュ
ラグルチドは導入前に使用していた血糖降下薬の種類に関係なく血糖改善効果を示した． 
デュラグルチドは，Day 1には有意に血糖改善効果を示したが，デュラグルチドは，初回
投与 24 時間で最高濃度を達成し 48 時間後の血中濃度の約 90％に達するということが
(Sumitomo Dainippon Pharma Co., 2021)，今回の結果の理由として考えられた． 
血糖改善効果に関連する因子について，デュラグルチドの長期研究では，ベースラインの
HbA1cが血糖改善効果と相関することが報告されている(Gallwitz et al., 2018, Wysham 
et al., 2016, Onishi et al., 2016)．本研究では，デュラグルチドの空腹時血糖改善効
果はベースラインの HbA1c，GAが高いほど大きく，血糖コントロール不良の患者に有効であ
ることが示唆された．また，デュラグルチド導入前に使用していた血糖降下薬に関わらず導
入直後から血糖改善効果を認め，DPP-4阻害薬からデュラグルチドへの切り替えが安全に行
えることを示した． 
週 1 回製剤であるデュラグルチドの導入を検討する際，初回投与翌日から血糖改善効果
を認めた本研究の結果は，限られた入院期間での治療選択に有用だと考えられた．  
 
【結語】 
デュラグルチドは初回投与 24時間以内に血糖値を低下させる．入院下で，血糖改善効果は
1週間安定して持続する． 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
引用文献 
Barrington, P., Chien, J. Y., Showalter, H. D. H., Schneck, K., Cui, S., Tibaldi, F., Ellis, B. and 
Hardy, T. A. (2011). A 5-week study of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of LY2189265, 
a novel, long-acting glucagon-like peptide-1 analogue, in patients with type 2 diabetes. Diabetes, 
Obesity and Metabolism, 13, 426-433. 
 
Gallwitz, B., Dagogo-Jack, S., Thieu, V., Garcia-Perez, L.-E., Pavo, I., Yu, M., Robertson, K. E., Zhang, 
N. and Giorgino, F. (2018). Effect of once-weekly dulaglutide on glycated haemoglobin (HbA1c) and 
fasting blood glucose in patient subpopulations by gender, duration of diabetes and baseline HbA1c. 
Diabetes, obesity & metabolism, 20, 409-418. 
 
Inoue, M., Shiramoto, M., Oura, T., Nasu, R., Nakano, M. and Takeuchi, M. (2019). Effect of Once-
Weekly Dulaglutide on Glucose Levels in Japanese Patients with Type 2 Diabetes: Findings from a 
Phase 4, Randomized Controlled Trial. Diabetes therapy : research, treatment and education of 
diabetes and related disorders, 10, 1019-1027. 
 
Matsushita, M., Chujo, D., Tonoike, M. and Kajio, H. (2018). Durability of Glucose-Lowering Effect 
of the First Administration of Dulaglutide: A Retrospective, Single-Center, Single-Arm Study. 
Diabetes Therapy, 9, 2127-2132. 
 
Nauck, M., Weinstock, R. S., Umpierrez, G. E., Guerci, B., Skrivanek, Z. and Milicevic, Z. (2014). 
Efficacy and Safety of Dulaglutide Versus Sitagliptin After 52 Weeks in Type 2 Diabetes in a 
Randomized Controlled Trial (AWARD-5). Diabetes Care, 37, 2149-2158. 
 
Onishi, Y., Oura, T., Nishiyama, H., Ohyama, S., Takeuchi, M. and Iwamoto, N. (2016). Subgroup 
analysis of phase 3 studies of dulaglutide in Japanese patients with type 2 diabetes. Endocrine Journal, 
63, 263-273. 
 
Sumitomo Dainippon Pharma Co., L. (2021). TRULICITY Subcutaneous Injection ATEOS  Interview 
Form 9th edition. 
 
Umpierrez, G., Tofé Povedano, S., Pérez Manghi, F., Shurzinske, L. and Pechtner, V. (2014). Efficacy 
and Safety of Dulaglutide Monotherapy Versus Metformin in Type 2 Diabetes in a Randomized 
Controlled Trial (AWARD-3). Diabetes Care, 37, 2168-2176. 
 
 
Weinstock, R. S., Guerci, B., Umpierrez, G., Nauck, M. A., Skrivanek, Z. and Milicevic, Z. (2015). 
Safety and efficacy of once-weekly dulaglutide versus sitagliptin after 2 years in metformin-treated 
patients with type 2 diabetes (AWARD-5): a randomized, phase III study. Diabetes Obes Metab, 17, 
849-58. 
 
Wysham, C., Blevins, T., Arakaki, R., Colon, G., Garcia, P., Atisso, C., Kuhstoss, D. and Lakshmanan, 
M. (2014). Efficacy and Safety of Dulaglutide Added Onto Pioglitazone and Metformin Versus 
Exenatide in Type 2 Diabetes in a Randomized Controlled Trial (AWARD-1). Diabetes Care, 37, 
2159-2167. 
 
Wysham, C., Guerci, B., D'Alessio, D., Jia, N. and Botros, F. T. (2016). Baseline factors associated 
with glycaemic response to treatment with once-weekly dulaglutide in patients with type 2 diabetes. 
Diabetes, Obesity and Metabolism, 18, 1138-1142. 
 
 
論文目録 
Ⅰ主論文（本人を筆頭とする原著論文） 
Immediate Glucose-Lowering Effect After the First Administration of Dulaglutide: A Retrospective, 
Single-Center, Observational Study. 
 
Terui, S., Akamatsu, R,. Arai, M,. Inoue, R,. Okuyama, T,. Kyohara, M,. Li, J,. Tsuno, T,. Miyashita, 
D,. Togashi, Y,. Terauchi, Y,. Shirakawa, J : Diabetes Ther. 12:2873, 2021. 
doi : 10.1007/s13300-021-01147-2. 
 
Ⅱ副論文（原著論文と関係のある論文） 
なし 
Ⅲ参考論文 
 なし 
 


Immediate Glucose-Lowering Effect After the First Administration of Dulaglutide: A Retrospective, Single-Center, Observational Study

廣田, 慧悟

ヒロタ, ケイゴ

学位論文の要旨 
 
miR-125a-5p/miR-125b-5p contributes to pathological 
activation of Angiotensin II-AT1R in mouse distal convoluted 
tubule cells by the suppression of Atrap 
（miR-125a-5p/miR-125b-5p は、マウス遠位尿細管細胞に 
おけるアンジオテンシンⅡ-AT1Rシグナルの活性化を ATRAP の抑制
を介して制御する） 
 
 
 
 
March, 2024 
（2024 年 03 月） 
 
 
 
 
 
 
Keigo Hirota 
廣田 慧悟 
Department of Medical Science and Cardio-renal Medicine 
Yokohama City University Graduate School of Medicine,  
（横浜市立大学 大学院医学研究科 医科学専攻 病態制御内科学） 
 
Doctoral Supervisor: Kouichi Tamura, Professor 
（指導教員：田村 功一 教授） 
  
学位論文の要旨 
miR-125a-5p/miR-125b-5p contributes to pathological activation of Angiotensin 
II-AT1R in mouse distal convoluted tubule cells by the suppression of Atrap  
(miR-125a-5p/miR-125b-5pは、マウス遠位尿細管細胞に 
おけるアンジオテンシンⅡ-AT1Rシグナルの活性化を ATRAPの抑制を介して制御する) 
https://doi.org/10.1016/j.jbc.2023.105478 
 
序論 
 レニン-アンジオテンシン系（RAS）は血圧の調節に重要な役割を果たしている. 
AngiotensinⅡ(AngⅡ)-AngⅡタイプ 1受容体（AT1R）シグナル伝達経路の活性化は,高血
圧の発症やそれに伴う臓器障害に関わる．AT1R関連タンパク質（ATRAP）は,AT1Rの生理
的シグナル伝達に影響を与えることなく，AT1Rの病的活性化を抑制する内因性タンパク質
として同定された．我々はこれまでに ATRAPがマウスにおいて高血圧を含む様々な AngⅡ-
AT1Rシグナルを介する病態を抑制することを明らかにしてきた（Tamura et al., 2022）．
一方で, ATRAP発現はマウスや培養細胞においては AngⅡ刺激により,ヒトにおいても様々
な病態で変化することが知られている（Wakui et al., 2010，2013，Ohsawa et al., 
2014，Masuda et al., 2010）．しかしその調節機構はほとんど解明されていない．
microRNA（miRNA）は 21-23ヌクレオチドの低分子 RNAで，mRNAの不安定化や翻訳抑制な
どを行うことで標的遺伝子の転写後制御を担う．これまでに多数の miRNAが AngⅡ-AT1R
シグナルに関連する疾患の調節因子として同定されている． 
本研究では, AngⅡ刺激下のヒト/マウス ATRAP 発現を制御する miRNAが存在すると仮説
を立て, その miRNAの同定と AngⅡ-AT1Rシグナル伝達への関与について検証することを
目的とした. 
 
実験材料と方法 
 AngⅡ-AT1Rシグナルによる ATRAP発現制御について検証するために, まずマウス遠位尿
細管 (mDCT)（Friedman, P.A et al., 2009） 細胞に対する AngⅡ刺激への応答を調べた
ところ，ATRAP mRNA 発現は上昇し，タンパク質発現は低下を示した．mRNAとタンパク質
発現の挙動に違いが見られたことから転写後制御を担う因子の存在が想定され，miRNAの
関与に着目した．まず、腎臓において ATRAP mRNAに直接作用する可能性の高い，ヒトと
マウスで保存された 4つの miRNAをデータベース解析により同定した．次に，これらの阻
害剤を用いて mDCT細胞におけるマウス ATRAP発現への影響やヒト不死化近位尿細管細胞
（ciRPTEC）におけるヒト ATRAP発現への影響を解析した．その後，ATRAP の発現への影響
が確認された miRNAの阻害剤を用いて，mDCT細胞において AngⅡ刺激による ATRAP発現変
動や AngⅡ-AT1Rシグナルへ及ぼす影響を解析した. 
 
結果 
 mDCT細胞に AngⅡ刺激を加えた結果, 既報と同様マウス ATRAPタンパク質発現の低下や
AngII-AT1Rシグナルにより発現が増強することが知られている Endothelial Sodium 
Channel α（αENaC）や Transforming Growth Factor-β（TGFβ）の mRNA発現上昇を認
めた. 一方でマウス ATRAP mRNA発現は上昇した. このことから ATRAPの発現調節に miRNA
の関与を疑い, そのプロセシング因子である Drosha/Dicerを，siRNAを用いてノックダウ
ンした．その結果，マウス ATRAPタンパク質発現の上昇を認め, miRNAの関与が強く示唆
された．そこでヒトとマウスの ATRAP mRNAに直接作用しうる miRNAを，データベースを
解析により 4つ同定した．次に，これらの miRNA阻害剤を用いて解析した結果，mDCT細胞
において miR-125a-5p/miR-125b-5pがマウス ATRAP mRNAに直接作用し，ATRAP発現を抑制
する miRNAであることを明らかにした．また，ヒト ciRPTECを用いた検証により miR-
125a-5p/miR-125b-5p の作用はヒト ATRAPに対しても進化的に保存されていることを明ら
かにした．次に AngⅡ刺激時の miR-125a-5p阻害剤の影響を，mDCT細胞を用いて解析した
結果, miR-125a-5p/miR-125b-5p阻害剤によりマウス ATRAP発現が亢進することにより，
AT1Rシグナルが抑制されることが示唆された. 
考察  
 本研究では、miR-125a-5p/miR-125b-5p が mDCT 細胞およびヒト ciRPTEC において，マウ
スやヒトの ATRAP mRNAを直接標的とし，その発現を抑制することを明らかにした．さらに，
miR-125a-5p/miR-125b-5pの阻害は，mDCT細胞において AngⅡ刺激により誘導されるプロテ
アソームサブユニットや TGFβ, αENaC 発現上昇, p38 MAPKの活性化などの作用を抑制す
ることを明らかにした．このことから，miR-125a-5p/miR-125b-5pは ATRAPの発現抑制を介
し，AngⅡ-AT1R シグナル伝達を促進し，高血圧や心血管疾患の発症に関与している可能性
が示された. 
本研究では，細胞レベルの解析に留まっており，miR-125a-5p阻害剤を生体投与することで，
高血圧や心血管疾患などの AngⅡ-AT1Rシグナルが関与する病態を改善し得るか検証する
ことが今後の課題である. 
  
引用文献 
 
Tamura, K., Azushima, K., Kinguchi, S., Wakui, H. & Yamaji, T. (2022), ATRAP, a 
receptor-interacting modulator of kidney physiology, as a novel player in blood 
pressure and beyond. Hypertens Res, 45(1), 32-9. 
 
Friedman, R. C., K. K. Farh, C. B. Burge and D. P. Bartel (2009). "Most mammalian 
mRNAs are conserved targets of microRNAs." Genome Res 19(1): 92-105. 
 
Masuda, S., K. Tamura, H. Wakui, A. Maeda, T. Dejima, T. Hirose, M. Toyoda, K. 
Azuma, M. Ohsawa, T. Kanaoka, M. Yanagi, S. Yoshida, H. Mitsuhashi, M. Matsuda, T. 
Ishigami, Y. Toya, D. Suzuki, Y. Nagashima and S. Umemura (2010). "Expression of 
angiotensin II type 1 receptor-interacting molecule in normal human kidney and IgA 
nephropathy." Am J Physiol Renal Physiol 299(4): F720-731. 
 
Ohsawa, M., K. Tamura, H. Wakui, A. Maeda, T. Dejima, T. Kanaoka, K. Azushima, K. 
Uneda, Y. Tsurumi-Ikeya, R. Kobayashi, M. Matsuda, S. Uchida, Y. Toya, H. Kobori, 
A. Nishiyama, A. Yamashita, Y. Ishikawa and S. Umemura (2014). "Deletion of the 
angiotensin II type 1 receptor–associated protein enhances renal sodium 
reabsorption and exacerbates angiotensin II–mediated hypertension." Kidney 
International 86(3): 570-581. 
 
Wakui, H., K. Tamura, S. Masuda, Y. Tsurumi-Ikeya, M. Fujita, A. Maeda, M. Ohsawa, 
K. Azushima, K. Uneda, M. Matsuda, K. Kitamura, S. Uchida, Y. Toya, H. Kobori, K. 
Nagahama, A. Yamashita and S. Umemura (2013). "Enhanced angiotensin receptor-
associated protein in renal tubule suppresses angiotensin-dependent hypertension." 
Hypertension 61(6): 1203-1210. 
 
Wakui, H., K. Tamura, M. Matsuda, Y. Bai, T. Dejima, A. Shigenaga, S. Masuda, K. 
Azuma, A. Maeda, T. Hirose, T. Ishigami, Y. Toya, M. Yabana, S. Minamisawa and 
S. Umemura (2010). "Intrarenal suppression of angiotensin II type 1 receptor 
binding molecule in angiotensin II-infused mice." Am J Physiol Renal Physiol 
299(5): F991-F1003. 
 
  
論文目録 
Ⅰ 主論文 
 miR-125a-5p/miR-125b-5p contributes to pathological activation of 
Angiotensin II-AT1R in mouse distal convoluted tubule cells by the 
suppression of Atrap 
Hirota, K., Yamashita, A., Abe, E., Yamaji, T., Azushima, K., Tanaka, S., 
Taguchi, S., Tsukamoto, S., Wakui, H., Tamura,K. 
Journal of Biological Chemistry. In press 
Ⅱ 参考論文 
1. Angiotensin II type-1 receptor-associated protein interacts with transferrin 
receptor-1 and promotes its internalization. 
Abe, E., Yamashita, A., Hirota, K., Yamaji, T., Azushima, K., Urate, S., Suzuki, 
T., Tanaka, S., Taguchi, S., Tsukamoto, S., Uehara, T., Wakui, H., Tamura,K. & 
Takahashi, H.  
Sci Rep. Vol.12, No.1, 17376, 2022. 
 
2. Esaxerenone for nocturnal hypertension and possible future direction for 
treatment of hypertension-cardiovascular-kidney comorbidity.  
Tamura, K., Kanaoka, T., Fujiwara, N. & Hirota, K.  
Hypertension Research. Vol. 46, No. 8, 2059-2061, 2023. 
 
3. Angiotensin II type 1 receptor-associated protein in immune cells: a possible 
key factor in the pathogenesis of visceral obesity. 
Tsukamoto, S., Suzuki, T., Wakui, H., Uehara, T., Ichikawa, J., Okuda, H., 
Haruhara, K., Azushima, K., Abe, E., Tanaka, S., Taguchi, S., Hirota, K., 
Kinguchi, S., Yamashita, A., Tamura, T., Tamura, K. 
Metabolism. Vol. 149, 155706, 2023. 
4. Combination of sacubitril/valsartan and blockade of the PI3K pathway enhanced 
kidney protection in a mouse model of cardiorenal syndrome. 
Tsukamoto, S., Wakui, H., Uehara, T., Shiba, Y., K., Azushima, K., Abe, E., 
Tanaka, S., Taguchi, S., Hirota, K., Urate, S., Suzuki, T., Yamada, T., Kinguchi, 
S., Yamashita, A., Tamura, T., Tamura, K. 
Eur Heart J Open. Vol. 3, No. 6, 2023. 
 


miR-125a-5p/miR-125b-5p contributes to pathological activation of angiotensin II-AT1R in mouse distal convoluted tubule cells by the suppression of Atrap

東島, 威史

ヒガシジマ, タケフミ

  
 
 
学位論⽂の要旨 
 
 
 
Incomplete hippocampal inversion in patients with 
mutations in genes involved in sonic hedgehog signaling  
 
 
（Sonic Hedgehog シグナル関連遺伝⼦変異症例にお
ける海⾺回旋遅滞） 
 
 
March, 2024 
 
(2024 年 3 ⽉) 
 
 
Takefumi Higashijima 
東島 威史 
 
 
Neurosurgery 
Yokohama City University Graduate School of Medicine  
 
横浜市⽴⼤学 ⼤学院医学研究科 脳神経外科学 
 
 
 
(Docroral Supervisor : Tetsuya Yamamoto, Professor) 
 
（指導教員：⼭本 哲哉 教授） 
  
 
 
学位論⽂の要旨 
 
 
Incomplete hippocampal inversion in patients with 
mutations in genes involved in sonic hedgehog 
signaling  
 
（Sonic Hedgehog シグナル関連遺伝⼦変異症例にお
ける海⾺回旋遅滞） 
 
 
https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2023.e14712  
 
1.	 序論	
海⾺の発達には様々な因⼦が関与している.	 その中でも Sonic	hedgehog（Shh）シグナルは,	
海⾺の発達と機能維持に重要である.	Shh は主に細胞の 1 次繊⽑にある受容体に結合するリ
ガンドであり,様々な下流のシグナルを活性化させる.	 中枢神経系では Shh は⽣涯を通じて
海⾺⻭状回と⼩脳⻭状核で発現し,	 神経細胞新⽣や軸索路誘導に必須の役割を果たす.	 胎⽣
期には器官形成にも重要な役割を担い,	Shh 関連遺伝⼦の Germline	mutation は,	 視床下部
過誤腫のような中枢神経系の異常だけでな,	Pallister-Hall 症候群を含む様々な全⾝性形成異
常の原因となる.視床下部過誤腫患者を対象とした過去の遺伝⼦研究では,	Germline	
mutation の変異だけでなく,	GLI3 や OFD1 といった Shh シグナル関連遺伝⼦の Somatic	
mutation が視床下部過誤腫の原因となり得ることも明らかになっている.	 動物実験などの
知⾒から海⾺の発達も Shh 関連遺伝⼦と密接な関係があることが知られているが,	 ヒトに
おいて Shh シグナルと海⾺形態の関連を評価した研究はほとんどない. 申請者は Shh 関連
遺伝⼦の変異を持つ視床下部過誤腫患者が,	 海⾺の形態異常を伴っていると仮定し,コント
ロール群の海⾺形態と⽐較検討した.	 	
	
	
2.	 ⽅法	
定位⾼周波熱凝固術を受けた視床下部過誤腫患者 45 名（年齢：1-37 歳）に対して遺伝⼦
  
 
解析を⾏った.	 遺伝⼦解析は全例で⾎液検体を解析し,	Germline	 の mutation を解析した.⼿
術中に視床下部過誤腫検体を採取できた 28 例で,	Germline	mutation を認めなかった症例の
み視床下部過誤腫の遺伝⼦を解析し,	Somatic	mutation を検索した.	Germline	mutation	(GM)
群	 7 例,	Somatic	mutation	(SM)群 13 例,	 合計 20 例を変異群として割り付け,海⾺形態を評
価した.	 	
海⾺形態は磁気共鳴画像装置（MRI）の T1 強調 3D volume	data を再構成して使⽤した. 
海⾺は胎児期に海⾺溝を中⼼に回旋することで発達しする.この回旋は発⽣過程で遅れるこ
とがあるが,後戻りすることは現在までに報告されていない.	 そこで,	 海⾺形態の発達の指
標として,	 海⾺回旋の⾓度を形態評価の指標として⽤いた.	 海⾺回旋⾓は,	Okada	et	
al.(2003)と同様の⽅法で,	 海⾺⻑軸に直⾏する断⾯で,	 海⾺体部を反映する⼤脳脚レベルと
海⾺尾部を反映する上⼩脳脚レベルでの 2スライスで評価を⾏なった.	
同時期に同じ条件で磁気共鳴画像装置（MRI）検査を受けた視床下部過誤腫のない⼩児患
者 44 名（年齢：2-25 歳）をコントロール群として海⾺回旋⾓を⽐較した.	 	
本研究は⻄新潟中央病院倫理委員会（第 1306 号）の承認を得ており, 全例で患者または
その家族から書⾯による同意を得た.	
3.	 結果	
  ⼤脳脚スライスでは,変異群の海⾺回旋⾓の中央値は左が 74.36°, 右が 76.11°であ
あった. コントロール群ではそれぞれ 80.46°, 80.56°であり、いずれも変異群が有意に⼩
さかった(p<0.01). 上⼩脳脚スライスでは変異群の海⾺回旋⾓度中央値は左で 87.42°, 右
で 88.21°であり, コントロール群は左 88.88°, 右 90.50°であり, 右側のみ有意差を認め
た. 変異群を GM 群, SM 群に分け, コントロール群と合わせて Kruskal-Wallis 順位和検定
を⽤い, 3 群⽐較も⾏なったが, 結果は変わらず左上⼩脳脚スライスを除く全てのスライス
で有意差を認めた.  
 Steel-Dwass による Post-hoc の検定では,  左⼤脳脚スライスの海⾺回旋⾓中央値は
GM群で 72.12°, SM群で 76.78°,であり, SM群, GM群共にコントロール群の 80.42°と
は有意差は認めた（p<0.01）が, GM 群と SM 群の間には有意差は認めなかった (p=0.2). 
右⼤脳脚スライスではGM群で74.80°, SM群で76.87°,であり,コントロール群の80.56°
と⽐べると, GM 群と SM 群は共にコントロール群と⽐して有意に⼩さかったが(p=0.04, 
0.03）, GM群と SM群はここでも有意差は認めなかった(p=0.9).左上⼩脳脚スライスでは
GM 群は 87.58°, SM 群は 87.26°で, コントロール群の 88.88°に対して, いずれの群も
有意差はなく(p=0.62, 0.34), GM群と SM群も差は認めなかった(p=0.87).右上⼩脳脚スラ
イスでは GM群は 87.37°, SM群は 88.51,で, コントロール群の 90.50°と⽐べ, SM群で
  
 
のみ有意差を認めた（p=0.03）.  
 
4. 考察 
   Shhシグナル系列の遺伝⼦異常を認めた症例では, コントロール群に⽐して海⾺回
旋⾓が有意に低かった. これは, Shhシグナルがヒトの海⾺の発達にも重要な役割と果たし
ていること, そして海⾺回旋⾓はその指標となり得る可能性を⽰唆している.  
海⾺回旋⾓の遅滞は全細胞に変異が存在する GM群だけではなく, 視床下部過誤腫検体
でのみ変異を確認できた SM群においても認めた. これは視床下部過誤腫の存在は, 視床
下部だけの体細胞変異ではなく, 少なくとも海⾺を含めた, 中枢神経に広く存在する遺伝
⼦変異の存在を⽰唆している可能性がある. 
 
 
 
キーワード 
  hypothalamic hamartoma, sonic hedgehog, hippocampal infolding angle, 
somatic mutation, germline mutation 
   
 
 
引⽤⽂献 
 
Okada, Y. , Kato, T. , Iwai, K. , Iwasaki, N. , Ohto, T. , & Matsui, A. (2003). Evaluation of 
hippocampal infolding using magnetic resonance imaging. Neuroreport, 14, 1405-
1409. https://doi.org/10.1097/01.wnr.0000078381.40088.d0 
 
  
 
論⽂⽬録 
 
Ⅰ 主論⽂ 
Incomplete hippocampal inversion in patients with mutations in genes 
involved in sonic hedgehog signaling. 
 
Higashijima T., Shirozu H., Saitsu H., Sonoda M., Fujita A., Masuda H., 
Yamamoto T., Matsumoto N., Kameyama S. 
 
   Heliyon. 2023 Mar 21;9(4):e14712. doi: 10.1016/j.heliyon. 
 
Ⅲ 参考論⽂ 
Pathogenic variants of DYNC2H1, KIAA0556, and PTPN11 associated with 
hypothalamic hamartoma. 
Fujita, A. , Higashijima, T. , Shirozu, H. , Masuda, H. , Sonoda, M. , 
Tohyama, J. , Kato, M. , Nakashima, M. , Tsurusaki, Y. , Mitsuhashi, S. , 
Mizuguchi, T. , Takata, A. , Miyatake, S. , Miyake, N. , Fukuda, M. , 
Kameyama, S. , Saitsu, H. , & Matsumoto, N. (2019). Neurology, 93, e237-
e251. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000007774 
 
Somatic mutations in GLI3 and OFD1 involved in sonic hedgehog signaling 
cause hypothalamic hamartoma. 
Saitsu, H. , Sonoda, M. , Higashijima, T. , Shirozu, H. , Masuda, H. , 
Tohyama, J. , Kato, M. , Nakashima, M. , Tsurusaki, Y. , Mizuguchi, T., 
Miyatake, S. , Miyake, N. , Kameyama, S. , & Matsumoto, N. (2016). Annals 
of clinical and translational neurology, 3, 356-365. 
https://doi.org/10.1002/acn3.300 


Incomplete hippocampal inversion in patients with mutations in genes involved in sonic hedgehog signaling

田上, 陽一

タガミ, ヨウイチ

Comparison of Clinical Features between the High and Low Serum KL-6 Patients with Acute Exacerbation of Interstitial Lung Diseases

横浜市立大学論叢
横 浜市 立 大 学 学 術 研 究 会
第76巻　社会科学系列　第 1号
ISSN 0911-7725
論　説
若者の生きづらさの概念化に向けた一考察
 原 広司・根本 裕太郎・永吉 真子・奥村 春香　… 1
地域子育て支援拠点における利用者ニーズの変化と支援の課題に関する一考察
　―― 横浜市でのインタビュー調査から ――
 原 広司・松村 智史　… 19
研究ノート
女性の労働供給及び出産数増加を視野に入れた共働き世帯の子どもへの夕食提供事業
　―― 千葉県八街市における「第3期子育て・子ども支援事業計画」の
　　　  検討を通じた各自治体への提言 ――
 大矢 裕一　… 45
史料紹介
横浜国立大学理工系100周年記念誌編纂委員会編
　『横浜国立大学　理工系　創立100周年記念誌（1920-2020）』
　（2021年1月、pdf　目次・本文・編集後記、202頁）
 齊藤 毅憲　… 63
　
　
　
THE BULLETIN OF YOKOHAMA CITY UNIVERSITY
Social Science
Vol.76 No.1 Academic Year 2024
令
和
六
年
十
二
月
二
十
五
日　
印
刷
令
和
六
年
十
二
月
三
十
一
日　
発
行
Published by
Arts and Science Society of Yokohama City University
22-2 Seto, Kanazawa-ku, Yokohama 236-0027, Japan
Articles
A Study towards Conceptualization of “a Feeling of Hardness of Life （Ikizurasa）” 
among Young People
 Koji HARA, Yutaro NEMOTO, Mako NAGAYOSHI, Haruka OKUMURA  … 1
A Study on the Changes in User Needs and Challenges in Support at 
Community Childcare Support Centres: 
 From an Interview Survey in Yokohama City
 Koji HARA, Satoshi MATSUMURA  … 19
Research Note
Providing Evening Meal for Children in Dual-earner Households with a View to 
Increasing the Female Labor Supply and the Number of Births:
 Policy Recommendations for Municipalities in Japan
 Yuichi OHYA  … 45
Historical Material
Editorial Committee for the 100th Anniversary Commemoprative Booklet of the 
College of Engineering Science of Yokohama National University （ed.）
 Takenori SAITOH  … 63
横浜市立大学学術研究会の運営・編集体制
2024（令和6）年度
会長　　　　　石川　義弘
運営委員長　　鞠　　重鎬
副委員長　　　板垣　明美
会計委員　　　沓名　伸介
会計監査人　　藤﨑　晴彦
運営委員　　　岩佐　朋子　　岩崎　　徹　　服部　伸吾
＊会長、会計監査人を除く上記6名が編集委員会（編集委員長：板垣 明美）を構成
『横浜市立大学論叢』社会科学系列　第76巻　第 1号
2024（令和6）年12月25日 印刷　　2024（令和6）年12月31日 発行
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Japanese

List of Authors

乙坂　智子

On the Articles in Ming Yingzong Shilu Revealing the Emperors’ Patronage to the Tibetan Monks Staying at Beijing:  The Creation of a Heretical Image for the Ming Emperors

横浜市立大学博士（医学）2024年度doctoral thesi

花島, 陽平

 
 
 
学位論文の要旨 
 
Prognostic importance of glycemic variability on left 
ventricular reverse remodeling after the first episode of 
ST-segment elevation myocardial infarction 
 (初回 ST 上昇型心筋梗塞後のリバースリモデリングと血糖変動の
関連とその長期予後への影響についての検討) 
 
November, 2024 
（2024 年 11 月） 
Yohei Hanajima 
花島 陽平 
 
Department of Cardiology,  
Yokohama City University Graduate School of Medicine 
横浜市立大学 大学院医学研究科 循環器内科学 
(Doctoral Supervisor: Kiyoshi Hibi, Professor) 
 
(指導教員：日比 潔 教授) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
学位論文の要旨 
 
Prognostic importance of glycemic variability on left ventricular 
reverse remodeling after the first episode of ST-segment elevation 
myocardial infarction 
 
(初回 ST上昇型心筋梗塞後のリバースリモデリングと血糖変動の関連とその長
期予後への影響についての検討) 
 
https://doi.org/10.1186/s12933-023-01931-3 
 
要旨 
背景; 
 ST上昇型心筋梗塞（ST elevated myocardial infarction: STEMI）に対する早期の再灌
流療法は確立した治療法であり, 急性期の予後改善をもたらしてきた. しかし, 心筋梗塞
後の慢性期には壊死心筋の線維化や生存心筋の心筋肥大といった代償性変化により, 左室
リモデリングといわれる左室容積の拡大，左室形態の変化が生じる. 左室リモデリングは
STEMI後の予後不良因子である一方で, 急性期から慢性期に左室収縮末期容積が低下する
ことと定義される, 左室リバースリモデリング（left ventricular reverse 
remodeling：LVRR）は良好な予後と関連することが報告されている(Funaro et al., 
2009). しかしながら, LVRRは必ずしも心筋梗塞の重症度等と一致するわけではなく, そ
の機序はまだ明らかではない(Westman et al., 2016).  
急性心筋梗塞患者において, 入院時高血糖や入院中の低血糖, 持続する高血糖状態が予後
不良因子であることが報告されており(Timmer et al., 2011), 近年は, 高血糖や低血糖
のみならず, 血糖コントロールの指標としての血糖変動も重要であると認識されるように
なっている. 我々は, 血糖変動が初回 STEMI後の左室リモデリングとの関連があること, 
(Gohbara et al., 2015), 急性冠症候群（acute coronary syndrome: ACS)患者の予後予
測因子であることを報告している(Takahashi et al., 2018).  
本研究では血糖変動が LVRRに与える影響と LVRRが与える長期予後への影響を検討するこ
とを目的とした.  
 
方法; 
2012年 3月から 2020 年 4月までの間に横浜市立大学附属市民総合医療センターに初回
 
 
 
心筋梗塞で 12時間以内に経皮的冠動脈形成術（percutaneous coronary intervention: 
PCI）を施行し, 再灌流に成功し入院した 201名（男性 172例, 年齢中央値 65歳）を対象
として, 前向き観察研究を行った. 全ての患者には入院後に持続血糖測定機器
（continuous glucose monitoring system: CGMS）を装着し, 血糖変動の指標として平均
血糖変動幅（mean amplitude glucose excursion: MAGE）を算出した. 心筋梗塞発症後の
急性期（1週間）と慢性期（7ヶ月）に心臓 MRIを行い, 左室容積を測定し, 左室収縮末
期容積係数の 10％を超える低下を LVRRと定義した. 患者は中央値 65ヶ月間のフォローア
ップを行い, 主要心血管イベント（major adverse cardiac and cerebrovascular 
events: MACCE）を心血管死亡, ACSの再発, 入院を必要とする心不全, または脳卒中と定
義した. LVRRの有無に従って, 対象患者を 2群に分類し, 群間比較を行った. ロジスティ
ック回帰分析によって LVRRの要因を特定し, 多変量解析によって, 血糖変動が LVRRに与
える影響を検討した. また, カプラン・マイヤー生存曲線を用いて LVRRの有無によるイ
ベント発生率を推定した. 研究のプロトコールは横浜市立大学の倫理委員会で承認され, 
全ての患者に文書を用いたインフォームド・コンセントが行われ同意を得た(横浜市立大
学倫理委員会承認番号: B180400070)(UMIN-CTR ID: UMIN000010620). 
 
 
結果; 
LVRRは 57症例（28％）に確認され, LVRR 有群では慢性期に左室収縮率（left 
ventricular ejection fraction: LVEF）の有意な改善を認めたが（p<0.001）,  LVRR無
群では認められなかった（p=0.598）. 多変量解析において MAGEは LVRR（odds ratio: 
OR, 0.98,  95% CI :0.96 – 0.99; p=0.002）の独立した予測因子であった. 一方で, β
遮断薬, アンギオテンシン変換酵素阻害薬またはアンギオテンシン受容体拮抗薬といった
心保護薬, 心筋梗塞サイズを反映するクレアチニンキナーゼの最大値または心臓造影 MRI
による遅延造影から推定される梗塞サイズとの関連は認められなかった. フォローアップ
期間中に 20症例の患者において MACCEを認めた. 内訳は心血管死亡 1症例, ACS再発 9症
例, 入院を要する心不全 6症例, 脳卒中 6症例であった. カプラン・マイヤー分析では
LVRR無群の方が LVRR 有群よりも MACCEの発生率が有意に高値であった（ログランク検定, 
p=0.015）.  
 
考察; 
 
 
 
 本研究により, CGMSにて測定した血糖変動指標である MAGEは初回 STEMI後の患者にお
ける LVRRの予測に有用であることが明らかにされた.  また LVRRは良好な予後と関連し
た. 心筋梗塞後の心筋リモデリングは, 正常心筋の喪失に対する応答として梗塞により壊
死した心筋部分の反応以外にも, 正常心筋の心筋肥大など, 心筋全体の細胞レベルでの組
織的な変化を伴う代償反応であり, これらの過程で酸化ストレスが重要な役割を果たして
いると考えられている(Shah et al., 2021). 中でも血糖変動は酸化ストレスを惹起させ, 
炎症の進展, 内皮機能障害を引き起こし, 結果として動脈硬化を引き起こすことも知られ
ている(Papachristoforou et al., 2020; Rizzo et al., 2012; Saisho, 2014). 本研究
では酸化ストレスの検証はできていないが, 血糖変動が抑えられている患者においては, 
酸化ストレスや炎症の惹起が抑制され, LVRRを引き起こしたものと推察される. また, 
我々の施設から ACS患者において MAGEは冠動脈プラークの質や急速進展に関与している
ことも報告しており(Kataoka et al., 2015; Okada et al., 2015), 血糖変動に関連した
これらの冠動脈病変性状の悪化メカニズムも LVRRに関与した可能性がある. 
本研究の対象には, 糖尿病が 39％含まれるが, 糖尿病診断のゴールドスタンダードであ
る Hemoglobin A1C :HbA1c の中央値は 6.2％と比較的低値であった. また, 従来の指標で
は介入の対象とならない非糖尿病患者も多く含まれていた. LVRR有群で MAGE は LVRR無
群と比較して有意に低値を示していたが, HbA1cに両群間の差を認めなかった. つまり, 
血糖変動は糖尿病未発症の段階から, STEMI後の LVRRに関連する因子であり, STEMI後の
予後改善における治療のターゲットになりうると考えられる. 今後血糖変動を指標とした
治療介入が, STEMI後の予後改善に寄与するか検証することが必要である.  
 
結論; 
初回 STEMI後の患者において, 血糖変動は LVRRの予測に有用であった. また, LVRR有
群は LVRR無群と比較し予後良好であった. 血糖変動は LVRRを介して良好な予後に寄与し
た可能性がある.   
 
キーワード; 血糖変動, 急性冠症候群, 長期予後, 心筋リモデリング 
  
 
 
 
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論文目録 
Ⅰ 主論文 
Prognostic importance of glycemic variability on left ventricular reverse 
remodeling after the first episode of ST-segment elevation myocardial infarction 
 
Hanajima, Y., Iwahashi, N., Kirigaya, J., Horii, M., Minamimoto, Y., Gohbara M., 
Abe, T., Okada, K., Matsuzawa, Y., Kosuge, M., Ebina, T., Hibi, K: 
Cardiovascular Diabetology, 22, 202. 発行年 2023年  
 
Ⅱ 副論文    
なし 
 
III 参考論文  
なし 
 


Prognostic importance of glycemic variability on left ventricular reverse remodeling after the first episode of ST-segment elevation myocardial infarction

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Prognostic importance of glycemic variability on left ventricular reverse remodeling after the first episode of ST-segment elevation myocardial infarction

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