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Micron-and submicron-scale high porosity polymer membranes and their use for cell isolation
No full textCell isolation is defined as the process of separating individual living cells from a solid block of tissue or cell suspension. Isolating cells is necessary for downstream analysis of the cells of interest, which can be rare (such as circulating tumor cells) or abundant cells (like white blood cells). Many different methods, including the use of hydrodynamic, sonic, dielectrophoretic, and magnetic forces have been proposed, however, these techniques usually suffer from low throughput, high cost, need of complex setups, and are not easily translatable to the clinical setting.Microfilters have also been proposed for the isolation and enrichment of specific rare and abundant cells, especially due to their capacity to process samples with a higher throughput than with microfluidic devices (larger volumes and higher flow rates), relative simple operation, capacity for cell recovery, and integrated on-chip washing and staining. Even though many different microfiltration cell capture platforms can be found in the literature, many rely on the use of silicon microfilters, which are costly to produce and suffer from lack of optical transparency and brittleness.Only two commercially available alternatives of polymer microfilters with controllable pore size exist, track-etched membranes and PET mesh filters. The first ones lack a regular pore distribution and have limited porosity values; the second have high autofluorescence, are not transparent, and their pores are not perfectly uniform due to the mesh construction characteristics. There is thus a need for low-cost, large-area, freestanding polymer microfilters with regular pore distribution and the related production process capable of precise control of pore size, shape, porosity, and thickness.This thesis proposes a solution to meet the aforementioned needs through a novel fabrication method for submicron- and microporous polymer membranes. This powerful technique allows for the fabrication of very large-area filters (up to 9x9 cm^2), with high porosity (up to 60%), pores as small as 500 nm and of different shapes, that are easy to manipulate and can be readily integrated into microfluidic devices.Successful use of these membranes for the capture of rare circulating tumor cells (CTCs) from buffer solutions and whole blood samples is also shown. Isolation efficiencies of up to ~ 95% were obtained by using a combination of molecular and physical capture of the target cells.Finally, efficient capture (~ 97%), multi-step staining and release (~ 95%) of white blood cells (WBCs) obtained from healthy blood samples is also demonstrated. This platform can be useful for applications where minimizing cell loss is critical, or for enriching cells from samples with very low cell concentrations.L’isolement de cellules est défini comme le processus consistant à séparer des cellules vivantes individuelles d’un bloc solide de tissu ou d’une suspension cellulaire. L’isolement de cellules est une étape nécessaire à l’analyse en aval de cellules d’intérêt, qui peuvent être rares (telles que les cellules tumorales circulantes) ou abondantes (comme les globules blancs). De nombreuses méthodes, utilisant des forces hydrodynamiques, soniques, diélectrophorétiques ou magnétiques, ont été proposées. Cependant, ces techniques sont généralement limitées par un faible rendement, un coût élevé, et par le besoin d’installations complexes, les rendant alors difficilement transférables en clinique.Les microfiltres ont également été proposés pour l’isolement et l’enrichissement de cellules rares ou abondantes spécifiques, notamment en raison de leur capacité à traiter des échantillons avec un rendement supérieur à celui des dispositifs microfluidiques (volumes et débit plus élevés), leur fonctionnement relativement simple, leur taux de récupération de cellules, et la possibilité d’intégrer les étapes de rinçage et marquage directement sur puce. Bien que de nombreuses plateformes de capture de cellules par microfiltration ont été rapportées dans la littérature, beaucoup utilisent des microfiltres en silicium, qui sont coûteux, fragiles et manquent de transparence optique.Il existe seulement deux alternatives commerciales de microfiltres en polymère à taille de pore contrôlable : les membranes en polycarbonate Track-etch et les filtres à mailles en PET. Les premières présentent une distribution de pores irrégulière limitant leur porosité; les deuxièmes possèdent une autofluorescence élevée, ne sont pas transparents et leurs pores ne sont pas parfaitement uniformes en raison des caractéristiques de construction de la maille. Il existe donc un besoin réel de microfiltres en polymère, indépendants, de grande surface et avec une distribution régulière des pores et donc de mettre au point un processus de production à faible coût permettant un contrôle précis de la taille et de la forme des pores, ainsi que de la porosité et de l’épaisseur des microfiltres. Cette thèse propose une solution répondant aux exigences susmentionnées et décrit la mise au point d’un nouveau procédé de fabrication de membranes submicro- et microporeuses en polymère. Cette technique puissante permet la fabrication de filtres de très grande surface (jusqu’à 9x9 cm^2), de porosité élevée (jusqu’à 60%), transparents, faciles à manipuler et à intégrer en dispositifs microfluidiques, et possédant des pores de formes différentes et de taille variant de plusieurs dizaines de microns à 500 nm. L’utilisation de ces membranes pour la capture efficace de cellules tumorales circulantes (CTCs) rares à partir de solutions tampons et d’échantillons de sang complet est également présentée. Une rendement d’isolation d’environ 95% a été obtenu en combinant la capture moléculaire et mécanique des cellules cibles.Finalement, la capture (environ 97%), la libération (environ 95%) et le marquage des globules blancs présents au sein d’échantillons de sang complet de donneurs seins, sont également démontrés. Cette plateforme peut être utile pour les applications dans lesquelles il est essentiel de minimiser la perte de cellules ou pour l’enrichissement de cellules à partir d’échantillons contenant de très faibles concentrations cellulaires
Synthetic potential and In Situ monitoring of accelerated ageing reactions
No full textAccelerated ageing reactions are solid-state chemical reactions that happen in the absence of bulk solvent. In these reactions, solid mixtures of chemicals are exposed to controlled conditions of elevated humidity and slightly increased temperatures or frequent temperature shifts, much like natural processes of material ageing. Some mineral species, particularly organic minerals, are assumed to form by ageing of rock substrates in contact with organic matter and living organisms. Understanding the mechanisms of materials ageing is important in the context of understanding the geological and geochemical history of the planet. It is also plausible that natural ageing processes can be translated to a modern industrial setting.This work aims to explore the synthetic potential of accelerated ageing reactions as solventless, environmentally friendly, low energy-input processes. When performed in a deliberate, controlled manner, the natural process of ageing can be accelerated many times over, while retaining a very low environmental impact. Well understood, predictable processes over a wide range of applicable materials and products promise to be useful in many branches of chemical and materials research and industry. In the context of this Thesis, accelerated ageing reactions are used to prepare pharmaceutical cocrystals, metal-organic frameworks, coordination polymers and proton conducting materials. Structural characterization of the resulting materials shows that accelerate ageing enables access to a wide diversity of architectures and material compositions. Additionally, reversible carbon dioxide capture and release, facilitated by ageing of zeolitic imidazolate frameworks, and the separation of rare earth metals from insoluble oxides demonstrate the applicability of accelerated ageing in solving important problems in science and industry. For the purpose of better understanding the fundamental principles of accelerated ageing reactions, a novel X-ray powder diffraction method for in situ monitoring of the progress of these reactions has been developed and is described herein. The method consists of a custom-made sample holder modified in such a way that it allows the measured sample to be surrounded by an atmosphere saturated with vapours of volatile liquids or other gases, which act as facilitators or catalysts of the solid-state reactions taking place. Collection of successive powder X-ray diffraction patterns provides information on reaction progress and the nature of the crystalline phases within the sample. The method described herein is developed for laboratory powder X-ray diffractometers, making in situ diffraction methods relatively inexpensive and widely available.Les réactions de vieillissement accéléré sont des réactions chimiques à l’état solide ayant lieu en absence de solvant. Dans ces réactions, des mélanges solides de réactifs chimiques sont exposés à des conditions contrôlées d’humidité élevée et de températures moyennes ou à des variations fréquentes de température, semblables au processus naturels de vieillissement des matériaux. Certaines espèces minérales, particulièrement les minéraux organiques, sont supposément formés par vieillissement de roches en contact avec de la matière organique et des organismes vivants. La compréhension des mécanismes du vieillissement des matériaux est importante dans le contexte de la compréhension de l’histoire géologique et géochimique de la planète. Il est aussi probable que les processus de vieillissement naturels puissent être transposés à des installations industrielles modernes.Ce projet a pour but d’explorer le potentiel synthétique des réactions de vieillissement accéléré en tant que processus sans solvant, respectueux de l’environnement et peu énergétiques. La vitesse d’un processus de vieillissement peut être multipliée quand il est effectué de manière délibérée et contrôlée, tout en conservant son faible impact environnemental. Des processus bien établis et prédictibles, impliquant de nombreux matériaux et produits, seraient utiles dans de nombreuses branches de la recherche en chimie et matériaux et de l’industrie. Dans le contexte de cette thèse, des réactions de vieillissement accéléré sont utilisées pour la préparation de co-cristaux pharmaceutiques, de réseaux métallo-organiques, de polymères de coordination et de matériaux conducteur de protons. La caractérisation structurelle des matériaux résultants montre que le vieillissement accéléré permet d’accéder à une grande diversité d’architectures et de composition des matériaux. De plus, la capture réversible de dioxyde de carbone et sa libération, facilitées par le vieillissement de réseaux d’imidazolates zéolitiques, ainsi que la séparation sélective de métaux de type terres rares à partir de mélanges d’oxydes, démontrent l’applicabilité du vieillissement accéléré à la résolution de problèmes importants en science et dans l’industrie.Dans le but d’améliorer la compréhension des principes fondamentaux du vieillissement accéléré, une nouvelle méthode de diffraction des rayons X pour le suivi in situ de ces réactions a été développée et est décrite dans ce manuscrit. La méthode consiste en un porte-échantillon modifié de manière à permettre l’exposition de l’échantillon à une atmosphère saturée de vapeur de liquides volatils ou de gaz agissant comme facilitateurs ou catalyseurs des réactions à l’état solide. La collecte de spectres de diffraction de rayons X des poudres fournit des informations à propos des progrès de la réaction et la nature des phases cristallines au sein de l’échantillon. Cette méthode in situ a été développée à partir de diffractomètres aux rayons X classiques et peu encombrants, la rendant peu couteuse et largement disponible
Global compilation and analysis of fault zone permeability
No full textFault zones are a ubiquitous part of the of the Earth’s brittle crust, influencing a wide range of processes including hydrothermal circulation, ore deposition, crustal strength, and seismicity. However, despite the large amount of drilling and in situ hydraulic testing worldwide, there are no comprehensive summary statistics and analyses of fault permeability. The objective of my PhD research was to develop an improved understanding of fault zone permeability at the crustal scale through data analysis and field research.The initial statistical analysis was done to investigate the biases and trends in observations in fault zones in various geoscience disciplines. The revised database is 429 datasets (at 364 locations), and it enabled a more complete statistical description of trends and distributions of the permeability with depth, and between different rock types. The permeability ratio (fault zone / protolith) is used as a metric to describe crustal permeability variation. The average of this ratio value varies from +2 to +3 orders of magnitude over the 10 km depth range. The maximum ratio value occurs at shallow depths, between 1 and 3 km. From the bulk permeabilities, mostly from in situ drillhole tests, the depth-distribution of permeability was synthesized. In the upper few kilometres of the crust, fault zones serve as fluid conduits (bulk permeability >10-17 m2 threshold). The distribution of world-wide fault permeability values, when compared to the geothermal-metamorphic curve that represents the trend for time-averaged metamorphic fluid fluxes, is consistent with the trend over depth in fault zone permeability. This finding implies that fault zones control and serve as large-scale fluid conduits through the metamorphic crust in tectonically active regions at least. Another important and new result was a significant and relatively good correlation (r2 = 0.5 to 0.8) between the bulk permeability of the fault zone (mostly the damage zone) and the surrounding protolith in most rock types considered here, but not in coarse siliciclastic rocks. This empirical relationship may be used to predict the permeability of fault zones from the permeability of the protoliths and depth in the brittle crust, in the absence of other data. The thesis also includes original field-based research (Gryphon uranium deposit). A wide (>350 m) fault zone was tested for matrix permeability in drillcore (>700 drillcore samples). The fractured fault damage zone accounts for most of the transmissivity (67%), but the enhanced porosity from rock alteration acts to magnify the conduit of the damage zone. The ability to separate the permeability and transmissivity into components within highly heterogeneous fault zone is a step forward in better understanding the permeability structure of faults, but it requires a large number of tests, such as presented here. My results suggests that present-day permeability of fault zones, where adequately "preserved", offer direct insights into past fluid flow and paleo-permeability.Les zones de failles sont omniprésentes dans la croûte fragile de la Terre, exerçant une influence sur un large éventail de processus, dont la circulation hydrothermale, la formation de gisements de minerai, la résistance de la croûte et la sismicité. Malgré de nombreux forages et essais hydrauliques in situ dans le monde entier, il n’existe pas de statistiques sommaires ou d’analyses exhaustives sur la perméabilité des failles. L’objectif de mes travaux de doctorat était d’établir une meilleure compréhension de la perméabilité des zones de faille à l’échelle de la croûte terrestre par l’analyse des données et des travaux de recherche sur le terrain.Une première analyse statistique se penche sur les biais et tendances dans les observations sur les zones de faille dans diverses disciplines géoscientifiques. La nouvelle base de données passe ainsi à 429 ensembles de données (sur 364 emplacements) et permet une description statistique plus complète des tendances et de la répartition de la perméabilité en fonction de la profondeur et pour différents types de roches. Le rapport de perméabilités (zone de faille/protolithe) est utilisé comme mesure de la variabilité de la perméabilité de la croûte. La moyenne de ce rapport varie sur de 2 à 3 ordres de grandeur sur les 10 km de profondeur de la croûte fragile. La valeur maximum de ce rapport est observée à faible profondeur, entre 1 km et 3 km. Une synthèse de la distribution de la perméabilité en fonction de la profondeur est produite à partir de perméabilités globales obtenues principalement d’essais de forage in situ. Dans les quelques kilomètres supérieurs de la croûte, les zones de faille servent de conduits pour l’écoulement des fluides (perméabilité globale >10-17 m2). La distribution des valeurs de perméabilité des failles à l’échelle mondiale, comparée à la courbe géothermique-métamorphique qui représente la tendance des flux de fluides métamorphiques à moyenne temporelle, concorde avec la tendance de la perméabilité des zones de faille en fonction de la profondeur. Elle ne concorde pas avec la seule perméabilité du protolithe, qui définit aussi une tendance décroissante en fonction de la profondeur. Cette constatation indique que les zones de faille servent de conduits à grande échelle pour l’écoulement des fluides à travers la croûte métamorphique à tout le moins dans les régions tectoniquement actives. Un autre nouveau résultat important est la présence d’une corrélation significative et relativement bonne (r2 = 0,5-0,8) entre la perméabilité globale des zones de faille (des zones endommagées principalement) et des protolithes environnants dans la plupart des types de roches considérés, mais non dans les roches silicoclastiques à grains grossiers. Cette relation empirique peut être utilisée pour prédire la perméabilité de zones de faille à partir de la perméabilité des protolithes et de la profondeur dans la croûte fragile, en l’absence d’autres données. La thèse présente également les résultats de travaux de terrain originaux (le gisement d’uranium de Gryphon). Des essais sur des carottes de forage (>700 échantillons) ont été réalisés pour déterminer la perméabilité matricielle dans une large zone de faille (>350 m). La zone endommagée fissurée de la faille explique la majeure partie de la transmissivité (67 %). Cette augmentation de la porosité due à l’altération de la roche a pour effet d’amplifier le comportement de conduit de la zone endommagée. La capacité de séparer en différents composants la perméabilité et la transmissivité à l’intérieur d’une zone de faille très hétérogène constitue une avancée vers une meilleure compréhension de la structure de perméabilité des failles, mais nécessite un grand nombre d’essais, à l’instar de ce qui est présenté ici. Mes résultats donnent à penser que la perméabilité actuelle des zones de faille, là où elle est bien « préservée », ouvre une fenêtre directe sur l’écoulement passé de fluides et la paléoperméabilité
On the development and application of distributed delay equations to mathematical physiology
No full textHuman physiology is filled with examples of time-delayed feedback. In certain cases, suchas the hematopoietic system, the time lag between signal and response is variable anddistributed around a mean delay. In this dissertation, we derive a physiologically realisticmethod of modelling these delays and apply the technique to model tumour growth in thepresence of immune surveillance.We begin by deriving a general model of population renewal that includes a maturationperiod. We initially consider an age structured partial differential equation model of apopulation with a randomly distributed maturation period and variable maturation rate.We reduce the age structured partial differential equation to a state dependent distributeddelay differential equation (DDE) and analyse the resulting model without specifying thematuration density function. This general setting encompasses the common state dependentdiscrete DDE and generalizes the linear chain technique to include variable transitionrates and concatenated ageing processes. To illustrate the utility of the distributed DDEframework, we simplify two published models of hematopoiesis to their equivalent statedependent distributed DDE and analyse their resulting form.Next, we develop and analyse a mathematical model of tumour-immune interactionthat explicitly incorporates heterogeneity in tumour cell cycle duration by using a distributedDDE. Through linear stability analysis, we completely characterise the importanceof tumour-immune interaction through a necessary and sufficient condition for diseaseremission. Consistent with the immunoediting hypothesis, bifurcation analysis of themathematical model shows that decreasing tumour-immune interaction leads to tumourexpansion through a transcritical bifurcation. By incorporating a model of viral therapy,we show that immune involvement is crucial in determining long-term treatment outcomes.Furthermore, to understand the effects of genetic variability in treatment outcome,we perform a virtual clinical trial of viral therapy and immunotherapy. We quantify thesynergistic interaction between these two treatment techniques by simulating viral andimmunostimulating combination therapy. Finally, we exploit this synergy by using agenetic algorithm to create an optimal dosing regimen that reduces treatment burden andimproves virtual prognosis.La physiologie humaine regorge d’exemples de dynamiques retardées. Dans certainscas, tels que le système hématopoïétique, le décalage entre un signal et la réponse qu’ilinduit est variable et distribué autour d’un délai moyen. Pour modéliser ces retards, nousdeveloppons une méthode physiologiquement réaliste que nous appliquons à l’étude dela croissance tumorale sujette à l’immunosurveillance.Nous commençons en considérant une population ayant une vitesse de maturationvariable et une durée de maturation aléatoirement distribuée autour d’une valeur moyenne.Les dynamiques de cette population sont régies par une équation aux dérivées partielles(EDP) structurées en âge. Nous réduisons l’EDP structurée en l’âge en une équationdifférentielle à retard (EDR) variable et distribué. Nous analysons ce dernier modèle sansspécifier la densité de probabilité de la maturation. Ce cadre général englobe les EDR auxdélais ponctuels et variables, et généralise la technique de la chaîne linéaire pour incluredes vitesses de transition variables et des processus de vieillissement concaténés. Afind’illustrer l’utilité du cadre EDR à délai distribué, nous démontrons l’équivalence entredeux modèles d’équations différentielles ordinaires et deux EDRs.Ensuite, par le biais d’une EDR distribué, nous développons et analysons un modèlemathématique de l’immunité antitumorale incorporant l’hétérogénéité dans la durée ducycle cellulaire des cellules tumorales. Grâce à une analyse de stabilité linéaire, nous caractérisonsl’importance de l’immunité antitumorale par l’ énoncé d’une condition nécessaireet suffisante pour la rémission du cancer. Conformément à l’hypothèse d’immunoediting,un analyse de bifurcation du modèle démontre que la diminution de l’interaction tumeurimmunitaireinduit l’expansion tumorale suite à une bifurcation transcritique. En intégrantun modèle de virothérapie, nous montrons que l’efficacité du traitement à long terme estdéterminée par l’implication du système immunitaire. En outre, pour comprendre les effetsde la variabilité génétique sur l’efficacité du traitement, nous réalisons un essai cliniquevirtuel de la thérapie combinée de virothérapie et d’immunothérapie. Nous quantifionsles interactions synergiques entre ces deux traitements en simulant la virothérapie en combinaisonavec un immunostimulant. Enfin, cette synergie est exploitée pour déterminerun schéma posologique optimal qui réduit le fardeau posologique du traitement tous enaméliorant le pronostic virtuel
Calcite dissolution kinetics at the sediment-water interface in an acidifying ocean
No full textCarbon dioxide (CO2), produced and released to the atmosphere by human activities, has been accumulating in the oceans for approximately two centuries and will continue to do so well beyond the end of this century if emissions are not curbed. One direct consequence of CO2 build-up in the atmosphere and its transfer to the ocean is the acidification of seawater. Calcite, a mineral secreted by many organisms living in the surface ocean to produce their shells and skeletons, covers a large part of the seafloor and acts as a natural anti-acid, neutralizing CO2. Thus, a precise knowledge of the kinetics of this dissolution reaction is necessary to predict the ocean recovery time towards its pre-acidification state once anthropogenic CO2 emissions are curbed. This thesis combines laboratory experiments, oceanographic measurements and model outputs to explore and unravel the mechanisms that control calcite dissolution at the sediment-water interface (SWI) on the seafloor in the context of current anthropogenic ocean acidification. Using a newly developed temperature-controlled rotating-disk reactor, as well as a stirred reactor, we were able to measure the rate of dissolution of simulated and natural sediment disks of variable calcite content under environmental and hydrodynamic conditions representative of deep-sea benthic environments. These experiments revealed that, in contrast to the reigning paradigm that calcite dissolution kinetics in seawater is surface reaction-controlled and of high order, calcite dissolution at the SWI and under deep-sea conditions is linearly dependent on the undersaturation state of the overlying seawater with respect to calcite and controlled by the presence of a diffusive-boundary layer (DBL) above the sediment bed. Therefore, irrespective of the mineralogy and sediment properties, the dissolution rate is simply a function of the saturation state of the overlying seawater with respect to calcite, the calcite content of the sediment, and hydrodynamics at the seafloor. From these observations, using a compilation of seawater chemical variables in the global ocean, corresponding sediment calcite content and rain rates, as well as recently modeled bottom current velocities, we have been able to identify the loci of current anthropogenic calcite dissolution and its rate. We found that significant anthropogenic dissolution of calcite at the seafloor currently occurs in the western North Atlantic, where the bottom waters are youngest, and at various hot spots in the southern Atlantic, Indian and Pacific Oceans. Using model projections for the 21st century, under a “business as usual” scenario, we found that while seawater will become more corrosive to this mineral, calcite dissolution at the seafloor will decrease in intensity because bottom currents will slow down and the amount of calcite particles delivered to the seafloor will diminish. These results indicate that the neutralization of human-made CO2 by calcite dissolution at the seafloor may take longer than previously thought. These findings are of critical interest to the scientific community and the public, as these results have far reaching implications for ocean acidification mitigation, to the fate of benthic communities living under increasing environmental stress, and to geologists contemplating both present and past records of ocean acidification.Le dioxyde de carbone (CO2), produit et libéré à l’atmosphère par les activités humaines, s’est accumulé dans les océans depuis environ deux siècles et continuera ainsi bien après la fin du siècle si les émissions actuelles ne sont pas freinées. Une des conséquences directes de cette accumulation de CO2 dans l’atmosphère et son transfert aux océans est l’acidification de l’eau de mer. La calcite, un minéral secrété par de nombreux organismes vivant à la surface des océans afin de former leur coquille ou squelette, recouvre une large partie du plancher océanique et agit comme un antiacide naturel, neutralisant le CO2. De ce fait, une connaissance précise de la cinétique de cette réaction de dissolution est requise afin de prédire le temps nécessaire à l’océan de retrouver son état pré-acidification une fois que les émissions de CO2 anthropiques ralentiront. Cette thèse rassemble les résultats d’expériences en laboratoire, des données océanographiques et des sorties de modèles afin d’explorer les mécanismes contrôlant la vitesse de dissolution de la calcite à l’interface eau-sédiment (IES) sur les fonds océaniques, et dans le contexte actuel d’acidification des océans. En utilisant un nouveau réacteur à disque rotatif, sous température contrôlée, ainsi qu’un réacteur mélangé, nous avons été capables de mesurer les taux de dissolution de disques de sédiment contenant des quantités variées de calcite, sous des conditions hydrodynamiques et environnementales représentatives des environnements benthiques profonds. Ces expériences ont montré que, au contraire du paradigme selon lequel la cinétique de dissolution de la calcite dans l’eau de mer est contrôlée par des processus à la surface des grains et d’ordre élevé, la dissolution de la calcite à l’IES et sous des conditions d’océan profond est une fonction linéaire de l’état de sous-saturation de l’eau de mer surnageante par rapport à la calcite, et contrôlée par la présence d’une couche limite de diffusion (CLD) au-dessus du sédiment. Par conséquent, indépendamment de la minéralogie ou des propriétés des sédiments, la vitesse de dissolution est simplement une fonction de l’état de saturation de l’eau de mer par rapport à la calcite, du contenu en calcite des sédiments, et des conditions hydrodynamiques au niveau du plancher océanique. A partir de ces observations, une compilation de variables chimiques de l’eau de mer à travers l’océan global, des teneurs en calcite des sédiments et de taux d’accumulation de calcite, ainsi que des vitesses de courant de fond récemment modélisées, nous avons identifié les lieux où la dissolution anthropique de calcite a lieu, ainsi que sa vitesse. Nous avons trouvé qu’une dissolution significative de calcite s’effectuait présentement au niveau du plancher océanique dans l’Atlantique nord, où les eaux de fond sont jeunes, ainsi qu’à divers points chauds dans le sud des océans Atlantique, Indien et Pacifique. Par la suite, en utilisant des prédictions de modelés pour le 21ème siècle, sous un scenario de « statut quo », nous avons déterminé que bien que l’eau de mer deviendra davantage corrosive pour la calcite, la dissolution de ce minéral au plancher océanique allait décroitre en intensité parce que les courants de fond ralentiront, et que la quantité de particules de calcite livrée au plancher océanique diminuera. Ces résultats indiquent que la neutralisation du CO2 d’origine humaine par la dissolution de calcite du plancher océanique pourrait prendre plus de temps que prévu. Ces trouvailles sont d’un intérêt capital pour la communauté scientifique aussi bien que pour le grand publique, car elles ont d’importantes implications pour l’atténuation de l’acidification des océans, le devenir des communautés benthiques vivant sous des conditions environnementales qui se dégradent, et pour les géologues étudiant à la fois les enregistrements sédimentaires présents et passés de l’acidification des océans
A Gnl1-dependent natural killer cell deficiency is associated with altered cell cycle and ribosomal protein gene expression and is overcome by p53 ablation
No full textNatural Killer (NK) cells are the founding members of the innate lymphoid cell family. They are bone marrow derived effector lymphocytes that have cytotoxic and regulatory capacities which provide protection against viral infection and tumor formation. Following an N-ethyl-N-nitrosourea (ENU) induced mutagenesis screen in mice, we identified a pedigree with severe susceptibility to murine cytomegalovirus (MCMV) infection due to a loss-of-function mutation in the gene, Guanine nucleotide-binding protein-like 1 (Gnl1). The mutation introduces a premature stop codon at amino acid position 365 (mutant = Gnl1C365X), resulting in an NK cell deficiency. The overall objective of this study is to understand the mechanism by which mutation of GNL1 leads to NK cell deficiency. Based on the close sequence homology of GNL1 to other YRG family proteins and reports on the function of human GNL1, we hypothesize that the Gnl1C365X mutation perturbs ribosomal protein and cell cycle gene expression, p53 activation and cell survival in NK cells. In order to address the hypothesis, we performed RNA-sequencing to identify differentially expressed genes (DEGs) between Gnl1+/+ and Gnl1C365X NK cells. A total of 143 DEGs were identified. Gene ontology highlighted terms associated with cell cycle, and cell cycle checkpoints. A gene set enrichment analysis (GSEA) using immunological or KEGG gene sets demonstrated a positive enrichment in cell cycle and a negative enrichment in ribosome signatures in Gnl1C365X NK cells. Bub1, Bub1b and Plk1 were three cell cycle genes among the 143 DEGs leading the enrichment of the KEGG cell cycle pathway. Bub1, Bub1b and Plk1 contain p53 responsive elements and have been shown to interact with p53. Ribosomal transcripts were reduced in the Gnl1C365X NK cells which could be inducing ribosomal stress to activate p53 pathways. By knocking out the cell fate gate keeper p53, we were able to rescue the MCMV susceptibility observed in Gnl1C365X mice. Moreover, the Gnl1C365X NK cell deficiency, caspase 3 levels, and receptor expression (KLRG1, NKG2D, Ly49H, Ly49G2 and CD122) were restored to wild-type levels. In this study, we highlight that Gnl1C365X NK cells are undergoing p53-dependent apoptotic cell death and the NK cell deficiency is underlying the susceptibility to MCMV infection. Furthermore, our data suggests that a downregulation in ribosomal protein transcription induces p53 activation resulting in abnormal NK cell cycle, proliferation and survival.Les cellules de type NK sont les membres fondateurs de la famille des cellules lymphoïdes innées. Elles sont regroupées auprès des lymphocytes effecteurs formés dans la moelle osseuse, mais se distinguent par leurs capacités cytotoxiques et régulatrices qui leur permettent de combattre les infections virales et d’empêcher la formation de tumeurs. En utilisant une plateforme de mutagenèse N-ethyl-N-nitrosourea (ENU) chez la souris, nous avons identifié une mutation dans le gène Guanine nucleotide-binding protein-like 1 (Gnl1) entraînant une perte de fonction et menant à la susceptibilité à l’infection au cytomégalovirus murin (MCMV). La mutation introduit de façon prématurée un codon-stop à la position 365 de la séquence d’acide aminée de Gnl1 (mutant = Gnl1C365X), ce qui provoque une déficience dans les cellules de types NK. L’objectif général de cette étude est de comprendre le mécanisme par lequel la mutation de Gnl1 pourrait conduire à une déficience en cellules NK. En tenant compte de la très forte homologie entre Gnl1 et les autres membres de la famille de protéine YRG, et des quelques études ayant établies des fonctions moléculaires pour le gène GNL1 humain, nous formulons l’hypothèse que dans les cellules NK, la mutation Gnl1C365X perturbe l’expression de gènes ribosomaux, l’expression de gènes liés au cycle cellulaire, l’activation de p53, et la survie cellulaire. Afin de vérifier cette hypothèse, l’emploie du séquençage de l’ARN nous a permis d’identifier un total de 143 gènes exprimés de façon différentielle entre les cellules NK Gnl1+/+ et Gnl1C365X. Une analyse « Gene Ontology » nous a d’abord permis de regrouper ces gènes par catégories fonctionnelles, et de constater que de nombreux gènes étaient étroitement liés au contrôle et au fonctionnement du cycle cellulaire. Au nombre de ces gènes exprimés, nous avons évaluer à l’aide d’une analyse GSEA la représentation de divers ensembles de gènes appartenant à des voies moléculaire (KEGG) ou à des voies immunitaires, et avons identifié, auprès des cellules NK Gnl1C365X, la surreprésentation de fonctions liées au cycle cellulaire, et la sous-représentation de fonctions ribosomales. Parmi nos gènes exprimés différemment, les gènes Bub1, Bub1b et Plk1 se sont démarqués par leur rôle au sein des voies p53. D’autre part, de nombreux transcrits d’ARN de protéines ribosomiales étaient réduits dans les cellules NK mutantes, ce qui pourraient promouvoir l’activation de voies p53. Par conséquent, l’élimination de p53 par « knock-out » nous a permis de surmonter la susceptibilité des souris Gnl1C365X face au virus MCMV, en plus de corriger la déficience en cellules NK, les niveaux d’expression de caspase 3 et l’expression de récepteurs NK (KLRG1, NKG2D, Ly49H, Ly49G2 and CD122), pour rejoindre l’état normal des souris Gnl1+/+. Dans la présente étude, nous démontrons que les cellules NK Gnl1C365X sont plus vulnérables à la mort cellulaire par les voies p53 et celle de l’apoptose, ce qui contribue à une déficience en cellules NK et entraîne une susceptibilité à l'infection MCMV. De plus, nous suggérons qu’une transcription diminuée de gènes ribosomaux, et l'activation subséquente de p53, pourrait mener à de profonds défauts au niveau de l’induction du cycle cellulaire, de la prolifération des cellules NK, et de leur survie
A pre-characterized toolkit for vibrotactile feedback
No full textVibrotactile feedback - a type of haptic feedback, is a popular area of research. Aside from widespread applications in video games and mobile phones, vibrotactile feedback is also implemented in Digital Music Instruments (DMIs) to improve the quality of interaction for performers, or as general-purpose interfaces for conducting experimental research. Musical interaction is known to involve high cognitive expertise, requiring responsive and highly accurate tools. When implementing such devices, the outputs of the vibrotactile implementations are characterized and equalized. However, these implementations are often “one-of-a-kind”, bulky (>8 kg), expensive (<1000 ) and portable (<40 g) 2-channel toolkit is implemented. The implemented toolkit is characterized, and the results are presented in a datasheet. Lastly, vibrotactile feedback is implemented in the chassis of an unfinished T-Stick DMI using the toolkit, and its frequency response is automatically equalized using an accelerometer measurement.Le retour vibrotactile est un type de retour haptique très étudié dans le milieu de la recherche. En plus d’être utilisé dans les applications pour jeux vidéos et téléphones mobiles, le retour vibrotactile se retrouve aussi dans la conception d’instruments numériques de musique (INM) afin d’améliorer l’interaction entre l’instrumentiste et l’instrument, et également étudié en recherche expérimentale en tant que simple interface. La pratique d’un instrument de musique implique une expertise cognitive élevée, nécessitant des outils justes et précis. Pour réaliser de tels outils avec un retour vibrotactile, les signaux de sortie des systèmes de traitement de signal vibrotactile doivent être caractérisés et égalisés. Cependant, ces implémentations sont souvent à usage unique pour chaque cas d’étude isolé, encombrantes (>8 kg), coûteuses (>1000 ), et non applicables à certains cas d’utilisations musicales, alors que les alternatives peu coûteuses et portables manquent souvent d’égalisation ou n’ont pas été proprement caractérisées au sens du traitement de signal qu’elles emploient. De plus, ces applications utilisent des technologies d’actuation qui manquent de versatilité pour la génération d’une variété de stimuli vibrotactiles nécessaires pour des interactions musicales. Cette recherche vise à concevoir une boîte à outils peu coûteuse et portable pour la génération de retour haptique vibrotactile, dans le but de permettre à ses utilisateurs de prototyper rapidement et étudier différents types de retours vibrotactiles pour diverses applications musicales. De nombreux facteurs perceptuels et technologiques influencent la conception des systèmes vibrotactiles. En considérant ces facteurs, des technologies d’actuation et amplificateurs sont sélectionnés pour concevoir la boîte à outils. Les signaux de sortie de tels outils sont mesurées pour obtenir leurs caractéristiques de magnitude-fréquence et de distorsion harmonique. Dans cette étude, la distorsion harmonique est caractérisée par un taux de distorsion harmonique (THD en anglais) pour les actionneurs et un taux de distorsion harmonique plus bruit (THD+N en anglais) pour les amplificateurs. Tous les actionneurs et amplificateurs testés utilisent la largeur totale de la bande vibrotactile (40-1000 Hz). Les actionneurs sont mesurés dans deux situations : 1) placés sur un sac de sable (non chargé), et 2) fixés à une surface externe (chargée). Les caractéristiques de l’actionneur changent selon la charge, c’est-à-dire que les caractéristiques de résonance apparaissent dans la réponse en fréquence, avec une augmentation globale de la distorsion harmonique. Auparavant, ces caractéristiques de résonance étaient égalisées manuellement à l’aide d’égaliseurs paramétriques. Dans la présente recherche, la méthode autorégressive de Yule- Walker est proposée pour égaliser automatiquement les caractéristiques de résonance. À partir des actionneurs et amplificateurs testés, une boîte à outils à deux canaux, d’environ <200 et pesant <40 g, est caractérisée et les résultats obtenus sont présentés dans une fiche technique. Finalement, à l’aide de la boîte à outils, le retour vibrotactile est intégrer dans la structure d’un INM T-Stick, où sa réponse en fréquence est automatiquement égalisées grâce à un accéléromètre
Spine segmentation in computed tomography images using geometric flows and shape priors
No full textSurgical treatment of spine-related injuries requires the placement of pedicle screws. Precise localization of the individual vertebrae and surrounding tissues is thus essential toavoid damage to nearby regions. Image-guided surgery can help in surgical planning andthus improve prognosis. During surgery, preoperative patient scans are registered to intraoperative scans which allows surgeons to track the location of the surgical toolsand better visualize their position with respect to the actual anatomy. In this thesis, wepresent a semi-automated pipeline to segment the human spinal column in computed tomography scans. These segmented anatomical structures wouldthus act as a model to which the intraoperative scans are later registered. We incorporate ashape prior into geometric active contours to augment the segmentation produced using region andboundary based terms. We have also applied ideas based on anisotropic diffusion and fluxcomputation to preprocess the volumes to address the challenges faced when working with CT scans, such as region inhomogeneities within and outside the spine and a lack of signalat the vertebral boundaries due to partial volume effects. We validateour approach on three datasets and achieve results comparable to the state of the art. Our method alsoprovides good localization and segmentation of the spinal canal and intervertebral discs as offshoots.Les opérations chirurgicales des lésions de la colonne vertébrale nécessitent la mise en place de vis pédiculaires. Localiser précisément les vertèbres et les tissus environnants est donc indispensable pour éviter dendommager les régions voisines. Guider le chirurgien par l’image aide à la planification chirurgicale et améliore donc le pronostic. Pendantl’opération, des scans préopératoires des patients sont recalés sur des images captées en direct, ce qui permet aux chirurgiens de localiser leurs outils et mieux visualiser leur position par rapport à l’anatomie du patient. Dans cette thése, nous présentons un processus semi-automatisé pour segmenter des scanners de tomodensitométrie et en extraire la colonne vertébrale. Ainsi segmentées, ces structures peuvent alors servir de modéle pour un recalage futur au moment de l’opération. Nous utilisons des contours géométriques actifs, s’appuyant sur la détection des contours, des régions, et utilisant une connaissance a priori de ces formes afin d’affiner la segmentation. Nous avons également utilisé des principes de la diffusion anisotrope et de calculs de flux afin de prétraiter les volumes. En effet, il s’agit de répondre aux défis usuels de la tomodensitométrie, comme par exemple l’hétérogénéité à l’intérieur et à l'extérieur de la colonne vertébrale ou les perturbations liées à la limite de résolution. Nous validons notre approche sur trois jeux de données et nous obtenons des résultats comparables à l’état de l’art. De notre méthode découle aussi une bonne localisation et une bonne segmentation du canal rachidien et des disques intervertébraux
Decoupled hybrid 360◦ panoramic stereo video
No full textA new medium, virtual reality (VR) and 360◦ videos, enhanced an audience’s sense of presence to a new level. This increased attention to not only adding VR support on game engines and other auxiliary hardware but also to video stitching technology to create more immersive 360◦ videos. Head-mounted-display (HMD) is used to view such contents and it can provide a sense of depth by showing slightly different image on the left eye and the right eye. This format is known as stereoscopy and the opposite, where identical content is displayed for both the left and the right eye, is known as a monoscopic format.In this thesis, we present hardware and software to create decoupled hybrid 360◦ video. Our custom camera rig is 3D printed to have traditional fronto-parallel stereo camera pair at the front as well as surrounding cameras all around to achieve 360◦ field-of-view (FOV) horizontally. This unique design enables hybrid video format which has both stereoscopic and monoscopic regions. Decoupling removes yaw rotation from the source video stream, minimizing cybersickness risk of the audience.Our camera is meant to be used similarly to a conventional camera: track subject of interest. In our case, it is equivalent to keeping it within the FOV of stereo cameras. This reduces motion blur around the subject, which can serve film directors as an additional artistic and narrative tool. Another advantage of having a traditional stereo camera is that professional skills, both production and post-production, regarding the stereo camera are easily transferred to our hybrid medium. The computation overhead is minimal compared to stitching monoscopic 360◦ video because our design only has one additional camera at the front.We evaluated the stitching and decoupling performance on three different settings where camera rig went through: no motion, yaw rotation, and any motion. The results were satisfactory but the common issues are flickering and wobbling of stitched videos and drifting of decoupling algo- rithm. Using more state-of-the-art methods on each component of our software pipe or exploring deep learning based methods would be an interesting future direction.Une nouvelle forme de média, la réalité virtuelle (RV) et les vidéos 360◦ , ont renforcé l’immersion du public. L’attrait accru pour cette technologie a non seulement encouragé la prise en charge de la RV par les moteurs de jeu vidéo et d’autres plateformes matérielles, mais également le développement de technologies d’assemblage pour créer des vidéos 360◦ plus immersives. Un casque de réalité virtuelle est utilisé pour afficher un tel contenu et rendre possible une impression du relief en affichant une image légèrement différente à l’œil gauche et à l’œil droit. Ce format est connu sous le nom de stéréoscopie et le contraire, où un contenu identique est affiché pour les yeux gauche et droit, est appelé format monoscopique.Dans cette thèse, les outils matériels et logiciels permettant de créer une vidéo 360◦ hybride découplée sont présentés. Notre plateforme caméra est conçue sur mesure par impression 3D et possède une paire de caméras fronto-parallèles à l’avant ainsi que des caméras individuelles tout autour pour obtenir un champ de vision de 360◦ horizontalement. Cette conception unique permet le format vidéo hybride comportant à la fois des régions stéréoscopiques et monoscopiques. Le découplage supprime la rotation en lacet du flux vidéo source, minimisant ainsi le risque d’éprouver le « mal du virtuel ».Notre caméra est conçue pour être utilisée de la même manière qu’une caméra conventionnelle: en poursuivant le sujet d’intérêt. Dans notre cas, cela équivaut à le garder dans le champ de vision de la paire de caméras stéréoscopique. Cette technique réduit le flou de mouvement dans l’image du sujet, ce qui peut servir aux réalisateurs de films comme un outil artistique et narratif supplémentaire. Un autre avantage d’avoir une caméra stéréo traditionnelle est que les compétences professionnelles, à la fois en production et en postproduction, en ce qui concerne la caméra stéréo, sont facilement transférées sur notre support hybride. Les temps de calcul pour l’assemblage des images sont comparables à la vidéo monoscopique 360◦ car notre conception ne comporte qu’une caméra supplémentaire à l’avant.Les performances de l’algorithme d’assemblage et de découplage ont été évaluées pour trois conditions différentes de tournage: aucun mouvement, pour un mouvement de rotation en lacet et pour mouvement dans tous les axes. Les résultats observés ont été jugés satisfaisants. Toutefois, certains problèmes sont couramment observés: le scintillement et le vacillement des images vidéo assemblées et la dérive de l’algorithme de découplage. Utiliser des méthodes plus avancées pour chaque composante de notre logiciel ou encore explorer les méthodes issues de l’apprentissage profond sont deux directions intéressantes pour la poursuite des travaux
Protein adsorption: Data mining and analysis
No full textProtein adsorption on solid surfaces is a ubiquitous process central to a vast array of applications, ranging from medical interests, such as biomaterials, drug delivery and release, and devices for diagnostics and high throughput screening, to the more classical ones, such as air conditioning installations and clothing. Consequently, a very large body of research has focused on the study of protein adsorption at the liquid-solid interface in the last few decades. These protein adsorption data collected from the literature were analyzed using nonlinear and piecewise linear regression. Interestingly, a consistently better fit is obtained if the data is divided based on the detection methods and also in two separate sub-sets representing protein adsorption on hydrophilic and hydrophobic surfaces, respectively. Protein properties such as hydrophobicity, hydrophilicity, surface area etc. were calculated for each protein with the software called protein surface properties calculator. In addition, protein surface area, number of protein layers adsorbed and its thickness were also estimated. Piecewise linear regression with breakpoint applied to the protein adsorption data for the quartz crystal microbalance hydrophobic data set gave a Langmuir isotherm fit and it suggests that the input variables to protein adsorption, i.e., protein concentration in solution; protein descriptors derived from primary structure (protein area, protein hydrophobicity and hydrophilicity, isoelectric point); surface descriptors (surface tension); and fluid environment descriptors (pH, ionic strength), correlate well with the output variable – the protein concentration on the surface with the intersection corresponding to the number of protein layer of ~1.2. This can be approximated as a protein monolayer and can be considered as a critical point below which protein adsorbs as a monolayer on the surface and above which protein adsorption will continue to happen on the protein monolayer underneath instead of the surface.L’adsorption de protéines sur des surfaces solides est un processus omniprésent au cœur d’une vaste gamme d’applications: par exemple, dans le domaine médical, les biomatériaux, les systèmes de délivrance de médicaments, les dispositifs de diagnostic et le criblage à haut débit, ou dans les domaines moins spécialisés, par exemple, la climatisation et la conception de vêtements. Par conséquent, au cours des dernières décennies, beaucoup l'études sur l'adsorption de protéines à l'interface liquide-solide ont été effectuées. Ces données d’adsorption de protéines recueillies dans la littérature ont été analysées par régression non linéaire et linéaire par morceaux. Remarquablement, un meilleur ajustement de courbe est systématiquement obtenu si les données sont triées par les méthodes de détection et également par deux sous-catégories différentes représentant respectivement l’adsorption de protéines sur des surfaces hydrophiles et hydrophobes. Les propriétés des protéines, telles que l'hydrophobie, l'hydrophilie, la surface spécifique, etc., ont été calculées pour chaque protéine à l'aide du logiciel appelé calculateur de propriétés de surface des protéines. De plus, la superficie de la protéine, le nombre de couches de protéine adsorbées et son épaisseur ont également été estimés. La régression linéaire par morceaux avec point de rupture appliqué aux données d'adsorption de protéines pour l'ensemble de données hydrophobes de microbalance à cristal de quartz donné un ajustement isotherme de Langmuir. Cela suggère que les variables d'entrée pour l'adsorption de protéines, c'est-à-dire la concentration de protéines en solution, les descripteurs de protéines dérivés de la structure primaire (surface protéique, hydrophobicité et hydrophilie des protéines, point isoélectrique), les descripteurs de surface (tension superficielle), et les descripteurs de l’environnement des fluides (pH, force ionique) sont bien corrélés avec la variable de sortie - la concentration de protéines à la surface avec l’intersection correspondant au nombre de couches de protéines de ~ 1,2. Ceci peut être considéré comme une monocouche de protéine et comme un point critique en dessous duquel la protéine s'adsorbe sous forme de monocouche à la surface et au-dessus duquel l'adsorption de protéine continuera à se produire sur la monocouche de protéine au lieu de la surface