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Divergent signalling of presynaptic NMDA receptors in neocortical circuits
No full textNMDA receptors (NMDARs) play a critical role in neuronal communication and are essential mediators of synaptic plasticity mechanisms within the central nervous system. In the traditional view, NMDARs act as coincidence detectors in Hebbian plasticity, fluxing calcium when simultaneously glutamate bound and depolarized to initiate signalling cascades which ultimately result in synaptic modification. Coincidence detection relies on NMDARs situated postsynaptically, yet NMDARs also exist presynaptically (preNMDARs) at select synapse-types, which suggests their contributions to synaptic plasticity and information processing may be distinct. Indeed, preNMDARs regulate the probability of neurotransmitter release, however the underlying molecular mechanisms remain largely unknown. Our lab has recently shown that in L5 pyramidal cells of mouse primary visual cortex, preNMDARs differentially regulate evoked and spontaneous neurotransmitter release through two presynaptic proteins: RIM1ab and JNK2, respectively. Here I further explore this dichotomy. As preNMDAR-mediated induction of timing-dependent long-term depression (tLTD) has been shown to be independent of presynaptic firing frequency, I hypothesized that preNMDARs may further rely on JNK2 signalling to regulate tLTD in a similar manner as spontaneous release. Indeed, in patch recordings of L5 pyramidal cell pairs, tLTD was abolished upon JNK2 inhibition; however, tLTD in RIM1ab knock out was indistinguishable from control. In sum, tLTD requires preNMDAR-mediated JNK2 signalling in a manner independent of RIM1ab. This finding elucidates the criteria by which preNMDARs may select competing signalling pathways; preNMDARs appear to form a dual-pass filter, capable of regulating neurotransmitter release through independent mechanisms depending on presynaptic frequency requirements. As preNMDARs operate in a non-ionotropic manner during JNK-mediated regulation of spontaneous release, tLTD may similarly require this mode of unconventional NMDAR signalling.Les récepteurs NMDA (NMDARs) jouent un rôle crucial dans la communication neuronale et sont des médiateurs essentiels des mécanismes de la plasticité synaptique au sein du système nerveux central. D'un point de vue traditionnel, les NMDARs agissent comme des détecteurs de coïncidence dans la plasticité hebbienne, assurant l’afflux intracellulaire de calcium lorqu’ils sont simultanément liés par le glutamate et dépolarisés, afin d’initier les cascades de signalisation intracellulaire qui aboutissent à une modification synaptique. La détection de coïncidence repose sur les NMDARs situés au niveau postsynaptique, mais les NMDARs existent aussi en présynaptique (préNMDARs) sur certains types de synapse, ce qui suggère que leurs contributions à la plasticité synaptique et au traitement de l'information pourraient être distinctes. En effet, les préNMDARs régulent la probabilité de libération de neurotransmetteurs, mais les mécanismes moléculaires sous-jacents demeurent en grande partie inconnus. Notre laboratoire a récemment montré que, dans les cellules pyramidales de la couche 5 du cortex visuel primaire de la souris, les préNMDARs régulent différemment la libération évoquée et spontanée de neurotransmetteurs via deux protéines présynaptiques, respectivement RIM1ab et JNK2. J'approfondis ici cette dichotomie. Comme il a été démontré que la dépression à long terme dépendante du temps (tLTD) induite par les préNMDARs est indépendante de la fréquence de décharge présynaptique, j'ai émis l'hypothèse que les préNMDARs peuvent en outre s’appuyer sur la signalisation JNK2 pour réguler la tLTD, de la même manière que pour réguler la libération spontanée. En effet, dans des enregistrements par patch-clamp de paires de cellules pyramidales de la couche 5, la tLTD a été abolie lors de l'inhibition de JNK2 ; cependant, la tLTD dans les souris RIM1ab-KO était similaire à celle des souris contrôle. En résumé, la tLTD nécessite une signalisation JNK2 médiée par les préNMDARs, indépendamment de RIM1ab. Cette découverte explicite les critères selon lesquels les préNMDARs peuvent sélectionner des voies de signalisation concurrentes; les préNMDARs semblent former un filtre double-passe, capable de réguler la libération de neurotransmetteurs en fonction des conditions de fréquence présynaptique, par le biais de mécanismes indépendants. Comme les préNMDARs fonctionnent de manière non-ionotropique pour réguler la libération spontanée via les JNKs, la tLTD peut également nécessiter ce mode de signalisation non-conventionnelle des NMDARs
Copula models and pickands dependence functions
No full textCopulas are multivariate cumulative distribution functions with uniform margins on the unit interval. Bivariate extreme-value copulas embody a specific form of dependence between two uniformrandom variables. These copulas are characterized by a function of a single variable called thePickands dependence function. This thesis is concerned with an extension of the Pickands dependence function whose properties are studied.Les copules sont des fonctions de répartition multidimensionnelles à marges uniformes sur l’intervalle unité. Les copules de valeurs extrêmes bivariées traduisent une forme de dépendance spécifique entre deux variables aléatoires uniformes. Ces copules sont caractérisées par une fonction d’une seule variable appelée fonction de dépendance de Pickands. Ce mémoire porte sur unegénéralisation de la fonction de dépendance de Pickands, dont on étudie les propriétés
Modelling player understanding of non-player character paths
No full textModelling a player's understanding of non-player character (NPC) movements can be useful for adapting gameplay to different play styles. For stealth games, what a player knows or suspects of enemy movements is important to how they will navigate towards a solution. In this work, we build a uniform abstraction of potential player path knowledge based on their partial observations. We use this representation to compute different path estimates according to different player expectations. We augment our work with a user study that validates what kinds of NPC behaviour a player may expect, and develop a tool that can build and explore appropriate (expected) paths. From the study, we found that players tend to prefer short simple paths over long or complex paths with looping or backtracking behaviour. We also apply our methods to real game situations to expand on our approach's benefits and limitations. We ran experiments on real and artificially created scenarios of NPC paths and evaluated the generated pathing behaviours and found that simple shortest paths tend to be most similar to actual NPC paths. We also discuss path simplification, as well as measuring similarity between two paths using discrete Fréchet (and a modified extended version that considers paths around obstacles). We use area and volume to measure level difficulty and we examine the challenges of accurately representing player observation and the endeavour of translating player observations into a valid representation of player knowledge.Il peut être utile de modéliser la compréhension du joueur des mouvements de personnagesnon-joueurs (PNJ) pour adapter un jeu vidéo à différents styles de jeu. Pour lesjeux furtifs, ce qu’un joueur sait ou soupçonne des mouvements de l’ennemi est importantpour la manière dont il ou elle va naviguer le niveau pour trouver une solution. Dans cettethèse, nous construisons une abstraction uniforme de la connaissance du trajet potentieldes joueurs en fonction de leurs observations partielles. Nous utilisons cette représentationpour calculer différentes estimations de trajets en fonction des attentes des différentsjoueurs. Nous renforçons notre recherche avec une étude qui valide les types de comportementdes PNJ auxquelles un joueur peut s’attendre et nous développons un outil qui peutcréer et explorer des trajets appropriés (et attendus).D’après notre recherche, nous avons constaté que les joueurs ont tendance à préférer lestrajets courts et simples aux trajets longs ou complexes (c’est-à-dire des trajets avec bouclesou backtrack). Nous mettons en oeuvre également nos méthodes à des situations de jeuxréelles et élaborons sur les avantages et les limites de notre méthode davantage. Nous avonseffectué des expérimentations sur des scénarios de trajets PNJ réels et créés artificiellementet avons évalué les trajets générés. Nous discutons également la simplification des trajets,ainsi que de la mesure de la similarité entre deux trajets à l’aide de la méthode Fréchetdiscret et d’une version modifiée et améliorée qui tient compte des obstacles. Nous utilisonsaire et volume pour mesurer le niveau de difficulté du jeu. Nous examinons aussi les défisde la représentation précise des observations dans le jeu, et les problèmes qu’encompasse latranslation des observations des joueurs en une représentation valable du savoir des joueurs
Calcium sensitivity and mechanics of diaphragm muscle fibers in hypertrophic cardiomyopathy
No full textRationale: There is evidence of respiratory dysfunction and diaphragm weakness in hypertrophic cardiomyopathy. However little is known about the mechanism that underlies this weakness at the muscle fiber level.Objectives: (i) To test if diaphragm weakness is present in a rabbit model of hypertrophic cardiomyopathy due to underlying R403Q mutation in the β-myosin heavy chain (MHC) and (ii) to determine whether crossbridge kinetics or calcium sensitivity are responsible for this dysfunction.Hypothesis: Our hypothesis is that the R403Q mutation in β-MHC is responsible for diaphragm muscle weakness caused by abnormal actin-myosin cycling kinetics and calcium dysregulation.Methods: Diaphragm muscle was dissected from rabbit with R403Q mutation and age-matched control and chemically permeabilized. Individual muscle fibers were isolated and mounted between a force transducer and a length controller, in temperature-controlled chamber. Fibers were submerged in maximal (pCa 4.5) and submaximal (pCa 4.7, 5.0, 5.2, 5.5, 5.7, 6.2, 6.5) activating solutions to elicit isometric contractions followed by a shortening-stretch protocol to measure rate of force redevelopment, a putative measurement of crossbridge kinetics.Results: Maximum isometric force of R403Q fibers (58.1 ± 11.5 mN/mm2) was only 61.3% that of WT fibers (94.8 ± 14.2 mN/mm2). The rate of force redevelopment of R403Q fibers (ktr = 3.31 ± 0.76 s-1) was not significantly different from WT fibers (ktr = 1.89 ± 0.28 s-1) (p=0.15). Calcium sensitivity, measured as pCa50 and Hill’s slope of force plotted over pCa, was not different between R403Q (pCa50 4.39 ± 0.87, Hill’s slope 5.15 ± 2.51) and WT (pCa50 4.98 ± 0.35, Hill’s slope 2.74 ± 0.66) fibers (p=0.22 and p=0.97 respectively).Conclusions: Diaphragm fibers taken from rabbit with R403Q mutation exhibit weakness, but crossbridge kinetics and calcium sensitivity are not responsible for such dysfunction.Justification: C’est avec évidence qu’il y a une dysfonction respiratoire et une faiblesse du diaphragme dans la cardiomyopathie hypertrophique. Par contre, on ne sait pas le mécanisme causant cette faiblesse au niveau de la fibre musculaire.Objectifs: (i) De vérifier si la faiblesse du diaphragme est présente dans un model de lapin pour la cardiomyopathie hypertrophique causé par la mutation R403Q dans le β isoforme du chaine lourde de myosine (β-MHC), et (ii) de déterminer si les cinétiques de cycle de l’interaction myosine-actine ou la sensibilité au calcium provoque cette dysfonction. Hypothèse: Notre hypothèse est que la mutation R403Q dans la β-MHC est responsable pour la réduction de force des fibres musculaires du diaphragme causé par des altérations dans les cinétiques de cycle de l’interaction myosine-actine et la sensibilité au calcium.Méthodes: Le diaphragme a été disséqué du lapin avec la mutation R403Q et d’un contrôle du même age et perméabilisé chimiquement. Des fibres individuelles ont été isolé du muscle et ont été attaché entre un transducteur de force et un contrôleur de longueur dans un bain avec une température réglée. Les fibres ont été submergé dans des solutions d’activation maximale (pCa 4.5) et sous-maximale (pCa 4.7, 5.0, 5.2, 5.5, 5.7, 6.2, 6.5) afin d’éliciter des contractions isométriques suivis d’un protocole de raccourci-étire pour mesurer la vitesse de redéveloppement de force, qui sert pour une mesure putative des cinétiques de cycle de l’interaction myosine-actine. Résultats: La force isométrique maximale des fibres R403Q (58.1 ± 11.5 mN/mm2) était seulement 61.3% de celle des fibres contrôles (94.8 ± 14.2 mN/mm2). La vitesse de redéveloppement de force des fibres R403Q (ktr = 3.31 ± 0.76 s-1) n’est pas different celle des fibres contrôles (ktr = 1.89 ± 0.28 s-1) (p=0.15). La sensibilité au calcium, mesuré par la pCa50 et le coefficient Hill h de la force en fonction de la pCa de la solution, n’a pas démontré de différence entre les fibres R403Q (pCa50 4.39 ± 0.87, coefficient Hill 5.15 ± 2.51) et contrôles (pCa50 4.98 ± 0.35, coefficient Hill 2.74 ± 0.66) (p=0.22 et p=0.97). Conclusion: Les fibres du diaphragme du lapin avec la mutation R403Q ont démontré de la faiblesse mais les cinétiques de cycle de l’interaction myosine-actine et la sensibilité au calcium ne sont pas responsables pour cette dysfonction
Basal rate and carbohydrate ratio learning algorithm for closed-loop insulin delivery systems (artificial pancreas): a randomized controlled clinical trial
No full textThe artificial pancreas is an emerging technology to treat type 1 diabetes. The artificial pancreas, also known as closed-loop insulin delivery, is comprised of three components: an insulin pump, a continuous glucose monitor, and a control algorithm that modulates insulin delivery based on glucose levels. The goal of the artificial pancreas is to improve glycemic control, decrease low blood glucose levels, and reduce patient burden by responding to the glucose variability by modulating insulin delivery in real time. Determining important artificial pancreas tuning parameters, optimal basal rates and carbohydrate ratios, may improve the performance of the artificial pancreas and improve glycemic control. However, due to interpatient and intrapatient variabilities, determining these parameters is a challenging task. We have developed a learning algorithm that works alongside the artificial pancreas algorithm that updates basal rates and carbohydrate ratios daily. The learning algorithm examines daily glucose, insulin, and meal data to make changes in patients’ basal rates and insulin to carbohydrate ratios. The objective of this thesis was to test our artificial pancreas system with and without the learning algorithm using a randomized crossover clinical trial in children and adolescents at a diabetes camp.Le pancréas artificiel est une technologie émergente pour traiter le diabète de type 1. Le pancréas artificiel, également appelé un système d'administration d'insuline en boucle fermée, comprend trois dispositifs: une pompe à insuline, un moniteur de glucose en continu et un algorithme de contrôle qui module l'administration de l'insuline en fonction des taux de glucose. L’objectif du pancréas artificiel est d’améliorer le contrôle glycémique, de diminuer les faibles taux de glucose dans le sang et de réduire le fardeau des patients en répondant à la variabilité des taux de glucose en modulant la délivrance d’insuline en temps réel. La détermination de paramètres importants de réglage du pancréas artificiel, des taux basaux et de ratios glucides optimaux, peut améliorer la performance du pancréas artificiel et améliorer le contrôle glycémique. Cependant, en raison des variabilités entre patients et chez le même patient, la détermination de ces paramètres est une tâche difficile. Nous avons développé un algorithme d'apprentissage qui fonctionne parallèlement à l'algorithme du pancréas artificiel, qui met à jour quotidiennement les taux basaux et les ratios glucides. L’algorithme d’apprentissage examine les données quotidiennes de la glycémie, de l’insuline et des repas afin de modifier les débits basaux des patients et les ratios insuline / glucides. L'objectif de cette thèse était de tester notre système de pancréas artificiel avec et sans l'algorithme d'apprentissage en utilisant un essai clinique croisé randomisé chez des enfants et des adolescents dans un camp pour des individus atteints du diabète
Detecting venous thromboembolism using radiologic examination text data from electronic health records: comparing the predictive accuracy of random forest and logistic regression modeling
No full textBackground: Accurate and timely detection of adverse health events across healthcare institutions, such as deep vein thrombosis (DVTs), is essential for both patient safety and the reduction of health care costs. Current methods are time consuming and inefficient. However, with the advent of electronic health records (EHR), clinical narratives are becoming readily available for automated analysis through machine learning methods.Objective: The aim of this project was to use two distinct analytic methods, logistic regression (LR) and random forest (RF), to assess the accuracy of identified unigrams and bigrams in radiological exams that are descriptive of DVT. Methods: A random sample of 4000 manually annotated narrative radiology reports from the McGill University Health Centre was selected from imaging studies that could diagnose DVT or pulmonary embolism. These reports were coded by clinical experts and classifiers were generated from natural language processing techniques. From textual data, a subset of 248 identified bigrams were analyzed. Using 10-fold cross validation, LR and RF were compared for predictive accuracy. Results: The RF model achieved 98.3% accuracy (95% CI:97.8-98.8%), 96.7% sensitivity (95% CI:95.7%-97.5%), 100% specificity (95% CI:99.8%-100%) and a 100% PPV (95% CI: 98.9 -100). The LR model achieved a 96.5% accuracy (95% CI:95.8-97.1%), 100% sensitivity (95% CI:99.7%-100%), 93.1% specificity (95% CI:91.8%-94.3%) and a 93.2% PPV (95% CI: 90.0 - 96.0). Conclusion; While the LR model achieved a higher sensitivity, the RF model demonstrated higher specificity and overall accuracy. Overall, RF performed slightly better than LR, but this can be explained by the lack of interdependence the bigrams and unigrams have in predicting DVT at an outcome. As this data was from a single source dataset in Montreal, Canada, this preliminary study shows that it is conceivable to use EHR and machine learning to create a prospective surveillance system to detect DVTs. Further studies are required to establish generalizability.Contexte: La détection précise et opportune d'événements indésirables pour la santé dans les établissements de santé, tels que la thrombose veineuse profonde (TVP), est essentielle pour la sécurité des patients et la réduction des coûts des soins de santé. Les méthodes actuelles prennent du temps et sont inefficaces. Cependant, avec l'avènement des dossiers de santé électroniques (DSE), les récits cliniques deviennent facilement accessibles pour une analyse automatisée à l'aide de méthodes d'apprentissage automatique.Objectif: Ce projet visait à utiliser deux méthodes analytiques distinctes, la régression logistique (LR) et la forêt aléatoire (RF), pour évaluer la précision des unigrammes et des bigrams identifiés lors des examens radiologiques prédictifs de la TVP.Méthodes: Un échantillon aléatoire de 4 000 rapports de radiologie narrative annotés manuellement du Centre universitaire de santé McGill a été sélectionné parmi des études d'imagerie permettant de diagnostiquer une TVP ou une embolie pulmonaire. Ces rapports ont été codés par des experts cliniques et les classificateurs ont été générés à partir de techniques de traitement du langage naturel. À partir de données textuelles, un sous-ensemble de 248 bigrammes identifiés a été analysé. En utilisant une validation croisée de 10 fois, LR et RF ont été comparés pour une précision prédictive. Résultats: Le modèle RF a atteint une précision de 98,3% (IC 95%: 97,8-98,8%), une sensibilité de 96,7% (IC 95%: 95,7% -97,5%), une spécificité de 100% (IC 95%: 99,8% -100%) et un VPP à 100% (IC à 95%: 98,9 à 100). Le modèle LR a atteint une précision de 96,5% (IC 95%: 95,8-97,1%), une sensibilité de 100% (IC 95%: 99,7% -100%), une spécificité de 93,1% (IC 95%: 91,8% -94,3%) et une VPP à 93,2% (IC à 95%: 90,0 à 96,0).Conclusion : Alors que le modèle LR atteignait une sensibilité plus élevée, le modèle RF montrait une spécificité et une précision globale supérieures. Globalement, les performances des RF sont légèrement meilleures que celles des LR, mais cela peut s’expliquer par le manque d’interdépendance des bigrammes et des unigrammes dans la prédiction de la TVP à terme. Comme ces données proviennent d'un ensemble de données source unique basé à Montréal, Canada, cette étude préliminaire montre qu'il est envisageable d'utiliser le DSE et l'apprentissage automatique pour créer un système de surveillance prospective permettant de détecter les TVP. Des études complémentaires sont nécessaires pour établir la généralisabilité
Improving efficiency of truck-shovel materials handling systems in surface mining through simulation and optimization tools
No full textThe mining industry is characterized by high technical and financial risks. First of all, ore quantity within a deposit cannot be, at least in the feasibility stage, fully calculated due to sparse data and ore grade heterogeneity. In the standard approach, all decisions regarding a mining operation are made using estimations or simulations, which add risk to an operation. Furthermore, commodity prices fluctuate widely in the market. As witnessed recently, serious price slumps can be experienced and force the mining companies to operate at a loss or narrow profit margin. As a result, a mining company produces a material, which is not delineated accurately and whose sale price is not known. Therefore, mining companies put a specific emphasis on the best practices such that the effect of uncertainties is minimized. One way to manage this is to maximize the utilization of mining trucks and shovels under uncertainty as the operating and opportunity cost of mining equipment is very high.In this context, this research developed new modelling, simulation and optimization approaches to improve the performance of truck-shovel systems. First, the compliance between truck and shovel fleet was measured by integrating reliability theory and the match factor equation. In doing so, the opportunity cost of mining equipment was reduced by decreasing the waiting time of the trucks and the idle time of the shovels. Also, the research provides reliability analysis for mining equipment and the operators' effect on the reliability change. Moreover, a Petri net simulation model of the materials handling system is created by assessing randomness associated with data variations, ambiguity, and vagueness. The uncertain parameters (such as the cycle time of the trucks, the loading time, ore grade, payload, fillfactor, operators' effect) were included in the simulation model. This model was used to compare the dispatching and the short-term mine planning objectives such as blending in the case of multiple waste dumps and processors. The simulation model also tracked the fuel consumption of the haul trucks. Furthermore, the relationship among the interrelated mining activities (drilling, blasting, loading, hauling and crushing) was investigated. The fragmentation size is the factor which affects the costs and performances of all activities. Hence, it was optimized through a system-wide optimization approach to minimize the total bench production cost in surface mining operations.In conclusion, a novel two-stages real-time optimization framework was proposed using knowledge from the aforementioned aspects. In the first stage, a Petri net simulation model is used to decide the production targets and divide the trucks into sub-fleets for each working zone. The working zones may include more than one shovel. In the second stage, the trucks are simultaneously dispatched to the shovels by linear programming. Also, the conformity of the sub-fleets is dynamically tracked by the match factor value to minimize the shovel idle times and truck queues. If required, the trucks are moved among the sub-fleets. The case studies proved that the proposed approaches reduced actual operating and opportunity costs in mining operations. Thus, utility obtained from truck and shovel systems were increased.L'industrie minière est caractérisée par des risques techniques et financiers élevés. Tout d'abord, la quantité de minerai dans un gisement ne peut pas être calculée, du moins au stade de la faisabilité, en raison de la rareté des données et de l'hétérogénéité de la qualité. Dans l'approche standard, toutes les décisions concernant une opération minière sont prises à l'aide d'estimations ou de simulations, qui ajoutent un risque à une opération. En outre, les prix des produits de base fluctuent considérablement sur le marché. Comme on l'a vu récemment, de graves baisses de prix peuvent se produire et obliger les sociétés minières à fonctionner à perte ou à faible marge bénéficiaire. En conséquence, une société minière produit un matériau qui n’est pas délimité avec précision et dont le prix de vente n’est pas connu. Par conséquent, les sociétés minières mettent un accent particulier sur les meilleures pratiques afin de minimiser les effets de ces incertitudes. Une des solutions consiste à optimiser l'utilisation des camions et des pelles minières dans ces conditions d'incertitude, car les coûts d'exploitation et d'opportunité de l'équipement minier sont très élevés.Dans ce contexte, cette recherche a développé de nouvelles approches de modélisation, de simulation et d’optimisation afin d’améliorer les performances des systèmes camion-pelle. Premièrement, la conformité entre les parcs de camions et de pelles a été mesurée en intégrant la théorie de la fiabilité et l’équation du facteur d’appariement. Ce faisant, le coût d'opportunité de l'équipement minier a été réduit en diminuant le temps d'attente des camions et le temps d'inactivité des pelles. La recherche fournit également une analyse de la fiabilité des équipements d’exploitation minière et l’effet des opérateurs sur le changement de fiabilité. De plus, un modèle de simulation de réseau de Petri du système de manutention est créé en évaluant le caractère aléatoire associé aux variations de données, à l'ambiguïté et à l'imprécision. Les paramètres incertains (tels que le temps de cycle des camions, le temps de chargement, la pente, la charge utile, le facteur de remplissage, l'effet des opérateurs) ont été inclus dans le modèle de simulation. Ce modèle a été utilisé pour comparer les objectifs de répartition et de planification de la mine à court terme, tels que le mélange dans le cas de décharges et de processeurs de déchets multiples. Le modèle de simulation a également suivi la consommation de carburant des camions de transport. En outre, la relation entre les activités minières interdépendantes (forage, dynamitage, chargement, transport et concassage) a été examinée. La taille de la fragmentation est le facteur qui affecte les coûts et les performances de toutes les activités. Par conséquent, il a été optimisé grâce à une approche d'optimisation à l'échelle du système afin de minimiser le coût de production total du banc de travail dans les opérations minières à ciel ouvert.En conclusion, un nouveau cadre d'optimisation en temps réel en deux étapes a été proposé, utilisant les connaissances des aspects susmentionnés. Dans la première étape, un modèle de simulation de réseau de Petri est utilisé pour déterminer les objectifs de production et diviser les camions en sous-parcs pour chaque zone de travail. Les zones de travail peuvent inclure plus d'une pelle. Dans la deuxième étape, les camions sont simultanément envoyés aux pelles par programmation linéaire. De plus, la conformité des sous-parcs est suivie de manière dynamique par la valeur du facteur d'appariement afin de minimiser les temps d'inactivité des pelles et les files d'attente des camions. Si nécessaire, les camions sont déplacés parmi les sous-parcs. Les études de cas ont prouvé que les approches proposées réduisaient les coûts d'exploitation et d'opportunité réels des opérations minières. Ainsi, l’utilité des systèmes de camions et de pelles a été accrue
Interleukin-1 receptor modulators: drawing links between structures, biased signaling, and «in vivo» efficacy in models of preterm birth and retinopathy of prematurity
No full textIntroduction:Preterm birth (PTB) and subsequently, retinopathy of prematurity (ROP), are two neonatal pathologies associated with a dysregulated inflammatory response. Interleukin (IL)-1 is strongly implicated in both conditions; however, current therapies against IL-1 are large molecules and indiscriminately block all IL-1 signaling pathways, causing undesirable immunosuppressive effects. We previously developed an allosteric modulator of the IL-1 receptor (all-D peptide rytvela, hereafter referred to as 101.10) that was effective in several animal models of inflammatory diseases in an NF-κB-independent manner. To further our understanding of 101.10’s structural-activity relationships and to elucidate the roles of the various signaling pathways in PTB and ROP, we synthesised a panel of twelve 101.10 lactam derivatives with varying chiralities in residues 3 and 4 and tested them in vitro on cell lines, and in vivo in PTB and ROP models.Methods:RAW-blue or HEK-blue cells were stimulated with IL-1β after pre-treatment with our derivatives. The QUANTI-blue spectroscopic assay was used to quantify secreted alkaline phosphatase, a reporter gene of NF-κB activity. Western blots were used to quantify phosphorylation of ROCK2, p38 and JNK. Quantiative PCR was also used to determine the expression of pro-inflammatory genes in the cells. The ability of our derivatives to displace 101.10 from the IL-1 receptor was assessed with radioligand binding assays. Derivatives were then tested in vivo in a CD-1 mouse model of LPS-induced PTB, and a Sprague Dawley rat model of ROP induced by exposure to 80% O2. Results: All derivatives did not inhibit NF-kB signaling, but most inhibited ROCK2 phosphorylation. Derivatives with an L-valine were stronger inhibitors of p38 phosphorylation and weaker inhibitors of JNK phosphorylation than those with a D-valine. Notably, D-valine derivatives were stronger inhibitors of PTB. The efficacy of D-valine derivatives in vivo PTB did not completely translate into efficacy in ROP. Nonetheless, it was observed that both JNK and ROCK2 inhibition were necessary for ROP prevention, while JNK alone prevented PTB.Conclusions:Selective modulation of IL-1 signaling, especially JNK and ROCK2 phosphorylation, without affecting NF-κB is a feasible strategy for preventing PTB and ROP. Our small molecules could offer advantages over existing therapies, such as reduced side effects and easier administration.Introduction :La naissance prématurée et, ensuite, la rétinopathie du prématuré sont deux pathologies néonatales associées avec une dérégulation de la réponse inflammatoire. L'interleukine (IL) -1 est fortement impliquée dans les deux états; Cependant, les traitements actuels contre l'IL-1 sont de grosses molécules et bloquent, sans distinction, toutes les voies de signalisation de l'IL-1, engendrant ainsi des effets immunosuppresseurs indésirables. Nous avions précédemment développé un modulateur allostérique du récepteur de l'IL-1 (le peptide tout-D rytvela, ci-après dénommé 101.10), qui était efficace dans plusieurs modèles animaux de maladies inflammatoires, et ce de manière indépendante de la voie ND-κB. Pour approfondir notre compréhension des relations structure-activité de 101.10 et élucider l’implication des différentes voies de signalisation dans la naissance prématurée et la rétinopathie du prématuré, nous avons synthétisé une panoplie de douze dérivés du lactame 101.10 qui varient dans les chiralités dans les résidus 3 et 4 et les avons testés in vitro dans des lignées cellulaires et in vivo dans des modèles de naissance prématurée et de rétinopathie du prématuré. Méthodes:Les cellules RAW Bleu ou HEK Belu étaient stimulées par IL-1β après traitement préalable avec nos dérivés. Le test spectroscopique QUANTI-Blue était utilisé pour quantifier la phosphatase alcaline sécrétée, un gène rapporteur de l'activité de NF-κB. L’immunobavardage de type Western était utilisé pour quantifier la phosphorylation de ROCK2, p38 et JNK. La réaction en chaine par polymérase était utilisée pour déterminer l'expression de gènes pro-inflammatoires dans les cellules. La capacité de nos dérivés à déplacer le 101.10 du récepteur de l'IL-1 était évaluée avec des tests de liaison du radioligand. Les dérivés étaient ensuite testés in vivo dans un modèle de naissance prématurée induit par le LPS chez la souris et dans un modèle de rétinopathie du prématuré induit par l’exposition à 80% de O2 chez le rat Sprague Dawley. Résultats: Tous les dérivés n’ont pas inhibé la signalisation NF-κB, mais la plupart ont inhibé la phosphorylation de ROCK2. Les dérivés avec une configuration L-valine étaient des inhibiteurs plus puissants de la phosphorylation de p38 et des inhibiteurs plus faibles de la phosphorylation de JNK par rapport à ceux avec une configuration D-valine. De plus, les dérivés de D-valine démontraient une inhibition du travail préterme induit par le LPS supérieure aux L-valine ce qui permettait de supposer un lien entre l’inhibition de la phosphorylation de JNK et l’inhibition du travail préterme. L'efficacité des dérivés de D-valine in vivo dans la naissance prématurée ne s'est pas complètement traduite par une efficacité dans la rétinopathie du prématuré. Néanmoins, nous avons constaté que l’inhibition de JNK et de ROCK2 étaient toutes deux nécessaires pour prévenir la rétinopathie du prématuré, alors que l’inhibition de JNK seul empêchait la naissance prématurée.Conclusions:La modulation sélective de la signalisation de l'IL-1, en particulier de la phosphorylation de JNK et de ROCK2, sans affecter la voie NF-κB est une stratégie envisageable pour prévenir les naissances prématurées et les rétinopathies du prématuré. Nos petites molécules pourraient offrir des avantages par rapport aux thérapies existantes, tels que la minimisation des effets secondaires et une administration plus facile
Profiling the protein corona of human saliva interacted dietary particles and Understanding the effect of silica particles on the structure and function of salivary alpha-amylase
No full textWhile NPs (NPs) are copiously incorporated into different food products, the protein corona profile of saliva interacted dietary NPs and its potential influence on the function of proteins involved have received little attention in the past. In this study the most widely used NPs such as food grade silicon dioxide (SiO2), titanium dioxide (TiO2) and emerging NP with application in food industry- silver (Ag) were interacted with human saliva. These particles were characterized for their physicochemical properties in their pristine state and after interacting with saliva. Analysis of the protein corona composition of saliva interacted dietary particles were carried by employing 1D gel electrophoresis and LC-MS/MS. We observed a net decrease in the negative surface charge and change in agglomeration size in saliva interacted NPs. Significant differences in corona composition, and protein abundance were noted among the tested particles. Several proteins with vital functions in digestion and host protections were found to be enriched on the surface of particles. For instance, Lysozyme, Lactoferrin, Apolipoprotein B100 & E, and Annexin A2 were the most enriched proteins on NPs of SiO2. In order to verify if the binding of proteins have any effect on their function, we tested the amylase and lysozyme activities of saliva in the presence and absence of NPs of SiO2 and TiO2. Our results showed that these particles could compromise the enzymes function wherein NPs of SiO2 showed the highest effect. Overall, our study, identified salivary proteins involved in the protein corona of dietary particles and showed that vital functions of saliva such as digestion and antimicrobial properties could be partially affected by NP-Protein interactions in saliva.Alors que les nanoparticules (NPs) sont copieusement incorporées dans différents produits alimentaires, le profil de la couronne de protéines salivaire interagit avec les NPs originaires de la diète. L’influence potentielle des NPs par rapport à la fonction des protéines impliquées n’ont reçu que peu d’attention dans le passé. Dans cette étude, les NPs les plus couramment retrouvées dans l’alimentation telles que le silicone alimentaire (SiO2) et le dioxide de titane (TiO2) ainsi qu’une NP émergeante qui possède des applications dans le domaine alimentaire soit l’argent alimentaire (Ag) ont tous été mises en contact avec de la salive humaine. Ces particules étaient caractérisées pour leur propriété physicochimique sous leur forme intacte et après avoir interagit avec la salive humaine. L’analyse de la composition de la couronne de protéines des molécules de salive ayant interagit avec les particules d’origine alimentaire ont été réalisés par électrophorèse 1D avec gel et par LC-MS/MS. On a observé une décroissance nette de la charge négative de surface ainsi qu’un changement de taille des agglomérations dans la salive ayant interagit avec les NPs. Des différences significatives dans la composition de la couronne de protéines et dans l’abondance de protéines ont été notées parmi les particules à l’étude. Plusieurs protéines avec des fonctions vitales de digestion et de protection de l’hôte ont été retrouvées enrichies à la surface des particules. Par exemple, Lysozyme, Lactoferrine, Apolipoprotéine B100 & E et Annexine A2 étaient les protéines les plus enrichies sur les NPs de SiO2. Afin de vérifier si la liaison de protéines avaient un effet quelconque sur leur fonction, on a testé l’activité de l’amylase et la lysozyme de la salive dans la présence et l’absence de NPs de SiO2 et de TiO2. Nos résultats ont montré que ces particules pouvaient compromettre la fonction des enzymes, l’effet le plus important étant celui avec les NPs de SiO2. Globalement, notre étude identifie les protéines salivaires impliqués dans la couronne des protéines des particules originaires de la diète et démontre que certaines fonctions vitales de la salive telles que la digestion et les propriétés antimicrobiennes peuvent être affectées par l’interaction protéine-nanoparticule dans la salive
Crossing symmetry and Chern-Simons matter theory
No full textChern-Simons theory is a field theory in 2 spatial dimensions where particles interact by ageneralized form of the Aharonov-Bohm effect. When particles circumnavigate one-another,their quantum-mechanical wavefunctions acquire a complex phase, imbuing them with anyonicstatistics. It was recently discovered that in Chern-Simons theory crossing symmetry - asymmetry relating processes with an incoming particle to ones with an out-going anti-particle- takes on a modified form. In this thesis we investigate this modification by looking at 2-to-2scattering of Bosons. We work in light-cone gauge and primarily at 1-loop in order to be ableto probe the non-planar regime as well as to compute the scattering amplitude directly invarious representations including the singlet-channel . We compute the 1-loop planar 4-pointcorrelator and obtain gauge-dependent terms that survive the on-shell limit. This suggeststhat restoring gauge-invariance (possibly by dressing the amplitude with Wilson lines) mightlead to the modified crossing relation. We perform a 1-loop calculation away from the planarlimit. Finally, we demonstrate how the modified crossing relation is necessary to satisfy arelation between the phase of higher-spin form factors and the phase of the S-matrix.La théorie de Chern-Simons décrit des particules se déplaçant dans un espace bi-dimensionelet interagissant par un effet d'Aharonov-Bohm généralisé. Quand une particule effectue unerotation autour d'une autre, sa fonction d'onde quantique acquiert une phase complexe, attribuantaux particules des statistiques dite anyoniques. Récemment, il a été découvert quela symmétrie d'échange - une relation entre des processus impliquant deux particules, etd'autres impliquant particule et anti-particule - existe sous une forme modifiée dans cettethéorie. Cette thèse vise à clarifier cette modification en étudiant en détail l'amplitudedécrivant les collisions 2 à 2 entre Bosons. Des calculs sont effectués dans une jauge axialenulle,et surtout à l'ordre de une boucle, afin d'explorer le régime non-planaire et calculerdirectement l'amplitude dans diverse représentations incluant la représentation triviale. Lafonction de correlation est aussi étudiée pour des impulsions génériques (hors de la couche demasse) et il est démontré qu'un terme dépendant de jauge survit dans la limite de la couchede masse. Cela démontre que dans cette théorie, une définition plus précise de l'amplitudesera nécessaire pour restaurer son invariance de jauge (possiblement en incluant des lignes deWilson), et suggére une origine microscopique de la modification de la symmétrie d'échange.On effectue aussi le calcul à une boucle hors de la limite planaire. Finalement, on montreque la modification proposée est compatible avec une identité reliant la phase de l'amplitudede diffusion et la phase de facteurs de forme