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Investigating the effects of Aβ42--oligomer interacting peptide (AIP) on Aβ42-induced toxicity in «Drosophila melanogaster»
No full textAlzheimer’s disease (AD) is one of the most widespread neurodegenerative diseases in the world, and is currently estimated to affect over 35 million people globally. With the continued rise in life expectancy, the number of afflicted patients will likely double in number every 20 years. The amyloid-β (Aβ) peptides is likely the primary perpetrator in the pathogenesis of AD. Aβ peptides are produced from the amyloid precursor protein (APP) through β- and γ-secretase processing. One form of the Aβ peptide, which has 42 amino acid residues (Aβ42), is highly aggregative and can become neurotoxic. Soluble oligomers of the Aβ42 peptide composed of 42 amino acid residues (Aβ42), in particular, are currently believed to be the principal effectors of synaptic dysfunction and neuronal loss in AD. As a result, potential therapeutics that specifically targets these toxic oligomers has been a focus of drug development recently. While antibody therapies have positioned Aβ oligomers as a viable therapeutic target for AD, the high manufacturing and administration costs associated with an antibody-based therapeutic raise concerns over the general accessibility of such a treatment for patients. Alternatively, we have focused on investigating the efficacy of a small, peptidic inhibitor of toxic Aβ42-oligomers known as the Aβ42-oligomer interacting peptide (AIP). We have previously successfully demonstrated that AIP was able to specifically target Aβ42 oligomers in vitro, as well as ameliorate the Aβ42-induced loss of synaptic spine density and long-term potentiation (LTP) in organotypic hippocampal slices (Barucker et al. 2015). Now, we have developed and characterized transgenic Drosophila models that express human Aβ42 in different tissues such as the eye and neurons, essentially allowing us to generate animals that acquired significant and observable Aβ42-induced deficits either in morphology and function. We hypothesized that AIP can neutralize Aβ42-induced toxicity in these in vivo models. We subsequently evaluated the longitudinal effects of chronic AIP administration through the oral route on transgenic Drosophila models, and assessed the efficacy of AIP administration via both morphological and functional assays. Our studies show that the protease resistant D-AIP was overall non-toxic to the animals even when administered in longitudinal experiments. We were also able to successfully rescue the Aβ42-induced morphological damages in the eyes of the flies with D-AIP supplementation, albeit only in the female animals. This sex-specific discrepancy can likely be attributed to the non-specific binding of D-AIP to a Drosophila male-specific sex peptide (Acp70A), which potentially sequestered and reduced the overall bioavailability of D-AIP in the male animals. In a separate transgenic model, where Aβ42 is expressed in a pan-neuronal manner and impairs functional behaviour, the long-term locomotor activities of the flies were significantly rescued by D-AIP. Interestingly, the female transgenic animals with pan-neuronal Aβ42 expression were not affected by the expression of neuronal-specific Aβ42. Further studies showed that the heads of female transgenic flies have significantly increased insoluble Aβ42 content, which may have contributed to an overall decrease in toxicity (i.e. toxicity is generally caused by the soluble oligomers) and thus rending them resistant to Aβ42-induced changes in locomotor behaviour.Overall, D-AIP appears to be a non-toxic, stable, and promising modulator of toxic Aβ42 oligomers in vivo. Going forward, future studies in more advanced vertebrate systems such as transgenic mouse and rat AD models will help us to shed more light on the potential of D-AIP as a therapeutic agent. Ultimately, we strongly hope and anticipate that the highly beneficial Aβ42-oligomer neutralization effects of D-AIP will be a formidable strategy for early intervention in AD.La maladie d’Alzheimer (MA) est l’une des maladies neurodégénératives les plus répandues au monde. Avec croissance continue de l'espérance de vie, le nombre de patients atteints devrait doubler tous les 20 ans. Les peptides bêta amyloïdes (Aβ) sont probablement les principaux responsables de la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer. Ces peptides Aβ sont produits à partir du clivage séquentiel de la Protéine Précurseur de l'Amyloïde (APP) par les β- et γ-sécrétases. Une forme du peptide Aβ, qui possède 42 résidus d’acides aminés (Aβ42), est fortement agrégative et peut devenir neurotoxique. Les oligomères solubles de cette forme du peptide Aβ (Aβ42) sont actuellement considérés comme les principaux effecteurs du dysfonctionnement synaptique et de la perte neuronale dans la MA. Nous nous sommes concentrés sur la recherche de l'efficacité d'un petit inhibiteur peptidique d'oligomères toxiques de Aβ42 connu sous le nom de peptide interagissant avec les oligomères Aβ42 (AIP). Nous avons déjà démontré avec succès que l'AIP était capable de cibler in vitro les oligomères de Aβ42, ainsi que d'améliorer la perte de densité des épines dendritiques et la potentialisation à long terme (PLT) induites par l'Aβ42 (Barucker et al. 2015).À travers cette étude, nous avons développé et caractérisé des modèles transgéniques de drosophile qui expriment l'Aβ42 humain dans différents tissus tels que l'œil et les neurones, ce qui nous permet essentiellement de générer des animaux qui acquièrent des déficits significatifs et observables induits par l'Aβ42, que ce soit des déficits morphologiques ou bien fonctionnels. Nous avons émis l'hypothèse que l'AIP peut neutraliser la toxicité induite par l'Aβ42 dans ces modèles in vivo. Nous avons ensuite évalué les effets longitudinaux de l'administration chronique d'AIP par voie orale sur des modèles de drosophiles transgéniques, et évalué l'efficacité de l'administration d'AIP par des tests à la fois morphologiques et fonctionnels. Par ailleurs, nos études montrent que le D-AIP résistant à la protéase était globalement non toxique pour les animaux, même administré longitudinalement. Nous avons également pu sauver avec succès les dommages morphologiques induits par l'Aβ42 avec une supplémentation en D-AIP dans les yeux des mouches, même si ce n'est que chez les femelles. Cette divergence spécifique au sexe peut probablement être attribuée à la liaison non spécifique de D-AIP à un peptide spécifique de Drosophila de sexe mâle (Acp70a), qui pourrait potentiellement séquestrer et réduire la biodisponibilité globale de D-AIP chez les animaux mâles. En outre, dans un modèle transgénique séparé où Aβ42 est exprimé de manière pan-neuronale et altère le comportement fonctionnel, les activités locomotrices à long terme des mouches ont été significativement sauvées par D-AIP. Curieusement, les animaux transgéniques femelles présentant une expression pan-neuronale de Aβ42 n'étaient pas affectés par l'expression de Aβ42 dans les neurones. Des études ultérieures ont montré que les têtes de mouches transgéniques femelles présentaient une augmentation significative de la teneur en Aβ42 insoluble, ce qui aurait pu contribuer à une diminution globale de la toxicité (la toxicité étant généralement causée par les oligomères solubles), ainsi rendant les drosophiles femelles résistantes aux modifications de la locomotive induites par l'Aβ42.Globalement, la D-AIP semble être un modulateur non toxique, stable et prometteur des oligomères toxiques de la Aβ42 in vivo. Des futures études sur des systèmes plus avancés de vertébrés, tels que les modèles MA transgéniques de souris et de rats, nous aideront à mieux comprendre le potentiel de la D-AIP en tant qu'agent thérapeutique. En fin de compte, nous espérons vivement et anticipons que les effets extrêmement bénéfiques de la neutralisation des oligomères de l’Aβ42 par D-AIP constitueront une stratégie formidable pour une intervention précoce dans la MA
Targeted agents as modifiers of extracellular vesicle-mediated cellular communication pathways in cancer
No full textEpidermal growth factor receptor (EGFR), a prominent oncogenic driver, has been a major target in the advent of personalized medicine and has elicited considerable success in the forms of antibodies and EGFR tyrosine kinase inhibitors (EKI). Extracellular vesicles (EVs) are membrane fragments that mediate short- and long-distance cellular communication by stably carrying biologically active cargo including proteins, lipids, and nucleic acids. EVs play key roles in cellular transformation, angiogenesis, and metastasis. This thesis explores the relationship between EKI treatment and extracellular vesicles as a conduit for potential unintended biological effects as a result of treatment with targeted agents. We observed cellular responses and examined vesiculation profiles in several cancer cell lines with varying EGFR mutation status and expression in response to second-generation EKI dacomitinib. We speculate that quantification of EVs reflects response to drug treatment, as cell lines sensitive to dacomitinib increase vesiculation while cells that are resistant do not. Further, we observed that EV-associated DNA content was relative to drug concentration in sensitive cells. Endothelial cells exhibited different responses when cultured in the presence of EVs derived from dacomitinib-treated cells and untreated cells, suggesting that EKI treatment modifies the angiogenic potential of released EVs. We postulate that, due to their physical characteristics and associated cellular responses at corresponding drug concentrations, EVs derived from EKI treatment belong to an emerging subtype of apoptotic exosome-like vesicles.Le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), un conducteur oncogène éminent, a été un objet majeur dans l'avènement de la médecine personnalisée et a obtenu un succès considérable sous la forme d’anticorps et d’inhibiteurs de kinase de tyrosine d'EGFR (EKI). Les vésicules extracellulaires (VE) sont des fragments de membrane qui jouent un rôle important dans la communication cellulaire à courte et longue distance en transportant un chargement biologiquement actif, y compris des protéines, des lipides et des acides nucléiques. Les VE jouent un rôle crucial dans la transformation cellulaire, l'angiogenèse et la métastase. Cette thèse explore la relation entre le traitement EKI et les vésicules extracellulaires, relation qui sert de vecteur pour de potentiels effets biologiques fortuits à la suite du traitement avec des agents ciblés. Nous avons observé des réponses cellulaires et examiné des profils de formation de vésicules dans plusieurs lignées de cellules cancéreuses avec statuts et expressions différents de mutation d'EGFR en réponse de traitement avec dacomitinib, un EKI de deuxième génération. Nous spéculons que la quantification des VE reflète la réponse au traitement médicamenteux, car les lignées de cellules sensibles au dacomitinib augmentent la production de vésicules alors que les cellules résistantes ne le font pas. En outre, nous avons observé que la quantité d’ADN associé aux VE était liée à la concentration de médicament dans les cellules sensibles. Les cellules endothéliales ont montré des réponses différentes lorsqu'elles ont été cultivées en présence de VE dérivés de cellules traitées au dacomitinib par rapport aux VE dérivées de cellules non traitées, ce qui suggère que le traitement EKI modifie le potentiel angiogénique des VE libérées. Nous postulons que, en raison de leurs caractéristiques physiques et des réponses cellulaires associées aux concentrations de médicaments correspondantes, les VE dérivées du traitement EKI appartiennent à un sous-type émergent de vésicules apoptotiques semblables à des exosomes
Modelling and state estimation of exploration rovers
No full textState estimation is an important element in rover exploration missions. The objective of state estimation is to determine the pose and velocity of the rover by processing measurements from onboard sensors. It usually includes fusing measurement data from different types of sensors. Wheel encoders represent one of the fundamental categories of sensors used for estimation.The so-called classical wheel odometry is widely used in various rover applications. It estimates the rover state by tracking the motions of the two middle wheels in the differential drive based on the related wheel encoders. However, this technique has certain limitations. First, it does not employ redundant measurements. As a consequence, input noise can lead to large uncertainties in the estimated results. Second, it contains a nonlinear estimation model because of the trigonometric functions of the rover orientation. The linearization process that propagates the mean and covariance of the estimated state introduces additional errors. More importantly, it cannot detect the wheel slip and accumulates large estimated errors for rover travelling on soft terrain.The objective of this thesis is to investigate how state estimation can be improved by combining wheel encoder measurements with kinematics, dynamics, and terramechanics modelling. Kinematic and dynamic models are developed in the thesis for a range of rover maneuvres. The interaction between the wheels and soft terrain is also modelled and analyzed employing terramechanics models. A procedure for online soil parameter identification is proposed based on the sensitivity analysis of the terrain traction forces with respect to the variations of the soil parameters.Three state estimation techniques at different levels are developed.The first one is kinematics-based estimation. An estimation model using the Kalman Filter approach is established based on the kinematic model of the rover that relates the velocity of the chassis to the motion all wheels.The chassis velocity components with respect to the chassis-fixed coordinate system are selected as system state variables. The encoder measurements from all wheels are fused together to provide redundant measurements. The longitudinal and lateral types of slip of all wheels are modelled as random Gaussian noise. The continuous-time Kalman Filter is employed to process the estimation model and measured data.The second technique proposed is dynamics-based estimation. The rover dynamics and terramechanics are combined to represent the relations between the rover motion and wheel/terrain interaction forces. The variables of the chassis velocity, wheel velocity, wheel slip, motor torque, and terrain reaction forces can be determined using the measurements from wheel encoders and the combined dynamic and terramechanics model.The third method developed puts forward a framework that integrates the previous two techniques. The accuracy of estimation is generally related to how well the slip under the wheels can be determined. A new decomposition of wheel slip is proposed here to conflicting and compatible slip components. This decomposition takes into account the rover kinematics that represents the geometric constraints among the wheels. These two slip components can then be considered separately using the two techniques described above. The state of the rover considering the conflicting slip component can be estimated using the kinematics-based technique and the compatible slip component can be solved for using the dynamics-based technique. This resulting combined method provides the best solution. The proposed estimation techniques were investigated and validated by experiments employing two rover prototypes.L'estimation d'état est un élément important dans les missions d'exploration de rovers. L’estimation de l’état a pour objectif de déterminer la pose et la vitesse du mobile en effectuant des mesures à partir de capteurs embarqués. Cela inclut généralement la fusion des données de mesure provenant de différents types de capteurs. Les codeurs de roue représentent l’une des catégories fondamentales de capteurs utilisés pour l’estimation. L'odométrie dite classique des roues est largement utilisée dans diverses applications mobiles. Il estime l'état du mobile en suivant les mouvements des deux roues centrales dans la transmission différentielle en fonction des codeurs de roue correspondants. Cependant, cette technique a certaines limites. Premièrement, il n’utilise pas de mesures redondantes. En conséquence, le bruit d'entrée peut générer de grandes incertitudes dans les résultats estimés. Deuxièmement, il contient un modèle d’estimation non linéaire en raison des fonctions trigonométriques de l’orientation du mobile. Le processus de linéarisation qui propage la moyenne et la covariance de l'état estimé introduit des erreurs supplémentaires. Plus important encore, il ne peut pas détecter le patinage des roues et accumule de grosses erreurs estimées pour les rovers se déplaçant sur des terrains meubles. L'objectif de cette thèse est d'étudier comment améliorer l'estimation de l'état en combinant les mesures de codeur de roue avec la modélisation cinématique, dynamique et terramécanique. Des modèles cinématiques et dynamiques sont développés dans la thèse pour une gamme de manœuvres de mobiles. L'interaction entre les roues et le terrain mou est également modélisée et analysée à l'aide de modèles de terramécanique. Une procédure d'identification en ligne des paramètres de sol est proposée, basée sur l'analyse de sensibilité des forces de traction du terrain vis-à-vis des variations des paramètres de sol. Trois techniques d'estimation d'état à différents niveaux sont développées.Le premier est une estimation basée sur la cinématique. Un modèle d'estimation utilisant l'approche du filtre de Kalman est établi sur la base du modèle cinématique du mobile qui relie la vitesse du châssis au mouvement de toutes les roues.Les composantes de la vitesse du châssis par rapport au système de coordonnées fixé par le châssis sont sélectionnées en tant que variables d'état du système. Les mesures du codeur de toutes les roues sont fusionnées afin de fournir des mesures redondantes. Les types de glissement longitudinal et latéral de toutes les roues sont modélisés comme un bruit gaussien aléatoire. Le filtre de Kalman en temps continu est utilisé pour traiter le modèle d’estimation et les données mesurées.La deuxième technique proposée est l'estimation basée sur la dynamique. La dynamique et la terramécanique du mobile sont combinées pour représenter les relations entre le mouvement du mobile et les forces d'interaction roue / terrain. Les variables de la vitesse du châssis, de la vitesse de la roue, du patinage de la roue, du couple du moteur et des forces de réaction du terrain peuvent être déterminées à l'aide des mesures des encodeurs de roue et du modèle combiné dynamique et terramécanique. La troisième méthode développée propose un cadre intégrant les deux techniques précédentes. La précision de l'estimation dépend généralement de la qualité de la détermination du glissement sous les roues. Une nouvelle décomposition du patinage des roues est proposée ici pour les composants antidérapants et compatibles. Cette décomposition prend en compte la cinématique du mobile qui représente les contraintes géométriques entre les roues. Ces deux composants de glissement peuvent ensuite être considérés séparément en utilisant les deux techniques décrites ci-dessus
Structural studies of activated parkin and its binding partners
No full textParkinson’s Disease (PD) is the second most common neurodegenerative disorder, affecting around 100,000 Canadians. About 15% of the documented cases are shown to be inherited and usually leads to an early onset of the disease. One of the genes involved in the familial autosomal recessive form of PD is the PARK2 gene, which encodes for the protein, parkin. Parkin is a ubiquitin E3 ligase that is involved in the mitochondria quality control with the help from PINK1, a mitochondrial targeted kinase. Parkin and the PINK1 regulate a quality control system for mitochondria. In its basal state, parkin is auto-inhibited by intra-molecular interaction preventing the binding to E2-conjugating enzyme and access to the catalytic cysteine. In order to activate parkin, PINK1 phosphorylates ubiquitin on the outer membrane of damaged mitochondria, leading to parkin recruitment and activation via phosphorylation of its ubiquitin-like (Ubl) domain. Previously, the mechanism in which phosphorylation of the Ubl domain leads to parkin’s activation was unclear. However, we were able to crystallize the activated form of parkin which allow us to describe the mechanism of parkin activation by phosphorylation. The crystal structure of phosphorylated fruit fly parkin in complex with phosphorylated ubiquitin and an E2 ubiquitin-conjugating enzyme reveals the key activating step is the movement of the Ubl domain and release of the catalytic RING2 domain. Hydrogen-deuterium exchange and NMR experiments with the various intermediates in the activation pathway confirm and extend the interpretation of the crystal structure to mammalian parkin. Our results rationalize previously unexplained Parkinson's disease mutations and the presence of internal linkers that allow large domain movements in parkin.La maladie de Parkinson (MP) est la deuxième maladie neurodégénérative la plus populaire, touchant environ 100 000 Canadiens. Environ 15% des cas documentés sont d’origine héréditaire et conduisent généralement à un début précoce de la maladie. L'un des gènes impliqués dans la forme familiale autosomale récessive de la MP est le gène PARK2, qui code pour la protéine parkin. Parkin est une ligase d'ubiquitine E3 impliquée dans le contrôle de la qualité des mitochondries à l'aide de PINK1, une kinase mitochondriale. À l'état basal, la parkin est auto-inhibée par des interactions intramoléculaires limitant sa liaison à l'enzyme de conjugaison E2 et l'accès de sa cystéine catalytique. Dans les mitochondries endommagées, PINK1 phosphoryle l’ubiquitine présente sur la membrane externe, ce qui entraîne le recrutement, puis l’activation de la parkin via la phosphorylation de son domaine de type ubiquitine (Ubl). Jusqu’à présent, le mécanisme moléculaire par lequel la phosphorylation du domaine Ubl conduisait à l’activation de parkin n’était pas connu. Nous avons donc décidé de cristalliser la forme activée de la parkin afin de proposer un mécanisme d'activation de la parkin par sa phosphorylation.La structure cristallographique de la protéine parkin phosphorylée de la mouche à fruits, en complexe avec de l'ubiquitine phosphorylée et une enzyme de conjugaison de l'ubiquitine E2, révèle que l'élément-clé de l’activation est la relocalisation du domaine Ubl et le détachement du domaine catalytique RING2. Des expériences d'échange hydrogène-deutérium et de résonance magnétique nucléaire avec différents intermédiaires de la voie d'activation ont confirmé l’information tirée de notre structure cristallographique et prouvé qu’elle pouvait être extrapolée aux protéines parkin des mammifères. Nos résultats ont permis d’élucider pourquoi certaines mutations inexpliqueés jusqu’à maintenant, pouvaient causer la maladie de Parkinson et le rôle de lieurs internes qui permettent le réarrangement des différents domaines de parkin
Data visualization and crowdsourcing approaches for complex data analysis
No full textState-of-the-art machine learning algorithms (e.g., convolution neural networks, long short term memory recurrent networks) have allowed human-driven analysis to become completely automated. However, there is an increasing need for human supervision and intuition when automating these analyses. The objective of this thesis is to analyze crowdsourcing and human computation in Human-Computer Interaction (HCI) systems, which engage human participants to efficiently solve problems that are hard for computers but intuitive for humans. This thesis addresses questions related to problems of data decomposition, visualization, and interpretation from the perspective of HCI. Solution assembly strategies, as well as user motivation, will also be explored.First, to inform the design of HCI systems, data visualization techniques are explored. The goal of this project is to design HCI systems that are convenient for humans and allow data to be easily interpreted. Genomics was a natural choice for this study as the field explore complex data sets (e.g., Hi-C and Experimental ChIP-Sequencing data) that require advance visualization to allow a user to interpret the data. Here, we describe 3DGB, an interactive web-based 3D genome browser that is capable of visualizing and exploring 3D genome structures. 3DGB provides the user with a simplified tool set that improves the interpretability for complex 3D genomic data (like Hi-C), regardless of a user’s background knowledge in genomics.Next, we address the problem of large-scale human collaboration by designing and implementing a multiplayer, real-time simulation, called the 'Market game'. This game-with-a-purpose creates a market simulation to investigate a competitive, yet collaborative, environment for players to solve classical graph theory problem. 'Market game' simulations have allowed us to develop multiple tools that promote and enhance collaboration within a large-scale HCI system.Finally, an application of HCI techniques in cluster analysis is explored. Here, a mobile online human computing game, called `Colony B’, is used to collect human annotations of 2D clustering problems. Our work then characterizes the collection of human-perceived 2D clusters relative to standard automated clustering techniques. The results of this experiment demonstrate the specificity of aggregated human annotations and show that these clusters are approximately the same quality as those produced by clustering algorithms. Colony B is designed to accommodate high dimensionality problems and allows us to address the curse of dimensionality. Finally, we propose two crowdsourcing multidimensional clustering algorithms that partially or entirely rely on aggregated human answers and benchmark them against state-of-the-art fully-automated clustering algorithms.Des algorithmes d’apprentissage automatique de pointe (réseaux de neurones de convolution, réseaux récurrents à mémoire à court et long terme, par exemple) ont permis à l’analyse de données manuelle de devenir complètement automatisée. Cependant, on observe un besoin croissant de supervision humaine et d'intuition lors de l'automatisation de ces analyses. L'objectif de cette thèse est d'analyser le crowdsourcing et le calcul humain dans les systèmes d'interaction homme-machine (IHM), qui engagent les participants humains à résoudre efficacement des problèmes difficiles pour les ordinateurs mais intuitifs pour les humains. Cette thèse aborde des questions liées aux problèmes de décomposition, de visualisation et d’interprétation des données du point de vue de HCI. Les stratégies d'assemblage de solutions, ainsi que la motivation des utilisateurs, seront également explorées.Tout d'abord, pour se familiariser avec la conception des systèmes HCI, nous avons exploré les techniques de visualisation des données. Le but de ce projet est de concevoir des systèmes HCI qui conviennent aux humains et permettent d’interpréter facilement les données. La génomique était un choix naturel pour cette étude, car ce domaine couvre des ensembles de données complexes (par exemple, des données de séquençage PIP et Hi-C expérimentales) qui nécessitent une visualisation avancée pour permettre aux utilisateurs d'interpréter les données. Nous décrivons ici 3DGB, un navigateur Web interactif pour le génome 3D, capable de visualiser et d’explorer les structures du génome 3D. 3DGB fournit aux utilisateurs un ensemble d'outils simplifiés qui améliorent l'interprétation des données génomiques 3D complexes (telles que Hi-C), quelles que soient les connaissances de base de l'utilisateur en génomique.Nous abordons ensuite le problème de la collaboration humaine à grande échelle en concevant et en mettant en œuvre une simulation multijoueur en temps réel, appelée le «jeu du marché». Ce jeu de calcul (GWAP) crée une simulation de marché pour étudier un environnement concurrentiel, mais collaboratif, permettant aux joueurs de résoudre un problème classique de la théorie des graphes. Les simulations de «jeux de marché» nous ont permis de développer de multiples outils qui favorisent et améliorent la collaboration au sein d'un système HCI à grande échelle.Enfin, nous finissons par une application des techniques HCI en analyse par grappe. Ici, un jeu mobile en ligne d’informatique humaine, appelé «Colony B», est utilisé pour collecter des annotations, écrites par l’homme, de problèmes de classification 2D. Notre travail caractérise ensuite la collection de clusters 2D perçus par l'homme par rapport aux techniques de clustering automatisées standards. Les résultats de cette expérience démontrent la spécificité des annotations humaines agrégées et montrent que ces grappes ont approximativement la même qualité que celles produites par les algorithmes de groupement. Colony B est conçu pour prendre en charge les problèmes de haute dimensionnalité et nous permet de faire face à la malédiction de la dimensionnalité. En conclusion, nous proposons deux algorithmes de clustering multidimensionnels en crowdsourcing qui reposent partiellement ou entièrement sur des réponses humaines agrégées et les comparons à des algorithmes de clustering de pointe entièrement automatisés
Machine learning for end-users: exploring learning goals and pedagogical content knowledge
No full textMachine learning (ML) has rapidly become a sought after skill across numerous domains and sectors. Indeed, the need for those who understand ML is rising faster than can be met. This is reflected in the current state of ML education research, where there is little empirical work, and is mostly on courseware and about computer science students. To expand this research area, this thesis focuses on how to teach ML, specifically to adults with a non-technical background. We conducted ten interviews with university instructors to elicit pedagogical content knowledge (PCK) -- an instructor's knowledge on how to teach a particular topic. In the qualitative analysis, we identified aspects of PCK, such as student preconceptions, student barriers, and pedagogical tactics adopted by instructors. These included students overestimating the abilities of ML, student difficulty with math, and instructors strategically choosing instructional datasets. Furthermore, specific learning goals emerged in our analysis. We classified them into the Structure of Observed Learning Outcomes (SOLO) learning taxonomy, wherein a pattern emerged. Learning goals described as easy to teach, such as tracing algorithms, were consistent with lower levels of the SOLO Taxonomy. Learning goals described as hard to teach, such as evaluating and tuning models, were consistent with higher levels of the SOLO taxonomy. This indicates that the algorithms themselves are not the difficult part about learning ML. Our PCK findings were then organized into this taxonomy to present a list of student barriers and teaching strategies related to each SOLO stage. This organization provides a useful guide for supporting student development through better anticipating student difficulty and providing pertinent pedagogical tactics. We conclude with practical uses for educators today through critical course design questions and several promising directions for innovation in teaching ML, including visualization tools and end-user programming.L’apprentissage automatique (AA) est devenu rapidement une expertise recherchée, ceci dans de nombreux domaines. La demande en compétence augmente plus vite que l’offre. Cela se reflète dans l'état actuel de la recherche sur l'enseignement de l’AA où il y les travaux peu nombreux restent principalement focalisés sur les étudiants en informatique. Pour développer ce domaine de recherche, cette thèse se concentre sur la façon d'enseigner l’AA aux adultes n’ayant une pas de formation technique. Nous avons mené dix entretiens avec des professeurs d'université pour recueillir leur connaissance du contenu pédagogique (CCP) - connaissance des instructeurs sur la façon d'enseigner un sujet particulier. Dans l'analyse qualitative, nous avons en particulier identifié les différents aspects de la CCP, commes les préconceptions, les barrières à la compréhension des étudiants et les tactiques pédagogiques utilisées par les enseignants. Cela inclut respectivement la surestimation l'AA, les difficultés mathématiques et la la sélection stratégique des cas d’étude. De cette analyse qualitative s’est dégagée une série d’objectifs pédagogiques pour lesquels nous avons établi une classification suivant la taxonomie Structure of Observed Learning Outcomes (SOLO). Les objectifs faciles à enseigner, comme par exemple le traçage des algorithmes, correspondent aux bas niveaux de notre classification SOLO. Inversement, les objectifs considérés comme difficiles à enseigner sont associés aux niveaux élevés. Cela indique que les algorithmes eux-mêmes ne sont pas la partie difficile de l’apprentissage de la AA. Les résultats de notre CCP ont ensuite été organisés selon cette taxonomie pour présenter une liste des obstacles rencontrés par les étudiants et les stratégies d’enseignement associées en relation avec chaque étape de SOLO. Cette organisation fournit un guide utile pour faire progresser les étudiants selon la taxonomie SOLO en anticipant mieux leurs difficultés tout en proposant des tactiques pédagogiques pertinentes. Nous concluons par des considérations pratiques basées sur des questions critiques pour la conception de cours pour les éducateurs d’aujourd’hui ainsi que plusieurs orientations prometteuses pour l’innovation dans l’enseignement de l’AA couvrant les outils de visualisation et la programmation pour les utilisateurs finaux
Predictive processing in the pleasure of music
No full textMusic is one of life’s greatest pleasures. Several studies have shown that enjoying music reliably engages the nucleus accumbens (NAc) and other brain areas involved in pursuing biologically valuable goals such as food or sex, but the mechanism for this engagement has inspired extensive speculation. Prediction is a fundamental aspect of both reward processing and the emotional response to music, and so the preeminent model of musical pleasure posits that evaluating events in comparison to their predictions (i.e., computing reward prediction errors, or RPEs) is central to the NAc activity and pleasure associated with listening to music. In the present thesis, we examine this model with a computational approach to formalize musical surprise, unpredictability, and uncertainty. We then measure the affective and neural responses to these features using subjective ratings and functional magnetic resonance imaging (fMRI).In our first study (Chapter 2), we adapted a reinforcement-learning paradigm, widely used for eliciting RPEs, to a musical context. We found that NAc activity reflected canonical signatures of RPEs. Whereas these responses are most commonly associated with tangible or fungible rewards like food or money, this result implies that they may have a broader purview than previously appreciated. Moreover, we found that participants whose NAc activity exhibited RPEs more reliably also learned more about the decision-making task, highlighting the role these signals play in learning about goals to pursue and avoid.In our next studies (Chapters 3 and 4), we sought to build on these findings by examining the features of music that facilitate predictive processing and how they might contribute to the reward and pleasure of music listening. Using a well-validated information-theoretic approach to characterize the predictive complexity of musical sequences, we observed reliable preferences for music that presented manageable predictive challenges, i.e., with intermediate complexity. In addition, participants’ musical backgrounds were associated with slight differences in this phenomenon. These findings suggest that music is pleasurable at least in part by optimally facilitating prediction generation, evaluation, and updating: both the simplest and most complex musical pieces preclude learning by either providing too little or too much new information, respectively.Using fMRI to assess the NAc activity related to musical pleasure and complexity (Chapter 4), we found that this region exhibits the integration of pleasure- and surprise-related information during music listening. Resembling canonical RPEs, which convey both how good or bad and how unexpected an event is relative to its prediction, this effect indicates how RPEs might occur during naturalistic musical experiences. In so doing, it connects the musical RPE model to the features of music listening that give rise to predictive processing.Together, these studies link the abstract and intangible pleasure of music to the fundamental neural processes of predictive processing, reward pursuit, and learning. We conclude with a greater understanding of the musical features and neural processes that make such a potent reward out of such an abstract and intangible stimulus, a broader conception of the neuroscience of reward, and new hypotheses to motivate future research.La musique est l’un des plus grands plaisirs de la vie. Bien que plusieurs études aient montré qu’apprécier la musique engage d’une manière reproductible le Noyau Accumbens (NAc) et d'autres zones du cerveau impliquées dans la poursuite d'objectifs qui ont un impact biologique direct tels que la nourriture ou le sexe, le mécanisme sous-tendant cet engagement a inspiré de nombreuses spéculations. Le modèle prééminent de plaisir musical, basé sur le rôle de la prédiction à la fois dans les réponses émotionnelles à la musique et dans le traitement des récompenses, propose que comparer les événements à leurs prédictions (c'est-à-dire, des erreurs de prédiction de récompense, ou EPR), est un composant central de l’activité du NAc et du plaisir associé à l'écoute de la musique. Dans la présente thèse, nous examinons ce modèle par une approche computationnelle dans le but de formaliser la surprise musicale, l'imprévisibilité et l'incertitude; en utilisant des évaluations subjectives ainsi que de l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf), nous visons à mesurer les réponses affectives et neurales associées à ces caractéristiques.Dans notre première étude (Chapitre 2), nous avons adapté à un contexte musical un paradigme d’apprentissage par renforcement, largement utilisé précédemment dans le but d’obtenir des EPRs, et nous avons constaté que l’activité du NAc reflétait les signatures canoniques des EPRs. Alors que ces réponses sont le plus souvent associées à des récompenses tangibles ou fongibles telles que la nourriture ou l'argent, ce résultat implique qu'elles peuvent avoir une portée plus large que celle précédemment envisagée. De plus, nous avons constaté que les participants pour lesquels l'activité du NAc présentait des EPRs de manière plus fiable apprenaient aussi davantage sur la tâche de prise de décision, ceci soulignant le rôle que ces signaux jouent dans l'apprentissage des objectifs à poursuivre et à éviter.Dans nos études suivantes (chapitres 3 et 4), nous avons cherché à exploiter ces découvertes en examinant les caractéristiques de la musique qui facilitent le traitement prédictif et leur contribution potentielle à la récompense et au plaisir lors de l'écoute musicale. En utilisant une approche bien établie, basée sur la théorie de l’information, afin caractériser la complexité prédictive des séquences musicales, nous avons observé des préférences reproductibles pour la musique présentant des défis prédictifs gérables - c’est-à-dire avec une complexité intermédiaire - avec de légères différences entre les participants en fonction de leurs expérience musicale. Ces résultats suggèrent que la musique est agréable, du moins en partie, car elle facilite de manière optimale la genèse, l’évaluation et la mise à jour de prédictions, car les pièces musicales les plus simples et les plus complexes empêchent l’apprentissage en fournissant soit trop peu, soit trop de nouvelles informations.En utilisant l'IRMf pour évaluer l'activité du NAc en lien avec le plaisir et à la complexité de la musique (chapitre 4), nous avons constaté que cette région est capable d'intégrer des informations liées au plaisir et à la surprise lors de l'écoute musicale. Similaires à des EPRs canoniques, qui supportent à quel point un événement est approprié ou non par rapport à sa prédiction, ainsi que sa valeur imprévisible, cet effet indique comment les EPRs peuvent apparaître lors d’expériences musicales naturelles, en reliant le modèle des EPR musicaux aux caractéristiques de l’écoute musicale qui génèrent le traitement prédictif.Ensemble, ces études associent le plaisir abstrait et intangible de la musique aux processus neuronaux fondamentaux du traitement prédictif, de la recherche de récompense et de l’apprentissage. Nous concluons par une meilleure compréhension des caractéristiques de la musique et des processus neuronaux qui génèrent une puissante récompense avec un stimulus aussi abstrait et intangible
Estimate of mismatch repair deficient pancreatic cancer in patients enrolled in the Quebec Pancreas Cancer Study
No full textPancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) has a 5-year survival rate of only 8%. Despite decades of research, treatment options for PDAC are largely ineffective. Identification of PDAC subtypes for precision oncology treatment strategies may lead to improved patient outcomes. Immunotherapy is emerging as a highly effective therapy in select subclasses of cancer. In general, PDAC is considered “immune-cold” without treatment responses to immune-mediated therapies. However, tumors demonstrating DNA mismatch repair deficiency (MMR-d) and/or associated microsatellite instability (MSI) have been shown to respond to immunotherapies. The prevalence of MMR-d in PDAC has not been well characterized and testing for MMR-d in PDAC is not routinely performed. While some studies estimate the frequency of MMR-d in PDAC to be as high as 22%, others have shown a frequency of only 0.3%. Considering these estimates and adhoc testing at the MUHC, we hypothesized that the incidence of MMR-d in PDAC is closer to 1%, as large-scale studies implementing sequencing technology have estimated. In the present study, the prevalence of MMR-d in PDAC was estimated by retrospectively evaluating PDAC cases enrolled in Quebec Pancreas Cancer Study. Tumor microarrays (TMA) were constructed from formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tissue samples from 97 patients with pathologically confirmed PDAC. Immunohistochemistry staining of TMAs for MLH1, MSH2, MSH6 and PMS2 revealed 4 patients with absent staining in at least one MMR protein representing 4.4% of cases (95% CI 0.2%-8.7%). However, following confirmation using whole sections, only 1 patient was confirmed to be MMR deficient with remaining three cases demonstrating heterogeneous staining with intact nuclear staining in the majority of ductal cells and smaller regions displaying complete absence of staining. Despite the unusual staining pattern, these cases would be considered MMR proficient. Thus, the current study suggests a MMR-d prevalence of 1.1% (95% CI 0-3.3%) in PDAC. The heterogeneous staining pattern observed may explain the high estimates of MMR-d prevalence in previous studies utilizing IHC staining on TMAs without a secondary confirmation method. It is unclear whether this heterogeneity reflects a technical limitation of IHC or tissue heterogeneity with a subset of tumor cells exhibiting MMR-d and others with intact mismatch repair. Due to the technical limitations of IHC and MSI, recent studies have implemented gene panel testing or whole genome sequencing in order to estimate the prevalence of MMR-d in PAC. These studies obtained similar results to ours with an estimated prevalence of MMR-d of approximately 1%. Despite the low prevalence of MMR-d in PDAC, clinical reflex testing may still be warranted since there are clinical implications in identifying such patients, including precision oncology treatment opportunities with immunotherapy and the identification of at-risk relatives for prevention and early detection of Lynch-associated malignancies.'adénocarcinome du pancréas (PAC) a un taux de survie à 5 ans de seulement 8%. Malgré des décennies de recherche, les options de traitement pour la PAC sont limitées. À l'époque de la médecine génomique, l'identification des sous-types génomiques pouvant être utiles pour individualiser le traitement et améliorer les taux de survie pour les patients suscite un intérêt croissant. L’utilisation de l’immunothérapie est une nouvelle approche particulièrement efficace pour le traitement de certains types de cancers. En général, les tumeurs du pancréas sont considérées résistantes aux traitements à médiation immunitaire. Cependant, les tumeurs pancréatiques ayant un déficit en réparation de l’ADN, appelé déficit de réparation des mésappariements (MMR-d), et/ou l'instabilité des microsatellites (MSI) semblent être susceptible à certaines immunothérapies. Les tumeurs du pancréas sont rarement testées pour la déficience de MMR, ce qui fait que les tests ne sont ni systématiques, ni normalisés. Par conséquent, le taux de MMR-d dans les cancers du pancréas n’est pas bien caractérisé. Alors que certaines études estiment que la fréquence du MMR-d dans le PAC est aussi élevée que 22%, d’autres n’ont démontré que 0,3%. En prenant en compte les données publiées et les tests de façon ad hoc au CUSM, nous avons émis une hypothèse que l’incidence du MMR-d dans le PAC se rapprochait de 1%, comme l’avaient estimé des études à grande échelle mettant en œuvre une technologie de séquençage. Cette étude a completé une estimation du taux de prévalence de MMR-d en étudiant, de manière rétrospective, des cas de PDAC inscrit à l’Étude Québécoise sur le Cancer du Pancréas. Des microréseaux de tissues tumoraux (TMA) ont été construits à partir d'échantillons de tissus fixés au formol et inclus dans de la paraffine (FFPE) chez 97 patients atteints le PAC. L’immunohistochimie (IHC) des TMA pour les protéines MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2 a révélé 4 patients avec une absence de coloration pour au moins une protéine testée représentant 4,4% des cas (IC à 95% 0,2% à 8,7%). Cependant, après confirmation sur des sections entières, un seul patient a été confirmé MMR-d, avec les trois cas restants présentant une coloration hétérogène avec une coloration nucléaire intacte dans la majorité des cellules canalaires et des régions plus petites présentant une absence complète de coloration. Malgré le caractère hétérogène, ces cas seraient considérés comme compétents en MMR et par conséquent, nous estimons que la prévalence du MMR-d dans la PAC est d'environ 1,1% (IC à 95% de 0 à 3,3%). Le schéma de coloration hétérogène observé peut expliquer les estimations élevées de la prévalence du MMR-d dans des études antérieures utilisant l’IHC sur des TMA sans méthode de confirmation secondaire. Il n’est pas clair si cette hétérogénéité reflète une limitation technique de l’IHC ou une hétérogénéité de la tumeur avec un sous-ensemble de cellules tumorales présentant une déficience en MMR et d’autres avec un system de réparation intacte. En raison des limitations techniques d'IHC et de MSI, des études récentes ont mis en œuvre des tests comprenant un panneau de gènes ou un séquençage du génome entier afin d'estimer la prévalence du MMR-d dans le PAC. Ces études ont obtenu des résultats similaires aux nôtres avec une prévalence estimée du MMR-d d'environ 1%. Malgré la faible prévalence du MMR-d dans le PAC, un test de réflexe clinique peut toujours être justifié, car l'identification de tels patients a plusieurs implications importantes. Ceux-ci incluent la possibilité d'un traitement par immunothérapie, l'identification de membres de la famille à risque et le dépistage subséquent de ces patients pour la prévention et la détection précoce des tumeurs malignes associées au syndrome de Lynch
Biomarker assessment of frailty in acute cardiovascular patients
No full textBACKGROUND: Frailty is a geriatric syndrome characterized by a state of increased physiological vulnerability to external stressors. Frailty has been linked to both short-term and long-term mortality, a higher rate of adverse events and poor outcomes over time. Frailty remains difficult to objectively assess, especially in acute cardiac patients that are often unfit to complete parts of the questionnaire. OBJECTIVES: We sought to investigate the extent of frailty prevalence on cardiovascular wards and examine multi-parametric frailty assessments with an emphasis on serum biomarkers and micronutrient deficiencies. We aimed to develop a novel objective frailty tool constructed on serum biomarkers routinely collected on a cardiovascular ward. METHODS: We have conducted a literature review to assess frailty prevalence in cardiac patients. We have conducted a pilot study to identify micronutrients and serum biomarkers predictive of frailty in the acutely ill. We have validated the tool against a more extensive panel of frailty measures on an independent cohort. RESULTS: Frailty is a highly prevalent condition amongst cardiac patients with a prevalence ranging from 5 to 85%. NT-proBNP, albumin, hemoglobin and blood urea nitrogen have been identified as being predictive of frailty. The 4-point tool has been found to act as a surrogate of physical performance, but not of cognition or mood.CONCLUSION: NT-proBNP, albumin, hemoglobin and blood urea nitrogen have been found to be predictive of physical performance in the context of frailty. The tool remains to be validated in a larger cohort, over a longer period of time. More work remains to be done to identify objective measures of mood and cognition.INTRODUCTION: La fragilité est un syndrome gériatrique caractérisé par une augmentation de l’état de vulnérabilité physiologique aux pressions externes. La fragilité est associée à la mortalité à court et long terme, et à un taux élevé d’événements défavorables. La fragilité demeure difficile à mesurer, particulièrement chez les patients souffrant de maladies cardiovasculaires sévères qui se voient limités dans leur capacité de prendre part et compléter les évaluations requises.OBJECTIFS: Nous avons décidé d’évaluer la prévalence de la fragilité dans les services de soins cardiaques et d’examiner l’évaluation multiparamétrique de la fragilité dans le contexte des biomarqueurs et des déficits en micronutriments. Nous avons essayé de développer un nouvel instrument de nature objective de la fragilité à partir de biomarqueurs couramment mesurés chez des patients étant admis aux soins cardiaques. MÉTHODES: Nous avons complété une revue de la littérature évaluant la prévalence de la fragilité chez les patients en soins cardiaques. Nous avons complété une étude pilote identifiant les micronutriments associés aux mesures de la fragilité pouvant être mesurées chez des patients atteints de maladie sévère. Nous avons évalué la performance de l’instrument construit face à différentes mesures de fragilité sur une cohorte indépendante de patients. RÉSULTATS: La fragilité est une condition prévalente chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires avec une prévalence se situant entre 5 et 85%. NT-proBNP, albumine, l’hémoglobine et l’urée ont été identifiés comme étant associés à la fragilité. L’instrument de 4-points semblerait être indicatif de la performance physique dans le contexte de la fragilité, mais ne semblerait pas être relié ni à la cognition, ni à l’humeur. CONCLUSION: NT-proBNP, albumine, l’hémoglobine et l’urée ont été identifiés comme étant associés à la performance physique dans le contexte de la fragilité. L’instrument de mesure doit être validé sur une plus large cohorte de patients et ce, sur une plus longue période de temps. Plus d’efforts doivent être investis pour identifier des mesures objectives de l’humeur et de la cognition
Over-the-counter antibiotic dispensing in South India: a standardised patient study
No full textBackground. Antimicrobial resistance is a global health emergency, and one of the contributing factors is overuse and misuse of antibiotics. India is one of the world's largest consumers of antibiotics, and inappropriate use is potentially widespread, particularly in private pharmacies. This study aimed to use standardised patients (SPs) to measure over-the-counter antibiotic dispensing in one region.Methods. Three adults from the local community in Udupi, India, were recruited and trained as SPs. Three conditions were considered: diarrhoea, upper respiratory tract infection (URI), and acute fever suggestive of malaria. For each condition, there was a paediatric case and an adult case, giving a total of six SP case presentations. Adult SPs were used as proxies for the paediatric cases. Each individual recruited as an SP visited 279 of 350 pharmacies in the district during July to October 2018, seeking care for a sick child at home with one of the conditions. Upon the completion of this interaction, the SP additionally asked for help for their own symptoms of one of the other conditions. A model using generalised estimating equations with a logit link was fit to determine if the following factors affected antibiotic dispensing: urban vs. rural pharmacy, presence of other customers, referral to another provider, questions asked by the pharmacy staff, and length of the SP-pharmacy interaction. Results. A total of 1522 SP interactions were successfully completed. The proportion of SP interactions resulting in the provision of an antibiotic was 4.31% [95% CI: 3.04%, 6.08%] for adult SPs and 2.88% [95% CI: 1.86%, 4.4%] for child SPs. In the model, three covariates showed a significant association with the outcome of antibiotic dispensing. Referral to another provider was associated with an odds ratio of 0.38 [95% CI: 0.18 – 0.79], number of questions asked was associated with an odds ratio of 1.54 [95% CI: 1.30 – 1.84], and a SP-pharmacist interaction lasting longer than three minutes was associated with an odds ratio of 3.03 [95% CI: 1.11 – 8.27] as compared to an interaction lasting less than one minute. The difference between the proportion of antibiotic dispensing for the adult and paediatric cases was non-significant (p = 0.1), but in a model examining antibiotic dispensing for paediatric diarrhoea, dispensing for adult SPs was associated with an increase in the odds of the child SPs receiving an antibiotic.Conclusion. Over-the-counter antibiotic dispensing rate was low in Udupi district and substantially lower than previously published SP studies in other regions of India. Dispensing was lowest when pharmacies referred to a doctor, and higher when pharmacies asked more questions or spent more time with clients.Introduction. La résistance aux antibiotiques est une menace pour la santé des êtres humains. L’une des causes principales est l’abus d’antibiotique, à savoir la surutilisation ou la mauvaise utilisation des antibiotiques. L’Inde en est l’un des plus grands consommateurs, et leur usage inapproprié y est répandu, particulièrement dans le secteur privé. Cette étude vise à utiliser des patients simulés (PS) pour mesurer la distribution d’antibiotiques sans prescription dans une région. Méthode. Trois adultes de la communauté locale de Udupi en Inde ont été embauchés et entrainés comme patients simulés. Trois maladies ont été utilisées : diarrhée, infection des voies respiratoires supérieures, et une fièvre aiguë qui suggère le paludisme. Il y avait un cas simulé adulte et un cas simulé pédiatrique pour chacune d’entre elles, donnant un total de six cas simulés. Chaque adulte entrainé comme PS a visité 279 des 350 pharmacies de Udupi entre juillet et octobre 2018. Le PS commençait par demander de l’aide pour un enfant chez lui avec une des maladies choisies. Ensuite, il demandait de l’aide pour ses propres symptômes d’une autre maladie. En utilisant une régression logistique ajustée avec des équations d’estimation généralisées, nous avons essayé d’identifier si les caractéristiques de la visite affectaient la distribution d’antibiotiques. Nous avons considéré comme caractéristiques de la visite : l’emplacement de la pharmacie (urbaine ou rurale), la présence d’autres clients au moment de la visite, la référence médicale, le nombre de questions posées au PS par la pharmacie, et la durée de la visite.Résultat. Un total de 1522 interactions PS-pharmacie ont été complétées avec succès. La proportion d’interactions qui ont mené à la distribution d’un antibiotique était de 4.31% [95% IC: 3.04%, 6.08%] pour les PS adultes et de 2.88% [95% IC: 1.86%, 4.4%] pour les PS enfants. Dans ce modèle, trois covariables ont montré une association significative avec la variable de distribution d’antibiotiques. Pour la variable “référence médicale”, le rapport des cotes était de 0.38 [95% IC: 0.18 – 0.79] et pour la variable “nombre de questions posées”, il était de 1.54 [95% IC: 1.30 – 1.84]. Comparativement à une interaction durant moins d’une minute, une interaction qui durait plus de trois minutes avait 3.03 [95% CI: 1.11 – 8.27] fois plus de chances de se conclure par la distribution d’un antibiotique. Il n’y avait pas une différence statistiquement significative entre les proportions d’adultes et d’enfants qui ont reçu un antibiotique (p = 0.1). Cependant, dans un modèle pour la diarrhée pédiatrique, si le PS adulte recevait un antibiotique, le PS enfant avait plus de chances de recevoir un antibiotique.Conclusion. La distribution d’antibiotiques sans prescription était faible à Udupi, particulièrement si nous comparons les résultats aux autres étudies de patients simulés qui ont pu être effectuées dans d’autres régions en Inde. La distribution était la plus faible lorsque les pharmacies dirigeaient les patients vers un médecin et plus élevée lorsque les pharmacies posaient plus de questions ou passaient plus de temps avec les patients