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Comprehensive analysis of efficacy and safety of oral semaglutide in patients with type 2 diabetes : a multicenter retrospective observational study and a multicentre, prospective, randomized, open-label, parallel-group comparison study [an abstract of dissertation and a summary of dissertation review]
No full text配架番号：292
シロイヌナズナの時計遺伝子および日周遺伝子におけるuORFを介した翻訳制御に関する研究 [全文の要約]
No full textこの博士論文全文の閲覧方法については、以下のサイトをご参照ください。【担当：理学部図書室】https://www.lib.hokudai.ac.jp/dissertations/copy-guides
Study on the Role of DNA Ploidy Heterogeneity in Cancer Cell Populations in the Emergence of Radioresistant Cells after Radiotherapy [an abstract of dissertation and a summary of dissertation review]
No full text多能性幹細胞由来の膵島様細胞の臨床応用に向けた目的外細胞除去に関する研究
No full textヒト人工多能性幹細胞（iPSCs, induced pluripotent stem cells）は、無制限に増殖可能であり、なおかつ種々の細胞への分化能を持つ。この性質により、iPSCs を用いた細胞医療の開発が、ドナー不足という課題を抱える臓器移植の代替候補として進められている。しかし、iPSCsの無限の増殖能や分化能は、目的外の細胞への分化や増殖、さらには腫瘍形成のリスクを内包する。そのため、iPSCs 由来製品の開発においては、目的外細胞の汚染リスクを最小限に抑えることが不可欠である。特に、多能性幹細胞由来の膵内分泌細胞を用いた細胞医療に関しては、１型糖尿病に対する臨床試験がすでに開始されており、潜在的な目的外細胞の同定と除去が急務である。そこで本論文では、iPSCs由来の膵内分泌細胞の誘導過程で混入する目的外細胞を幅広く同定し、その特性解析を行った。さらに、目的外細胞の特性に基づく除去方法を提案し、これらの除去方法がin vivo移植試験においても有効かどうかを検証した。第1章では、iPSCs由来膵内分泌細胞の誘導過程で混入する主要な目的外細胞である、CHGA陰性の非内分泌細胞に焦点を当てた。単一細胞レベルの解析から、非内分泌細胞の大部分は、膵管様細胞や膵前駆細胞といった PDX1陽性の膵臓系譜の細胞であることが明らかとなった。また、これらの膵臓系譜の非内分泌細胞は、FGFR2、PLK1/4、ならびに解糖系の遺伝子を特異的に高発現していた。そこで、それぞれの遺伝子に対応する化合物処理を行った結果、非内分泌細胞を特異的に減少させることに成功した。このように、目的外細胞の除去には、その特性に応じた蛋白質や代謝経路を標的とする化合物処理が有効であることが示された。膵臓系譜の非内分泌細胞削減に有効であった化合物の中には、キナーゼ阻害薬であるPD-166866およびTR06141363 が含まれる。これらのキナーゼ阻害薬の処置を介して作成したs7-iPICs(seven-stage iPSC-derived pancreatic islet cells)では、CHGA陰性の非内分泌細胞がin vitroにおいてほとんど検出されないレベルにまで減少した。さらにs7-iPICsを106オーダーで移植した場合、膵臓系譜の目的外細胞の増殖による移植片の明確な異常は認めなかった。そのため、s7-iPICsでは移植後の安全性に関する懸念は解消されたと思われた。しかし、臨床応用時には 108 オーダーの細胞移植が想定される。そこで、s7-iPICsを繰り返し移植することで、大量の細胞を移植した際の安全性評価を試みた。その結果、s7-iPICsの移植片において時折、膵臓系譜ではない予期せぬ目的外細胞が増殖することが判明した。したがって、第2章では、この膵臓系譜外の新規目的外細胞の詳細な解析および除去方法の検討を行った。新たに同定された目的外細胞は、間葉系幹細胞（MSCs, mesenchymal stem cells）と平滑筋細胞（SMC, smooth muscle cells）の形質を有すことが明らかとなったため、PMSCs(proliferative MSC-and SMC-like cells)と呼称した。PMSCsは、臨床応用を想定して108オーダーのs7-iPICsを移植した場合には、ほぼ100%出現することが示唆された。したがって、PMSCsを除去しない限り、臨床応用の安全性を担保するのは困難であると考えられた。また、PMSCsは移植前にはその特徴である形質を発現しておらず、移植前の検出が極めて困難であることが判明した。そこで、移植に依らない PMSCs 検出方法として、4週間の延長培養系を確立した。延長培養系を介してPMSCs除去に有効な化合物を探索した結果、特にタキサン系抗がん剤であるドセタキセルがPMSCs除去に有効であることを見出した。最後に、ドセタキセル処理を施したs7-iPICsの移植試験を繰り返し実施し、累計で108オーダーの細胞を移植した場合であっても、PMSCsが出現しないことを確認した。以上より、本研究では、多能性幹細胞由来の膵内分泌細胞の臨床応用に向け、分化誘導過程や移植後に生じうる目的外細胞の特性を詳細に分析した。得られた特性に応じた目的外細胞の除去方法の中から、最終的に辿り着いたドセタキセル処理と s7-iPICsの組み合わせは、想定されるすべての目的外細胞に対処可能であった。したがって、ドセタキセル処理を施したs7-iPICsを用いることで、高い安全性を担保しつつ、１型糖尿病の寛解を目指した臨床応用を進めることが可能と思われる。また、ドセタキセル処理を施したs7-iPICsを見出す過程において確立した、目的外細胞の検出と除去に関する方法論は、多能性幹細胞由来製品を用いた細胞医療の分野で広く応用可能である。本研究で得られた知見により、多能性幹細胞由来の膵内分泌細胞の臨床応用が加速し、将来的には獣医療を含め、糖尿病に苦しむ患者様に対する根治療法の提供が一日でも早く実現することを期待する
Philosophy of Human Development Support by Kanzo Uchimura
No full text北海道大学創基150年を迎えるにあたり，札幌農学校2期生である逸材内村鑑三（1861-1930）の人間発達援助思想の形成を「今日の教育学の課題」という観点から論じた。まず，内村の人と思想に関するこれまでの論及を整理し，次いで，人間発達援助思想の錬成過程を理解するという立場から，内村の「成長の危機」（エリクソン，E.H）を，艱難を抱えた家庭環境問題まで遡って検討した。初婚の破綻から24歳で渡米し，偶然関わることになったエルウィンの知的障碍児養育院での「看護人体験」が，帰国後6年間に及ぶ熟慮の末の『求安録』を経て『流竄録』として刊行された。それは，自己内省と自己洞察を得て看護人「経験」としての記録になり歴史的な教育・福祉の書として位置づくことになった。彼のuniversalな世界観，人間観，教育観に基づく人間発達援助思想は「後世への最大遺物」の一つであるに違いない。In commemoration of the 150th anniversary of the founding of Hokkaido University, the life and achievements of Kanzo Uchimura (1861-1930), an outstanding scholar and a graduate of Sapporo Agricultural College (class of 1881), are discussed as“ Issues in Pedagogy Today”from the perspective of the formation of his philosophy.
First, the author summarizes previous discussions of Uchimura's life and thought.
And next, examines Uchimura's “Crisis of growth” (Erikson, E.H.) from the standpoint of understanding his philosophy of human development support, tracing it back to the problemsof his troubled family environment.
Uchimura went to America at the age of 24 after the breakup of his first marriage and gained experience as an attendant at Elwyn's Training School for Feeble-Minded Children.
This valuable experience enabled him to publish “Ruzanroku” after “Kyuanroku”, a record of six years of contemplation after his return. Through such self-reflection and self-insight,
it became a record of his “own inner experience” and is considered as a historical book on education and welfare. His philosophy of human development support, based on his universal view of education, must be considered one of the "greatest legacies for coming generations”
