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超高線量率放射線照射後の細胞生存率予測モデル
Get PDF医療において放射線は診断、治療に有用であり、今日では臨床の現場で欠かせない役割を担っている。放射線治療の主な目的は腫瘍を根治することであり、高い線量が病変部へ照射されるため、周囲の正常な器官・組織にも有害な影響が誘導されることがある。したがって、放射線治療では放射線被ばくに伴う有害事象を抑制しつつ、腫瘍細胞に対して十分な殺傷効果を得ることが重要である。この目的の達成に向けて、近年、≥ 40 Gy/sの超高線量率 (ultrahigh dose rate: UHDR) を用いる FLASH 放射線治療 (FLASH-radiotherapy: FLASH-RT) が注目されている。 UHDR を用いた細胞実験は1950年代後半、動物実験は1970年代から行われてきたが、臨床への応用はなかなか進まない状況が続いた。しかし、2014 年に Favaudon らが新たに「FLASH」を名称に用いた論文を発表すると状況は一転し、放射線治療における有用性と実現可能性が広く認められ、現在に至るまで種々の研究がなされてきた。FLASH照射の重要な特徴の1つは、正常組織に適用した際に、従来 (conventional: CONV) の線量率と比較し、組織機能が温存され、また有害事象の発生が抑制されることである。もう1つは腫瘍組織でCONV線量率と同等の制御効果が維持されることである。そのような背景から、将来的にFLASH-RT が一般的な治療法として普及することを見越し、治療計画装置に必要な生物効果予測モデルの開発が必要と考えられるが、モデル開発に必要なFLASH効果が誘導されるメカニズムは依然として明らかになっていない。 放射線の生物学的効果（細胞生存率）は放射線照射後に誘発される DNA 二本鎖切断 (double-strand break: DSB) の数が重要である。そこで、本研究では UHDR 照射後と CONV照射後の初期DSB発生数の違いを基に、UHDR照射後ならびにCONV照射後の細胞生存率を予測可能な数学モデルintegrated microdosimetric-kinetic (IMK) model for UHDR-irradiationの開発を行った。この開発で我々は照射後のDNA損傷数の時間変化から細胞死を予測可能なintegrated microdosimetric-kinetic (IMK) モデルを使用した。一般に、放射線による DNA 損傷の多くは修復されるが、その一部は修復されないか、あるいは誤修復により死に至る。これら生物過程を考慮するために、IMK モデルでは修復可能な損傷を potentially lethal lesion (PLL)、修復困難な致死的な損傷をlethal lesion (LL) と定義し、DSBの動態が考慮されている。従来、PLLの初期発生数は線量率に依存しないと仮定してきたが、UHDR照射後では、活性種の酸化作用 (間接作用) の違いにより、CONV照射と比較し初期のDSB発生数が変化すると報告されている。これは、UHDR 照射では多数の活性種が時空間的に近接した状態で生成されるため、活性種が互いに打ち消され、間接作用によるDNA損傷が抑制されることに起因すると考えられている。そこで本研究では線量率の増加に伴いDSB発生効率が低下する新たなモデリングを行い、既存のIMKモデルに組み込むことにより、UHDR照射後の細胞生存率を予測可能な新たなIMK model for UHDR-irradiationの開発を試みた。 IMK model for UHDR-irradiation では、間接作用とDSB生成率の関係性が数式で表現されている。本研究ではDSBに関する文献が非常に少ないため、細胞への照射線量や細胞の種類などの実験条件を考慮せず、DSBデータを取得した。取得データから求めたCONV照射に対するUHDR照射後の相対DSB数に対しMarkov chain Monte Carlo (MCMC) シミュレーションを適用し、モデル内の線量率とDSB数の関係を表現した。また、MCMCシミュレーションを用いて、CONV 照射後の細胞生存率データから生存率推定に必要な細胞特有のモデルパラメータを決定し、IMK model for UHDR-irradiationを使用することで、UHDRに相当する任意の線量率に対する細胞生存率の予測を試みた。 開発した IMK model for UHDR-irradiation を使用することで、様々な種類の細胞（HeLa, MRC-5, MDA-MB-231, LU-HMSCC4, MCF7, WiDr, DU145(有酸素/低酸素条件)）の生存率曲線の再現に成功した（ 2 ≥ 0.7）。本モデルで得られる細胞生存率曲線を表す数式は、放射線治療において利用される従来のlinear-quadratic (LQ) モデルの数式と同様の形で表現することができるため、放射線治療における生物学的効果の表現や分割照射の評価に用いられる生物学的効果比 (relative biological effectiveness: RBE) と生物学的等価線量 (biologically effective dose: BED) の導出にも成功した。RBE については、本モデルから得られる値と実測値から従来の LQ モデルを用いて得られる値を比較し、よく一致することが示された。BED については、不確かさが大きい一方でUHDRの平均値がCONV線量率の平均値よりも小さくなることが示された。 本モデルはUHDR照射後の細胞生存率を精度よく再現したが制約がある。まず先に述べたように、使用できるDSB数に関するデータが不足していたため、細かい実験条件を考慮できない点が挙げられる。正常組織と腫瘍組織では FLASH 照射に対する反応が異なるが、現段階において本モデルでは考慮できていない。今後、実験データが蓄積されることで、本モデルをいずれのタイプの細胞にも適用することができるようになると期待される。また、本研究で用いた複数の腫瘍細胞ではUHDR照射後にCONV照射後と比較し細胞生存率が増加するが、in vivo 実験においては抗腫瘍効果が UHDR と CONV 線量率で変化せず矛盾する。本モデルは細胞実験のデータに対するモデルであるため、細胞実験の細胞生存率と組織の反応を関連付けることはできてきない。 本研究により、UHDR照射とCONV照射におけるDSB数の違いを基に、CONV照射後の細胞生存率データからUHDR照射後の細胞生存率を予測可能な数学モデルの開発に成功した。さらに、モデル内で定義した、CONV線量率に対するUHDRにおける相対DSB数を表すモデルパラメータは、実験条件のばらつきやDSB数の不確かさが大きい一方で、フィッティングにより線量率の増大に伴い減少することが示された。したがって本モデルにより、UHDR照射後の細胞生存率の増加にDSB数の減少が関わることが示唆された。本成果は、UHDRを使用するFLASH-RT の生物効果の評価やメカニズム解明に貢献できる。また、将来的な治療計画用アルゴリズムの開発に応用されることも期待できる
看護師の離職リスクの予測における職業性疲労・回復尺度と唾液cortisolの有用性
Get PDF【背景】 看護師の離職は人員不足を招き，各看護師の労働負担や患者の安全性に影響を及ぼす国際的課題である．この課題に対処するためには，離職リスクの十分な予測に基づいて，高リスク者に早期介入できる体制が不可欠である．看護師の離職の関連要因のうち，慢性疲労は強固な予測因子として報告されている．したがって，慢性疲労の十分な評価が欠かせない．一方で，現行の主観的指標は，交代制勤務者にとって重要な疲労回復の視点が無く，慢性疲労を十分に把握できているとは言えない．また，疲労の多次元性を考慮すると，信頼性のある客観的指標を併用する必要があるが，看護師に適用可能な簡便な客観的指標は未だ明らかになっていない．そこで本研究では，より精度の高い離職リスク予測の実現に向け，看護師の離職リスクの予測における職業性疲労・回復尺度と唾液cortisolの有用性を検証した． 【交代制勤務看護師の慢性疲労に関連する唾液マーカープロファイルの探索】 交代制勤務看護師の慢性疲労に関連する唾液マーカープロファイルを探索した．20-30 代の女性看護師45名を対象とし，1ヶ月間の 4回の勤務開始前（日勤・夜勤各2回）に唾液を収集した．唾液cortisol，免疫グロブリン A（s-IgA）および oxytocin 濃度は，酵素結合免疫吸着測定法によって測定した．初回勤務（夜勤）において，蓄積的疲労兆候インデックスにより慢性疲労を評価した．その結果，階層型クラスター分析により，cortisolに関しては，2回の日勤を通して1）低濃度グループと 2）高濃度グループが特定された．慢性疲労度は低濃度グループの方が有意に高かった．s-IgAについては4回の勤務を通して1）低濃度グループと2）高濃度グループが特定され，慢性疲労度は高濃度グループの方が有意に高かった．以上より，看護師の慢性疲労に関連する唾液バイオマーカーのプロファイルは，1）cortisol：2 回の日勤を通して低濃度，2）s-IgA：4回の勤務を通して高濃度であることが示唆された． 【日本語版職業性疲労・回復尺度（OFER-J）の信頼性と妥当性の検証】 OFERは回答負担が少なく（15項目），労働者の慢性・急性疲労に加え，交代制勤務によって脅かされやすい勤務間回復を同時に測定できる世界で唯一の尺度である．日本の交代制勤務看護師942 名を対象に，OFER-Jの信頼性と妥当性を検証した．6病院（55病棟）を対象に自記式質問票を用いた横断的調査を行った．その結果，OFER-J の 3因子モデルに対する適合度は許容されるものであり，その他の妥当性は良好であった．また，内的一貫性は十分であり，安定的な状態である慢性疲労のみ，再テスト信頼性は良好であった．以上より，OFER-J は交代制勤務看護師において，十分な信頼性と妥当性を持つ尺度であることが明らかになった．その簡便性の高さから，OFER-J は疲労と回復のモニタリングに活用でき，交代制勤務看護師の慢性疲労の兆候を把握するための有用な尺度であると考えられた． 【3交代制と2交代制に従事する看護職者の慢性疲労と回復】 3交代制（n = 359）および2交代制（n = 448）に従事する看護師における回復と疲労の特徴，およびこれらの関連要因を検証した．OFER-J の信頼性と妥当性を検証した調査データの 2次分析を行い，疲労と回復はOFER-Jにより評価した．その結果，3交代制の勤務間回復度は 2交代制よりも有意に低かった．いずれの勤務体制においても，残業時間と質の低い睡眠は，勤務間回復を妨げ慢性疲労を強める要因であった．3 交代制では，子どもを持つ者や余暇に活動的である（活動志向）ことが，良好な勤務間回復と慢性疲労の抑制に関連していた．2 交代制では，活動志向は低度の慢性疲労に関連していた．勤務体制と年齢の交互作用から，40 歳以上の看護師は2交代制において慢性疲労リスクが高まることが示された．以上より，両勤務体制では，看護師が質の高い睡眠や家族役割，余暇活動を維持することを念頭に，残業時間に注意を払う必要がある．また，看護師の年齢を考慮した勤務体制の選択・編成は，重度の慢性疲労の予防に有効である可能性が示された． 【看護師の離職リスクの予測における唾液cortisolプロファイルの有用性】 以上の研究をもとに，唾液 cortisol プロファイルが交代制勤務看護師の離職リスクの予測因子となるかどうかを検証し，その有用性を検討した．本縦断的研究では，大学病院において2交代制勤務に従事する20-40代の女性看護師40名を対象とし，3ヶ月の調査を行った．研究参加時に慢性疲労（OFER-J）およびバーンアウト（日本語版バーンアウト尺度）を評価した．唾液cortisol は，1 ヶ月目の 3 回の日勤日（起床時）において，point-of-care デバイス（SOMA CUBE Reader）で測定した．Cortisol プロファイルは，3 回の測定値の平均値とした．3ヶ月後の離職リスクとして，就業継続困難感（0：全く感じない-10：この上なく感じる）を評価した．その結果，cortisol プロファイルは就業継続困難感と関連し，この関連は共変量を調整しても一貫していた．慢性疲労，バーンアウト，看護師経験年数による重回帰モデルでは，就業継続困難感の予測性は限定的であった（R2 = 0.42）．このモデルに cortisol プロファイルを追加したところ，cortisolプロファイルの関連は有意であり，モデルの予測性は向上した（ΔR2 = 0.11）．以上の結果より，1ヶ月間の日勤3回において得られた唾液cortisolプロファイルは，交代制勤務看護師の就業継続困難感の予測因子であり，OFER-J との併用により，離職リスクの予測性向上に寄与する可能性が示された． 【結論】 OFER-Jと唾液cortisolプロファイルは離職リスクの独立した予測因子であることが示された．回答負担が少ないOFER-Jは，定点測定に加えて連続的なモニタリングに活用できる．また，唾液cortisol は，point-of-care デバイスにより看護師自身で簡便に測定できるため，セルフモニタリング指標となる．したがって，労働場面では，OFER-Jによるサーベイランスと 1ヶ月間の3回の日勤における唾液 cortisol の測定によって，離職リスクを捉えることが可能であると示唆された．これらを併用する利点はスクリーニング感度の向上であり，OFER-J 単独では限定的な予測性を唾液cortisolプロファイルが補完し，その逆も同様である．以上のことから，OFER-Jと唾液cortisol プロファイルは，看護師の離職リスクの予測において有用な指標であり，高リスク者に対する早期対策や看護管理者の面談を通した離職リスクの原因特定を支援する有用なツールになり得ると考えられた
A Study on Appearance of Atmospheric Fronts and Regional Characteristics of Rainfall around Japan [an abstract of dissertation and a summary of dissertation review]
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On-demand Japanese Language Courses for International Ph.D. Students “Basic Japanese Development Program” (BJDP) : Background and Report on the Program
No full text本報告は2022年度10月から2023年度にかけての「基礎日本語能力開発プログラム」（Basic Japanese Development Program）にもとづく「オンデマンド日本語コース」の実践報告である。「基礎日本語能力開発プログラム」は北海道大学において博士課程に在籍する留学生を対象とした日本語学習のためのプログラムである。しかし、北海道大学には在籍する留学生であれば受講資格のある「一般日本語コース」がすでに実施されている。ただし、「一般日本語コース」は正規の授業開講時間である8時45分から18時までの時間帯で週当たり二回から三回実施され、なおかつ授業形態は対面、あるいはリアルタイムのオンラインである。そのため、日中の時間帯に授業を受けるだけの時間を確保できない学生、特に研究室内での研究時間が大部分を占める博士学生の中には「一般日本語コース」を受講できない者もいる。そういった博士課程留学生を対象としてオンデマンド教材を中心とした学習の補助を行うのが本プログラムの趣旨である。本稿ではコース設置の背景と、実際のコースにおける取り組み、そして受講生や日本人協力者からのプログラムに対する反応について報告する
Factors for Continuing Agricultural and Welfare Partnerships and Responses Required from Related Organizations. A case study of Eniwa City, Hokkaido.
Get PDFIn recent years, as labor shortages in agriculture have become more serious, agricultural welfare partnerships have been attracting attention. However, the withdrawal rate from agricultural welfare partnerships is high nationwide, and there are issues of continuity. In addition, it has been pointed out that it is important to build a support system for agricultural welfare partnerships by relevant local organizations, and support by such organizations is required to enhance continuity. In this paper, based on a survey of the actual situation of the collaboration between Type B labor support facilities and agricultural enterprises in Eniwa City, Hokkaido, we clarify the factors necessary for the continuation of this collaboration and consider the performances of the related organizations. In order to continue the collaboration between agriculture and welfare, it is necessary to give consideration to users and to secure staff with an understanding of agriculture. Three elements were pointed out as necessary for the consideration of users: the adoption of a piece-rate system, outsourcing of work with an appropriate level of difficulty, and maintenance of the work environment. As for measures required of related organizations, there is room to consider providing financial support to cover the additional fee for out-of-facility work and expanding the regional area to increase the number of offices involved in agricultural and welfare cooperation.近年，農業での労働力不足が深刻化している中で，農福連携が注目されている．しかし，全国の農福連携からの撤退率は高く，継続性に課題を抱えている．また，農福連携は地域の関係機関による支援体制づくりが重要であると指摘されており，継続性を高めるためには関係機関による支援が求められる．そこで本論文では，北海道恵庭市における就労継続支援B型事業所と農業経営体間による農福連携の実態調査をもとに，農福連携を継続していくために必要な要素を明らかにし，関係機関に求められる対応を考察した．農福連携を継続するためには，利用者への配慮，農業に理解のある事業所職員の確保が必要である．利用者への配慮に必要な要素が3点指摘され，出来高制の採用，適切な難易度の作業委託，作業環境の整備が必要である．関係機関に求められる対応は，施設外就労加算をカバーするような金銭的支援を行うこと，農福連携に取り組む事業所数を増やすために，地域エリアを拡大することも検討の余地がある
Scalar spin chirality induced by a circularly polarized electric field in a classical kagome magnet
Get PDFNoncoplanar magnetic states with a scalar spin chirality have been intensively studied in condensed matter physics, since they exhibit fascinating physical phenomena. We theoretically propose the generation of such noncoplanar magnetic states by using a circularly polarized electric field. By performing the micromagnetic simulation, we investigate a time evolution of a classical kagome magnet irradiated by the circularly polarized electric field. As a result, we find that the noncoplanar magnetic states are induced as a nonequilibrium steady state irrespective of the ground -state spin configurations. We show that the induced scalar spin chirality is controlled by the amplitude, frequency, and polarization of the electric field. In addition, we clarify that the mechanism of the noncoplanar magnetic states is accounted for by effective field -induced three -spin interactions by adopting the Floquet formalism in the high -frequency regime. We also show a condition to enhance the scalar spin chirality. Our results present a reference for controlling the noncoplanar magnetic states and related phenomena by the circularly polarized electric field
Cell cycle dependence of cell survival following exposure to X-rays in synchronous HeLa cells expressing fluorescent ubiquitination-based cell cycle indicators
No full textThe cell cycle dependence of radiosensitivity has yet to be fully determined, as it is technically difficult to achieve a high degree of cell cycle synchronization in cultured cell systems and accurately detect the cell cycle phase of individual cells simultaneously. We used human cervical carcinoma HeLa cells expressing fluorescent ubiquitination-based cell cycle indicators (FUCCI), and employed the mitotic harvesting method that is one of the cell cycle synchronization methods. The imaging analysis confirmed that the cell cycle is highly synchronized after mitotic cell harvesting until 18–20 h of the doubling time has elapsed. Also, flow cytometry analysis revealed that the S and G2 phases peak at approximately 12 and 14–16 h, respectively, after mitotic harvesting. In addition, the clonogenic assay showed the changes in surviving fractions following exposure to X-rays according to the progress through the cell cycle. These results indicate that HeLa-FUCCI cells become radioresistant in the G1 phase, become radiosensitive in the early S phase, rapidly become radioresistant in the late S phase, and become radiosensitive again in the G2 phase. Our findings may contribute to the further development of combinations of radiation and cell cycle-specific anticancer agents
Multi-objective optimization and uncertainty quantification for inductors based on neural network
Get PDFPurpose: The prolonged training time of the neural network (NN) has sparked considerable debate regarding their application in the field of optimization. The purpose of this article is to explore the beneficial assistance of neural network (NN)-based alternative models in inductance design, with a particular focus on multi-objective optimization and uncertainty analysis processes.
Design/methodology/approach: Under Gaussian-distributed manufacturing errors, we predict error intervals for Pareto points and select robust solutions with minimal error margins. Furthermore, we establish correlations between manufacturing errors and inductance value discrepancies, offering a practical means of determining permissible manufacturing errors tailored to varying accuracy requirements.
Findings: The NN-assisted methods are demonstrated to offer a substantial time advantage in multi-objective optimization compared to conventional approaches, particularly in scenarios where the trained neural network is repeatedly utilized. Also, NN models allow for extensive data-driven uncertainty quantification, which is challenging for traditional methods.
Originality: Three objectives including saturation current are considered in the multi-optimization, and the time advantages of the NN are thoroughly discussed by comparing scenarios involving single optimization, multiple optimizations, bi-objective optimization, and tri-objective optimization. We propose direct error interval prediction on the Pareto front, utilizing extensive data to predict the response of the Pareto front to random errors following a Gaussian distribution. This approach circumvents the compromises inherent in constrained robust optimization for inductance design and allows for a direct assessment of robustness that can be applied to account for manufacturing errors with complex distributions