1,721,065 research outputs found
Systematic identification of miRNAs involved in virus-host interaction during HCV infection
No full textLe virus de l'hépatite C (HCV) est responsable de maladies chroniques du foie et l'une des principales causes de développement du carcinome hépatocellulaire (HCC). Cependant, les mécanismes moléculaires qui permettent le développement d’un HCC suite à une infection chronique par le HCV restent incompris. Les microARN (miR), de petits ARNs non codants qui régulent l'expression des gènes au niveau post-transcriptionnel, sont connus pour jouer un rôle important dans l'homéostasie cellulaire du foie. De plus en plus d’études suggèrent que l'infection par le HCV induit la modification de réseaux intracellulaires impliquant les miRs hépatiques contribuant au développement des lésions du foie, y compris le HCC. En utilisant des techniques d'analyse systématiques, nous avons identifié des miRs qui modulent le cycle viral du HCV mais également des miRs modulés lors de l'infection par le HCV. Cette analyse globale des interactions entre les miRs de l'hôte et le HCV améliore les connaissances actuelles sur les interactions entre le HCV et l’hôte qui contribuent vraisemblablement à la tumorigenèse dans le foie, et ouvre des perspectives pour de potentielles nouvelles approches pour prévenir et/ou traiter le HCC chez les patients infectés par le HCV.Hepatitis C virus (HCV)-induced chronic liver disease is one of the leading causes of hepatocellular carcinoma (HCC). However, the molecular mechanisms that enable HCC development following chronic HCV infection remain poorly understood. MicroRNAs (miRs), small non coding RNAs that regulate gene expression at a post-transcriptional level have been reported to play an important role in cellular homeostasis within the liver. Increasing evidence suggests that HCV infection induces alteration of intrahepatic miR networks and that deregulation of miRs contributes to liver disease including HCC. Using high-throughput screening and RNA sequencing, we identified miRs that modulate the HCV life cycle and miRs that are modulated upon HCV infection. This comprehensive analysis of the HCV-host miR network improves the current knowledge of the HCV-host interactions that likely contribute to tumorigenesis in the liver and opens perspectives for novel potential approaches to prevent and/or treat HCC in HCV-infected patients
Unraveling Hepatitis C virus-induced biological circuits contributing to the development of hepatocellular carcinoma
No full textEn combinant un nouveau système de culture cellulaire à partir d'hépatocytes différenciés avec du virus de l’hépatite C (VHC) purifié, nous pouvons induire un profil transcriptomique caractéristique des patients à risque élevé de développer un carcinome hépatocellulaire (CHC). En utilisant ce modèle, nous avons découvert le rôle fonctionnel de l'EGFR comme élément moteur de la signature du risque de développement d'un CHC. De plus, nous avons identifié des gènes candidats impliqués dans le développement du CHC. Pour étudier les maladies du foie in vivo, nous avons caractérisé l'expression des protéines phosphatases dans des biopsies hépatiques de patients infectés par le VHC. Nous avons observé une régulation négative de PTPRD, un suppresseur de tumeur, causé par une augmentation de miR-135a-5p qui cible l'ARNm de PTPRD. Par ailleurs, l'analyse in silico montre que l'expression de PTPRD dans le tissu hépatique est corrélée à la survie chez les patients atteints de CHC.By combining a cell culture system of hepatocyte-like cells with purified hepatitis C virus (HCV), we effectively simulated chronic infection in vitro. We found this infection model induces a transcriptomic profile of chronic HCV patients at high risk of developing hepatocellular carcinoma (HCC). Using this model, we have uncovered the functional role of EGFR as a driver of the HCC risk signature and revealed candidate drivers of the molecular recalibration of hepatocytes leading to liver cancer. In an approach to study liver disease in vivo, we opted to screen for protein phosphatase expression in liver biopsies of chronic HCV patients. We observed a downregulation of PTPRD, a well-known tumor suppressor. We demonstrated that this effect is mediated by an increase in miR-135a-5p which targets PTPRD mRNA. Moreover, in silico analysis shows that PTPRD expression in adjacent liver tissue of HCC patients correlates with survival and reduced tumor recurrence after surgical resection
Interplay between Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) and O-linked N-acetylglucosamine transferase (OGT) in hepatocellular carcinoma
No full textContexte et objectifs : L’expression du gène Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) est fréquemment augmentée dans les carcinomes hépatocellulaires (CHC) et ceci est corrélée à l'agressivité du CHC et/ou à un mauvais pronostic. Il a été démontré que l'inhibition de EZH2 dans les cellules de CHC invalidait la tumorigénicité dans un modèle de souris « nudes », suggérant une valeur thérapeutique potentielle de l'inhibition de EZH2 dans le CHC. En tant que sous-unité catalytique de PRC2, EZH2 est responsable de la di- et triméthylation de H3K27 associée à la répression génique. En plus de cette activité canonique, EZH2 peut également activer la transcription de gènes. L'activité de EZH2 est régulée par des modifications post-traductionnelles, notamment la glycosylation par OGT. Nous avons précédemment montré que l'expression de OGT est augmentée dans les tissus tumoraux des patients atteints de CHC. De manière intéressante, il a été rapporté que OGT et EZH2 co-répriment certains gènes suppresseurs de tumeurs dans les cellules dérivées de cancer du sein et du colon. L'objectif de notre projet est d'évaluer si OGT et EZH2 peuvent réguler des gènes impliqués dans des voies associées au cancer dans le CHC et de déterminer les mécanismes moléculaires sous-jacents. Méthodes : L'expression de EZH2 et de OGT a été analysée par RT-qPCR dans des échantillons appariés de tumeurs hépatiques et de tissus péri-tumoraux provenant de patients atteints de CHC. L'expression des protéines EZH2 et OGT, la O-GlcNAcylation d’EZH2 et sa stabilité ont été évaluées par Western Blot en utilisant des lysats protéiques de cellules dérivées du foie et des protéines O-GlcNAcylées purifiées. L'analyse transcriptomique des cellules hépatocytaires humaines HepG2 après extinction de EZH2 ou de OGT a été réalisée par séquençage d’ARN (RNA-seq) et RTqPCR. Des expériences d'immunoprécipitation de la chromatine suivies de séquençage (ChIP-Seq) et de PCR quantitative (ChIP-qPCR) ont été réalisées à l'aide d'anticorps dirigés contre OGT, EZH2, H3K27me3 ou H3K27ac. Résultats : Nous avons montré que l’expression de OGT et EZH2 est augmentée dans les tissus tumoraux par rapport aux tissus péri-tumoraux de patients atteints de CHC. EZH2 est O-GlcNAcylée dans des cellules hépatocytaires ainsi que des hépatocytes primaires et OGT contribue à sa stabilisation dans les cellules hépatocytaires. Les analyses des résultats de séquençage (RNA-seq et ChIP-Seq) indiquent que OGT et EZH2 co-modulent l'expression d'un nombre important de gènes dans des cellules hépatocytaires humaines, y compris des gènes impliqués dans le cycle cellulaire et les voies du cancer. Si une partie des gènes corégulés est co-réprimée par EZH2 et OGT, en lien avec le rôle canonique d’EZH2, nos données montrent que EZH2/OGT sont également capable de favoriser l'expression de gènes dans le cancer du foie. Il est intéressant de noter que la stabilisation de la O-GlcNAcylation augmente le nombre de gènes cibles de EZH2 ainsi que les cibles communes de EZH2/OGT. Conclusion : Nos résultats montrent que OGT joue un rôle important dans la régulation de l'expression génique par EZH2 dans les cellules hépatiques transformées et suggèrent que la O-GlcNAcylation de EZH2 et/ou d'autres cofacteurs contribuent à définir le répertoire des cibles de EZH2 dans le cancer du foie. La stabilisation de la O-GlcNAcylation module le répertoire des cibles directes de EZH2. Nos résultats pourraient avoir des implications pour le développement de stratégies épigénétiques pour la prise en charge du CHC.Background and Aims: Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) is frequently upregulated in hepatocellular carcinoma (HCC) tissues and increased EZH2 expression correlates with HCC aggressiveness and/or poor prognosis. EZH2 knockdown in HCC cells has been shown to reverse tumorigenicity in a nude mouse model, suggesting a potential therapeutic value of EZH2 inhibition in HCC. As the catalytic subunit of PRC2, EZH2 is responsible for H3K27 di- and trimethylation associated with gene repression. In addition to this canonical activity, EZH2 can also activate gene transcription. EZH2 activity is regulated by post-translational modifications, including glycosylation by OGT. We have previously shown that OGT expression is increased in tumour tissue from HCC patients. Interestingly, it has been reported that OGT and EZH2 co-repress defined tumour suppressor genes in breast and colon cancer cells. The aim of our project is to assess whether OGT and EZH2 can regulate cancer-associated pathways in HCC and to determine the underlying molecular mechanisms. Methods: EZH2 and OGT expression was analyzed in paired liver tumor and peri-tumor tissue samples derived from HCC patients by RT-qPCR. Protein expression, O-GlcNAcylation and stability were assessed by Western Blot using liver-derived cell protein lysates and purified O-GlcNAcylated proteins Transcriptomic analysis of human hepatoma HepG2 cells following EZH2 or OGT silencing was performed using RNA-sequencing (RNA-seq) and RTqPCR. Chromatin immunoprecipitation followed by sequencing (ChIP-Seq) and by quantitative PCR (ChIP-qPCR) experiments were done using antibodies directed against OGT, EZH2, H3K27me3 or H3K27ac. Results: We showed that OGT and EZH2 are upregulated in tumor tissues as compared to peri-tumor tissues in HCC patients. EZH2 is O-GlcNAcylated in liver-derived cells and OGT contributes to its stabilization in hepatoma cells. RNA-seq and ChIP-Seq analysis of human hepatoma cells indicate that OGT and EZH2 co-modulate the expression of a significant number of genes, including genes involved in cell cycle and cancer pathways. Notably, while a significant number of co-regulated genes appear to be co-repressed by EZH2 and OGT in line with the canonical activity of EZH2, our data also show that EZH2/OGT can promote gene expression in liver cancer. Interestingly, stabilization of O-GlcNAcylation increased the number of EZH2 as well as common EZH2/OGT target genes. Conclusion: Our results demonstrate that OGT plays an important role in the regulation of EZH2-mediated gene expression in transformed liver cells and suggest that O-GlcNAcylation of EZH2 and/or other co-factor(s) contributes to define the repertoire of EZH2 targets in liver cancer. Our data provide important insights for epigenetic strategies as potential future anti-HCC therapies
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Get PDFThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
Get PDF“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Etude du rôle d'OGT et c-Myc dans la modulation des fonctions d'EZH2 dans le carcinome hépatocellulaire
No full textLe carcinome hépatocellulaire (CHC) est le plus fréquent des cancers du foie et une importante cause de mortalité. Les modifications épigénétiques jouent un rôle essentiel dans ce cancer et sont des cibles thérapeutiques intéressantes. Au cours de ma thèse, je me suis intéressée à l‘histone méthyltransférase (HMT) EZH2, qui augmente dans le CHC et est liée à la résistance au traitement. En tant que sous-unité catalytique du complexe PRC2, EZH2 est responsable de la marque H3K27me3 et la répression de gènes (rôle canonique). Dans le cancer, EZH2 a d’autres fonctions indépendantes de PRC2 et peut contribuer à l’expression de gènes (rôle non canonique). Les inhibiteurs enzymatiques d’EZH2 ne sont pas efficaces sur les tumeurs solides, suggérant que l’activité non catalytique d’EZH2 joue un rôle dans ces cancers. EZH2 est régulé par des modifications post-traductionnelles, telle la O-GlcNAcylation par l’O-GlcNAc transférase (OGT) qui augmente dans le CHC. Nous avons montré que dans le CHC la fraction d’EZH2 associée à OGT est surtout impliquée dans l’expression de gènes. Notre but était de caractériser les mécanismes sous-tendant l’activation de gènes par EZH2/OGT et de déterminer le rôle du complexe PRC2 et c-Myc, qui peut être modulé par OGT et joue un rôle important dans le CHC, dans ces processus. Nous avons montré que EZH2 et c-Myc sont O-GlcNAcylés dans les cellules hépatocytaires et que l’O-GlcNAcylation de EZH2 est importante pour son recrutement aux gènes cibles. Nos données indiquent que c-Myc joue un rôle important dans la régulation de gènes par EZH2/OGT. De manière intéressante, nos résultats suggèrent qu’une partie des fonctions non canoniques d’EZH2 dans les cellules hépatocytaires humaines pourrait être dépendante du complexe PRC2. L’ensemble de nos résultats indiquent qu’OGT et c-Myc contribuent aux fonctions non canoniques d’EZH2 dans des cellules hépatocytaires humaines et apportent de nouvelles connaissances quant au potentiel des régulations épigénétiques comme cible thérapeutique dans le CHC. Une meilleure connaissance des mécanismes moléculaires sous-tendant les dérégulations de gènes dans le CHC ouvrira des perspectives pour de nouvelles stratégies thérapeutiques.Hepatocellular carcinoma (HCC), the most common form of liver cancer and leading cause of death, is a heterogeneous disease with no unique driver mutation. Up to 50% of HCCs harbor alterations in epigenetic machineries that represent promising therapeutic targets. During my PhD, I focused on the histone methyltransferase (HMT) EZH2 that is upregulated in HCC and related to therapy resistance. EZH2 is the catalytic subunit of the PRC2 complex responsible for H3K27me3, a repressive epigenetic mark (canonical function). In cancer, EZH2/PRC2 represses the expression of tumor suppressor genes but EZH2 can also activate oncogenes and cell cycle genes in a mostly PRC2-independent manner (non-canonical function). EZH2 HMT inhibitors have demonstrated low efficacy in solid tumors suggesting that HMT independent functions of EZH2 are key in these cancers. EZH2 can be regulated by post-translational modifications, including O-GlcNAcylation by O-GlcNAc transferase (OGT) whose expression is increased in HCC. Our data show that EZH2 and OGT are co-recruited to defined gene promoters in HCC and predominantly promote gene expression. To decipher the molecular mechanisms underlying EZH2/OGT-mediated gene activation in HCC, we assessed the roles of PRC2 and c-Myc that plays an important role in HCC and can be modulated by OGT. We showed that EZH2 and c-Myc are O-GlcNAcylated by OGT in human hepatoma cells and that EZH2 O-GlcNAcylation plays a role in EZH2 target promoter recruitment. Our data also indicate that c-Myc plays an important role in EZH2/OGT-mediated gene regulation. Interestingly, our results suggest that part of the non-canonical functions of EZH2 in human hepatoma cells may be PRC2 dependent. Collectively, our data uncover that OGT and c-Myc promote non-canonical functions of EZH2 in transformed liver cells and provide important insights for epigenetic strategies as potential future anti-HCC therapies. A better understanding of the regulatory networks controlling gene expression in HCC will open perspectives for the design of novel therapeutic strategies for HCC
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Get PDFWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Innate immunity and rheumatoid arthritis,role of PAMP-PRR interactions in the activation of fibroblast-like synoviocytes
No full textPas de résuméPas de résum
Immunité innée et polyarthrite rhumatoïde : étude des interactions PAMPs-PRRs dans l’activation des synoviocytes « fibroblast-like »
No full textPas de résum
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