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Characterization of diketopiperazine biosynthetic pathways in Actinobacteria
No full textLes dicétopipérazines (DKP : diketopiperazines) sont une classe de produits naturels largement utilisée en médecine. Chez les organismes producteurs, elles peuvent servir de facteurs de virulence, de molécules de signalisation ou encore être impliquées dans la concurrence entre (micro-)organismes ou la défense contre les prédateurs, mais souvent leur rôle est inconnu. Elles peuvent être synthétisées par deux voies de biosynthèse principales : soit par des voies dépendant de synthétases de peptides non ribosomiques (NRPS: Non Ribosomal Peptide Synthetase), des complexes enzymatiques de grande taille utilisant comme substrats les acides aminés protéinogènes ou non, soit par des voies dépendant des cyclodipeptide synthases (CDPS), de petites enzymes utilisant comme substrats des ARNt chargés. Je me suis intéressé à ce deuxième type de voie de biosynthèse. J’ai d’abord participé à une étude visant à caractériser la diversité des CDPS et des DKP synthétisées par ces enzymes. Ce travail a permis d’élargir le champ des CDPS caractérisées expérimentalement, de démontrer l’incorporation par ces enzymes de 17 acides aminés dans des DKP et de poser les bases de la prédiction des DKP synthétisées grâce à l’identification dans la séquence protéique des CDPS de motifs de résidus responsables de la sélection du substrat. J’ai ensuite étudié chez Streptomyces venezuelae un cluster de gènes homologues à des gènes essentiels impliqués chez Mycobacterium tuberculosis dans la biosynthèse d’une dicétopipérazine. J’ai enfin identifié chez Streptomyces aizunensis les gènes dirigeant la biosynthèse de la bicyclomycine, un antibiotique de la famille des DKP utilisé en médecine. Je présente la caractérisation complète de la voie de biosynthèse de la bicyclomycine. Cette biosynthèse fait intervenir une CDPS, cinq dioxygénases dépendantes du fer et du 2-oxoglutarate et une monooxygénase de la famille des cytochromes P450. C’est la voie la plus complexe dépendante de CDPS jamais décrite, la seule contenant plusieurs enzymes d’oxydoréduction et la première voie de biosynthèse d’une molécule utilisée en médecine dépendante d’une CDPS.Diketopiperazines (DKP) are a class of natural products widely used in medicine. In producer organisms, they may act as virulence factors, signaling molecules or may be involved in competition between (micro-) organisms or defense against predators, but often their role is unknown. They can be synthesized by two main biosynthetic pathways: either by non-ribosomal peptide synthetase (NRPS) dependent pathways, NRPSs being large enzyme complexes using proteinogenic or non-proteinogenic amino acids as substrates, or by Cyclodipeptide synthases (CDPS), small enzymes using loaded tRNAs as substrates. I was interested in this second type of biosynthetic pathway. I first participated in a study having as a goal to characterize the diversity of CDPSs and DKPs synthesized by these enzymes. This work enabled to widen the field of experimentally characterized CDPSs, to demonstrate the incorporation by these enzymes of 17 amino acids in DKPs and to lay the bases for the prediction of the DKPs synthesized thanks to the identification in the protein sequence of CDPSs of residue patterns responsible for substrate selection. I then studied in Streptomyces venezuelae a cluster of genes homologous to essential genes involved in Mycobacterium tuberculosis in the biosynthesis of a diketopiperazine. I finally identified in Streptomyces aizunensis the genes directing the biosynthesis of bicyclomycin, an antibiotic of the DKP family used in medicine. I present the complete characterization of the bicyclomycin biosynthetic pathway. This biosynthesis involves a CDPS, five iron-2-oxoglutarate-dependent dioxygenases and a cytochrome P450 monooxygenase. It is the most complex CDPS-dependent pathway ever described, the only one containing several redox enzymes and the first CDPS-dependent biosynthetic pathway for a molecule used in medicine
Caractérisation de voies de biosynthèse de dicétopipérazines chez les actinobactéries
No full textDiketopiperazines (DKP) are a class of natural products widely used in medicine. In producer organisms, they may act as virulence factors, signaling molecules or may be involved in competition between (micro-) organisms or defense against predators, but often their role is unknown. They can be synthesized by two main biosynthetic pathways: either by non-ribosomal peptide synthetase (NRPS) dependent pathways, NRPSs being large enzyme complexes using proteinogenic or non-proteinogenic amino acids as substrates, or by Cyclodipeptide synthases (CDPS), small enzymes using loaded tRNAs as substrates. I was interested in this second type of biosynthetic pathway. I first participated in a study having as a goal to characterize the diversity of CDPSs and DKPs synthesized by these enzymes. This work enabled to widen the field of experimentally characterized CDPSs, to demonstrate the incorporation by these enzymes of 17 amino acids in DKPs and to lay the bases for the prediction of the DKPs synthesized thanks to the identification in the protein sequence of CDPSs of residue patterns responsible for substrate selection. I then studied in Streptomyces venezuelae a cluster of genes homologous to essential genes involved in Mycobacterium tuberculosis in the biosynthesis of a diketopiperazine. I finally identified in Streptomyces aizunensis the genes directing the biosynthesis of bicyclomycin, an antibiotic of the DKP family used in medicine. I present the complete characterization of the bicyclomycin biosynthetic pathway. This biosynthesis involves a CDPS, five iron-2-oxoglutarate-dependent dioxygenases and a cytochrome P450 monooxygenase. It is the most complex CDPS-dependent pathway ever described, the only one containing several redox enzymes and the first CDPS-dependent biosynthetic pathway for a molecule used in medicine.Les dicétopipérazines (DKP : diketopiperazines) sont une classe de produits naturels largement utilisée en médecine. Chez les organismes producteurs, elles peuvent servir de facteurs de virulence, de molécules de signalisation ou encore être impliquées dans la concurrence entre (micro-)organismes ou la défense contre les prédateurs, mais souvent leur rôle est inconnu. Elles peuvent être synthétisées par deux voies de biosynthèse principales : soit par des voies dépendant de synthétases de peptides non ribosomiques (NRPS: Non Ribosomal Peptide Synthetase), des complexes enzymatiques de grande taille utilisant comme substrats les acides aminés protéinogènes ou non, soit par des voies dépendant des cyclodipeptide synthases (CDPS), de petites enzymes utilisant comme substrats des ARNt chargés. Je me suis intéressé à ce deuxième type de voie de biosynthèse. J’ai d’abord participé à une étude visant à caractériser la diversité des CDPS et des DKP synthétisées par ces enzymes. Ce travail a permis d’élargir le champ des CDPS caractérisées expérimentalement, de démontrer l’incorporation par ces enzymes de 17 acides aminés dans des DKP et de poser les bases de la prédiction des DKP synthétisées grâce à l’identification dans la séquence protéique des CDPS de motifs de résidus responsables de la sélection du substrat. J’ai ensuite étudié chez Streptomyces venezuelae un cluster de gènes homologues à des gènes essentiels impliqués chez Mycobacterium tuberculosis dans la biosynthèse d’une dicétopipérazine. J’ai enfin identifié chez Streptomyces aizunensis les gènes dirigeant la biosynthèse de la bicyclomycine, un antibiotique de la famille des DKP utilisé en médecine. Je présente la caractérisation complète de la voie de biosynthèse de la bicyclomycine. Cette biosynthèse fait intervenir une CDPS, cinq dioxygénases dépendantes du fer et du 2-oxoglutarate et une monooxygénase de la famille des cytochromes P450. C’est la voie la plus complexe dépendante de CDPS jamais décrite, la seule contenant plusieurs enzymes d’oxydoréduction et la première voie de biosynthèse d’une molécule utilisée en médecine dépendante d’une CDPS
Caractérisation de voies de biosynthèse de dicétopipérazines chez les actinobactéries
No full textDiketopiperazines (DKP) are a class of natural products widely used in medicine. In producer organisms, they may act as virulence factors, signaling molecules or may be involved in competition between (micro-) organisms or defense against predators, but often their role is unknown. They can be synthesized by two main biosynthetic pathways: either by non-ribosomal peptide synthetase (NRPS) dependent pathways, NRPSs being large enzyme complexes using proteinogenic or non-proteinogenic amino acids as substrates, or by Cyclodipeptide synthases (CDPS), small enzymes using loaded tRNAs as substrates. I was interested in this second type of biosynthetic pathway. I first participated in a study having as a goal to characterize the diversity of CDPSs and DKPs synthesized by these enzymes. This work enabled to widen the field of experimentally characterized CDPSs, to demonstrate the incorporation by these enzymes of 17 amino acids in DKPs and to lay the bases for the prediction of the DKPs synthesized thanks to the identification in the protein sequence of CDPSs of residue patterns responsible for substrate selection. I then studied in Streptomyces venezuelae a cluster of genes homologous to essential genes involved in Mycobacterium tuberculosis in the biosynthesis of a diketopiperazine. I finally identified in Streptomyces aizunensis the genes directing the biosynthesis of bicyclomycin, an antibiotic of the DKP family used in medicine. I present the complete characterization of the bicyclomycin biosynthetic pathway. This biosynthesis involves a CDPS, five iron-2-oxoglutarate-dependent dioxygenases and a cytochrome P450 monooxygenase. It is the most complex CDPS-dependent pathway ever described, the only one containing several redox enzymes and the first CDPS-dependent biosynthetic pathway for a molecule used in medicine.Les dicétopipérazines (DKP : diketopiperazines) sont une classe de produits naturels largement utilisée en médecine. Chez les organismes producteurs, elles peuvent servir de facteurs de virulence, de molécules de signalisation ou encore être impliquées dans la concurrence entre (micro-)organismes ou la défense contre les prédateurs, mais souvent leur rôle est inconnu. Elles peuvent être synthétisées par deux voies de biosynthèse principales : soit par des voies dépendant de synthétases de peptides non ribosomiques (NRPS: Non Ribosomal Peptide Synthetase), des complexes enzymatiques de grande taille utilisant comme substrats les acides aminés protéinogènes ou non, soit par des voies dépendant des cyclodipeptide synthases (CDPS), de petites enzymes utilisant comme substrats des ARNt chargés. Je me suis intéressé à ce deuxième type de voie de biosynthèse. J’ai d’abord participé à une étude visant à caractériser la diversité des CDPS et des DKP synthétisées par ces enzymes. Ce travail a permis d’élargir le champ des CDPS caractérisées expérimentalement, de démontrer l’incorporation par ces enzymes de 17 acides aminés dans des DKP et de poser les bases de la prédiction des DKP synthétisées grâce à l’identification dans la séquence protéique des CDPS de motifs de résidus responsables de la sélection du substrat. J’ai ensuite étudié chez Streptomyces venezuelae un cluster de gènes homologues à des gènes essentiels impliqués chez Mycobacterium tuberculosis dans la biosynthèse d’une dicétopipérazine. J’ai enfin identifié chez Streptomyces aizunensis les gènes dirigeant la biosynthèse de la bicyclomycine, un antibiotique de la famille des DKP utilisé en médecine. Je présente la caractérisation complète de la voie de biosynthèse de la bicyclomycine. Cette biosynthèse fait intervenir une CDPS, cinq dioxygénases dépendantes du fer et du 2-oxoglutarate et une monooxygénase de la famille des cytochromes P450. C’est la voie la plus complexe dépendante de CDPS jamais décrite, la seule contenant plusieurs enzymes d’oxydoréduction et la première voie de biosynthèse d’une molécule utilisée en médecine dépendante d’une CDPS
Dual function of OmpM as outer membrane tether and nutrient uptake channel in diderm Firmicutes
No full textThe outer membrane (OM) in diderm, or Gram-negative, bacteria must be tethered to peptidoglycan for mechanical stability and to maintain cell morphology. Most diderm phyla from the Terrabacteria group have recently been shown to lack well-characterised OM attachment systems, but instead have OmpM, which could represent an ancestral tethering system in bacteria. Here, we have determined the structure of the most abundant OmpM protein from Veillonella parvula (diderm Firmicutes) by single particle cryogenic electron microscopy. We also characterised the channel properties of the transmembrane β-barrel of OmpM and investigated the structure and PG-binding properties of its periplasmic stalk region. Our results show that OM tethering and nutrient acquisition are genetically linked in V. parvula, and probably other diderm Terrabacteria. This dual function of OmpM may have played a role in the loss of the OM in ancestral bacteria and the emergence of monoderm bacterial lineages.</p
An ancestral dual function of OmpM as outer membrane tether and nutrient uptake channel in diderm Firmicutes
No full textTrajectories, run input files, and custom analysis script for simulations described in the article: An ancestral dual function of OmpM as outer membrane tether and nutrient uptake channel in diderm Firmicutes (Silale et al, 2023). Preprint: https://doi.org/10.1101/2023.08.14.552755</span
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Get PDFThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
Get PDF“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Get PDFWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Dispelling the Myths Behind First-author Citation Counts
Get PDFWe conducted a full-scale evaluative citation analysis study of scholars in the XML research field to explore just how different from each other author rankings resulting from different citation counting methods actually are, and to demonstrate the capability of emerging data and tools on the Web in supporting more realistic citation counting methods. Our results contest some common arguments for the continued
use of first-author citation counts in the evaluation of scholars, such as high correlations between author rankings by first-author citation counts and other citation
counting methods, and high costs of using more realistic citation counting methods that are not well-supported by the ISI databases. It is argued that increasingly available digital full text research papers make it possible for citation analysis studies to go beyond what the ISI databases have directly supported and to employ more
sophisticated methods
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