1,030 research outputs found
A Meta-Analysis of Genome-Wide Association Scans Identifies IL18RAP, PTPN2, TAGAP, and PUS10 As Shared Risk Loci for Crohn's Disease and Celiac Disease
Full text linkThis is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited
Genetic regulation of gene expression in brain and blood
Full text linkOur genetic code is stored in our DNA, which consists of four bases: adenine (A), cytosine (C) guanine (G) and thymine (T). More than three billion of these bases are strung together in 23 chromosomes, forming our genome. Each of our cells has two copies of our genome, containing instructions that guide cellular processes such as growth, development, signalling, and many more, but can occasionally also be the basis of disease. A large part of the genetic instructions are contained in our genes, which are small regions in our genome which contain information to make ribonucleic acid molecules (RNA), which can be translated to proteins. Variation in our genomes can change the regulation of genes or the functionality of the protein products. The work in this thesis shows the effects of genetic variation on the activity (the amount of RNA that is produced) of genes. Often, the effect of genetic variation differs between tissues and cell types. We developed a method to study the difference in genetic regulation between different cell types and applied this to samples taken from brain and blood. We show that there are large differences in genetic regulation between brain and blood, and we identify putatively causal disease genes for several neuro-psychiatric disease which could not be identified using only data from blood. This thesis expanded our knowledge of the difference in genetic regulation of gene expression between brain and blood, which can help us in further understanding genetic diseases and in designing drug targets
Interpreting disease genetics using functional genomics
Full text linkHet is overduidelijk dat veel complexe ziekten een genetische achtergrond hebben. Door de genoom-wijde associatie studies die over de afgelopen vijf jaar zijn uitgevoerd, zijn er veel genetische varianten gevonden die bijdragen aan deze genetische achtergrond. Voor veel van deze varianten is het echter niet duidelijk hoe zij werken en uiteindelijk ziekte veroorzaken. Voor het ontwikkelen van therapieën voor deze ziekten is het echter van groot belang dat deze functie word onderzocht. In dit proefschrift wordt aangetoond dat veel met ziekte geassocieerde varianten de activiteit (transcriptie) van genen op verschillende manieren beïnvloeden, wat aantoont dat een groot deel van deze varianten een regulatoire functie heeft. Daarnaast tonen we aan dat de genen die beïnvloed worden door deze ziekte varianten niet altijd dichtbij de ziekte variant liggen. Sommige varianten beïnvloeden genen die op grote genetische afstanden liggen van de variant, of soms op volledig andere chromosomen. We laten zien dat deze effecten functionele netwerken kunnen vormen die samen specifieke ziekteprocessen beschrijven. Als een gevolg hiervan wordt een belangrijk deel van de functie van de met ziekte geassocieerde varianten blootgelegd, Daarnaast presenteren we met dit proefschrift verschillende computationele methodes om de statistische power te vergroten om de associatie tussen genetische variatie en transcriptie te bepalen
HLA and other tales: The different perspectives of Celiac Disease
Full text linkAuto-immuun ziekten zijn het resultaat van een abnormale reactie van het immuunsysteem op lichaamseigen stoffen die leidt tot aantasting van cellen en weefsels. De kennis over deze ziekten is enorm gegroeid door de ontwikkeling van nieuwe technologieën en analysemethodes vanuit de humane genetica. Dit proefschrift beschrijft verschillende genetische analyses rondom de auto-immuun ziekte coeliakie. We beschrijven een gedetailleerde analyse van het HLA locus, dat een zeer belangrijke genomische regio is voor het immuun systeem. Door het gebruik van nieuwe analytische methodes hebben we nieuwe onafhankelijke associaties van varianten geïdentificeerd in HLA regio’s buiten de regio’s die al eerder met coeliakie geassocieerd waren. Daarnaast schatten we dat de HLA regio een groot deel van de variantie van de erfelijkheid voor coeliakie verklaart (~25%). We analyseren ook de genetische associaties binnen een populatie van Zuid-Aziatische oorsprong. Naast de bevestiging van al bestaande associaties, leverde deze studie ook aanwijzingen op voor nieuwe genetische regio’s die een rol spelen bij coeliakie. Deze analyse demonstreert dus het belang van nieuwe analyses op grote schaal in niet-Europese populaties ten behoeve van het verkrijgen van nieuwe inzichten in de biologie van complexe ziekten. Daarnaast analyseren we de resultaten van genetische studies van coeliakie tezamen met twee andere auto-immuun ziekten (type 1 diabetes en reumatoïde artritis). Deze analyse toont aan dat de genetische factoren voor individuen met dubbele auto-immuniteit (coeliakie en type 1 diabetes) meer lijken op de genetische factoren die type 1 diabetes veroorzaken (in het bijzonder in de HLA regio). De analyse van coeliakie en reumatoïde artritis identificeerde loci met een unieke karakteristiek: ondanks dat varianten in deze loci zijn gelokaliseerd, zijn varianten binnen deze loci onafhankelijk geassocieerd met coeliakie óf reumatoïde artritis en veroorzaken zij verschillende effecten op genexpressie
Genome-wide analysis shows no genomic predictors of ovarian response to stimulation by exogenous FSH for IVF
No full textThe current proof of principle study explores the possibility that a genetic single-nucleotide polymorphism (SNP) profile is associated with ovarian response to standardized stimulation for IVF using exogenous FSH. Such a pharmacogenomic approach could aid in rendering ovarian stimulation for IVF more tailored to the patient, potentially improving the delicate balance between efficacy, side effects and chances for complications. Genome-wide association (GWA) analysis using Illumina Human 610-Quad BeadChips was used in a homogeneous group of 102 healthy, Caucasian, regularly cycling, non-smoking women aged 38 years or less with a body mass index <30 kg/m2 with a regular indication for IVF in a tertiary referral University Hospital. Genetic profiles were associated with the number of oocytes obtained. Ovarian response varied widely, ranging from cancellation (less than three follicles) to more than 20 oocytes. After correction for multiple testing, no SNPs were observed to be significantly correlated to ovarian response, embryo quality or pregnancy. Restricting the information to SNPs involved in granulosa cell function, cell cycle regulation or apoptosis also did not yield significant associations for ovarian response. A study in a larger cohort is warranted, aiming to further explore subtle genetic variants with greater power
Beyond genome wide association studies in celiac disease by exploring the non-coding genome
Full text linkCoeliakie is de meest voorkomende voedselintolerantie wereldwijd. Coeliakie patiënten ontwikkelen een ernstige darm ontsteking als reactie op gluten die voorkomen in granen die worden gebruikt in het Westerse dieet. Er wordt geschat dat Coeliakie bij 1% van de bevolking voorkomt, maar ook dat waarschijnlijk slechts 1 van de 8 Coeliakie patiënten correct wordt gediagnosticeerd. Daarnaast is beschreven dat >10% van de bevolking aan glutengevoeligheid lijdt, een mildere ziekte dan Coeliakie, en dat het voorkomen van glutengevoeligheid aan het stijgen is. De enige behandeling voor Coeliakie is het volgen van een levenslang glutenvrij dieet. Het volhouden van dit dieet is echter moeilijk en verlaagt de kwaliteit van leven van de patiënt behoorlijk. Er is daarom grote behoefte aan het verkrijgen van nieuwe inzichten in het ontstaan van Coeliakie, wat hopelijk gaat leiden tot betere diagnostische testen en behandelingsmethoden. Recente studies hebben 40 DNA varianten geïdentificeerd die bijdragen aan het ontstaan van Coeliakie. In dit proefschrift heb ik populatie-genetische methoden en kennis over moleculaire signaleringsroutes gebruikt om te onderzoeken hoe deze 40 varianten bijdragen aan Coeliakie. Ik beschrijf nieuwe functionele varianten, genen en signaleringsroutes. Een van de nieuw ontdekte genen behoort tot een recent ontdekte groep van RNA moleculen, de zogenaamde ‘long non-coding RNAs’. Een veelbelovende ontwikkeling is dat circulerende micro-RNA moleculen een nieuwe klasse van bio-markers kunnen zijn voor immuun-gemedieerde ziektes. Ik beschrijf micro-RNAs die misschien gebruikt kunnen worden als bio-markers voor Coeliakie ontwikkeling en voor het monitoren van het correct volgen van het glutenvrije dieet
Integration techniques for modern bioinformatics workflows
Full text linkGrote technologische vooruitgang maakt het nu mogelijk op grote schaal de genetica van mensen in kaart te brengen. De procedures zijn snel en relatief goedkoop, en genereren grote hoeveelheden data over de verschillende stadia van genetische regulatie. Interpretatie hiervan kan nieuw inzicht geven in menselijke fysiologie en zo bijdragen aan de verbetering van prognose en behandeling van ziekten. Echter, het omzetten van deze data in betekenisvolle kennis is een grote uitdaging. In dit proefschrift hebben we daarom gewerkt aan de synergie tussen verschillende wetenschappelijke vakgebieden, waaronder informatietechnologie (IT), biologie, geneeskunde en genetica, een relatief nieuw vakgebied: bio-informatica. Bio-informatica richt zich op het combineren van bestaande computationele oplossingen tot herbruikbare componenten, ook wel workflows genoemd, teneinde biologische data te analyseren. In deze thesis presenteer ik een collectie van nieuwe technieken die de kwaliteit van moderne bio-informatische workflows moeten verbeteren. Deze technieken gaan voorbij aan de klassieke doelstellingen van workflows: het efficiënt automatiseren van analyses en het optimaal gebruik maken van onderliggende computationele infrastructuren. Als uitbreiding op deze doelstellingen presenteer ik technieken die onervaren gebruikers helpen bij het inzetten van workflows; de connectiviteit van methoden verbeteren; moderne ‘social’ websystemen integreren; en de fouttolerantie verhogen. Ik laat ook zien hoe gebruikers aangemoedigd kunnen worden om deel te nemen aan community gebaseerde ondersteuningssystemen en kunnen leren om workflows te onderhouden door het concept van crowdsourcing. Samenvattend, deze technieken kunnen gebruikt worden om de reproduceerbaarheid van onderzoek te verhogen en genetica sneller dichterbij de klinische praktijk te brengen
- …
