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Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Get PDFThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Untersuchung zur Bedeutung von STAT3 in der kutanen Abwehr
Get PDFDie Haut ist permanent einer Vielzahl von potentiell pathogenen Mikroorganismen ausgesetzt. Die Epithelzellen der Haut sind in der Lage Mikroorganismen zu erkennen und nachfolgend eine Verteidigungsreaktion durch die Expression von Abwehrmolekülen zu initiieren. Über die beteiligten Signaltransduktionswege, die zur mikroorganismeninduzierten Expression von Abwehrmolekülen führen, ist noch wenig bekannt.
In dieser Arbeit wurde der Frage nachgegangen, in wieweit das Signaltransduktionsmolekül STAT3 die Expression von antimikrobiellen Peptiden (AMPs) und Zytokinen nach Stimulation von Keratinozyten mit Bakterien (Staphylococcus aureus) vermittelt.
Eine Dysregulation des STAT3-Signalweges und eine daraus resultierende defekte epidermale Abwehr könnte zu einer erhöhten Infektanfälligkeit beitragen, so wie es in Patienten mit Mutationen im STAT3 Gen beschrieben wurde. Diese Patienten leiden unter dem so genannten Hyper-IgE-Syndrom (HIES) und haben neben Lungeninfektionen auch Infektionen der Haut, vor allem mit Staphylococcus aureus.
In dieser Arbeit wurde genauer untersucht, inwieweit die STAT3 Mutation die Abwehrstrategien von Keratinozyten betrifft, um so die gestörte Abwehr der HIES-Patienten besser zu verstehen. Dazu wurde STAT3 mittels einer STAT3-siRNA und einem STAT3-Inhibitor in Keratinozyten und in Hautbiopsien herunterreguliert und die AMP- und Zytokinexpressionslevel mittels „real-time“-PCR analysiert.
Es konnte gezeigt werden, dass mehrere AMPs (Psoriasin, hBD-3 und RNase 7) und IL-17C als wichtiges epidermales Zytokin durch die Stimulation mit Staphylococcus aureus induziert werden. Diese Induktion konnte durch die STAT3-Hemmung signifikant gemindert werden.
Somit lässt sich schlussfolgern, dass die genannten Abwehrstoffe auch bei den HIES-Patienten weniger gebildet werden könnten. Dementsprechend liefert die hier vorliegende Arbeit Hinweise für eine Dysregulation des epidermalen Abwehrsystems bei diesen Patienten und trägt zum Verständnis des Zusammenhangs zwischen STAT3-Mutation und erhöhter kutaner Infektanfälligkeit bei
Variations on the Author
Get PDF“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Get PDFWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Entwicklung NKG2D-gerichteter bispezifischer Antikörper zur Therapie des Multiplen Myeloms
Get PDFDas Multiple Myelom ist eine unheilbare, maligne Erkrankung, welche durch Rezidive gekennzeichnet ist. Die Therapie dieser hämatologischen Neoplasie umfasst auch immuntherapeutische Ansätze. Das Potential der Immuntherapie könnte durch die Entwicklung neuartiger Strategien noch weiter ausgeschöpft werden. Dabei können bispezifische Antikörper gezielt Effektorpopulationen in die räumliche Nähe der Tumorzellen bringen und durch Effektormechanismen die Zelllyse auslösen. Triggermoleküle, wie NKG2D können sowohl NK-Zellen als auch T-Zellen rekrutieren und somit Immunantworten modulieren oder aktivieren. In dieser Arbeit wurde untersucht, inwieweit NKG2D als Triggermolekül in bispezifischen Antikörpern zur Aktivierung von Effektorzellen eingesetzt und damit spezifisch gegen Myelomzellen gerichtet werden kann. Dazu wurden NKG2D-gerichtete bispezifische Antikörper, die zusätzlich gegen die Antigene CD138 bzw. CS1 auf Zellen des Multiplen Myeloms gerichtet sind, hergestellt und charakterisiert. Die beiden bispezifischen Antikörperkonstrukte konnten erfolgreich in Säugerzellen hergestellt werden und zeigten spezifische mono- bzw. bivalenten Bindungen an ihre Zielantigene CD138, CS1 und NKG2D. In Analysen zur Zytotoxizität mit Tumorzellen und mononukleären Zellen (MNC) zeigten beide Antikörperkonstrukte als Einzelsubstanz keine Verstärkung der NK-Zell-vermittelten Lyse. Der simultane Einsatz des klinisch eingesetzten monoklonalen Antikörpers Daratumumab im selben Versuchsaufbau mit jeweils einem der Antikörperkonstrukte zeigte jedoch teilweise signifikant erhöhte Lyseraten. Die Lyseraten wurden dabei mit dem alleinigen Einsatz von Daratumumab verglichen. Die positiven Ergebnisse geben Hinweise, dass das Adressieren von zwei verschiedenen aktivierenden Signalwegen eine zusätzliche Steigerung der Effektorzell-vermittelten Lyse bewirken kann
Expression und funktionelle Bedeutung von Toll-like Rezeptoren in γδ-T-Zell-Subpopulationen
Get PDFToll-like Rezeptoren (TLR) dienen als Rezeptoren der angeborenen Immunität der Erkennung molekularer Muster, die für Pathogene typisch sind. γδ-T-Zellen sind eine numerisch kleine Subpopulation der T-Zellen und dienen vermutlich als Bindeglied zwischen angeborener und erworbener Immunität.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die TLR-Expression auf frisch isolierten humanen γδ-T-Zellen zu bestimmen, Unterschiede zwischen den Subpopulationen zu ergründen und die Beeinflussung der Zytokin-/Chemokinproduktion durch T-Zell-Rezeptor(TZR)-/TLR-Stimulation zu prüfen.
In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass sowohl die Vδ1- als auch die Vδ2-Subpopulation die TLR1, 2, 3, 6 und 8 auf Proteinebene exprimieren. In funktionellen Experimenten zeigte sich, dass γδ-T-Zellen auf die Stimulation über den TZR und auf die TZR-TLR-Kostimulation mit verschiedenen TLR-Liganden mit einer Aktivierung im Sinne einer verstärkten Zytokin- und Chemokinproduktion reagieren. Die Vδ2-Subpopulation konnte insgesamt größere Mengen an Zytokinen (IFN-γ, TNF-α, GM-CSF) und Chemokinen (MIP-1α, RANTES, IL-8, IP-10) produzieren als die Vδ1-Subpopulation. Nach der Stimulation beider Subpopulationen über TLR3, TLR1/2/6 und TLR5 in Kombination mit einem TZR-Stimulus zeigte sich eine im Gegensatz zur alleinigen TZR-Stimulation verstärkte Zytokin-/Chemokinproduktion. Die Vδ1-Subpopulation wies sogar nach alleiniger TLR5-Stimulation eine verstärkte Zytokinproduktion auf.
Insgesamt lässt sich feststellen, dass TLR-Liganden die durch TZR-Stimulation ausgelöste Aktivierung von γδ-T-Zellen verstärken können. Damit dienen die γδ-T-Zellen im Gegensatz zu den anderen T-Zellen auch der ersten Erkennung von bakteriellen und viralen Pathogenen und der Rekrutierung und Aktivierung weiterer Immunzellen durch die Ausschüttung von Zytokinen/Chemokinen
Die Rolle von regulatorischen T-Zellen bei Tumorerkrankungen
Get PDFRegulatorische T-Zellen spielen als Immunregulatoren eine wichtige Rolle in der Tumorbiologie. In dieser Arbeit wurde insbesondere die Situation in duktalen Pankreasadenokarzinomen näher untersucht. Hier war besonders die Fragestellung vorrangig, ob die genannten Neoplasien regulatorische T-Zellen zu ihrem eigenen Nutzen induzieren können. Bei der Charakterisierung der verwendeten Tumorzelllinien fiel auf, dass 9 von 10 Linien positiv für den regulatorischen T-Zell Marker FoxP3 waren. Die Expression von FoxP3 korrelierte jedoch nicht mit der Suppressivität der Tumorzelllinien gegenüber Respondern, was gegen einen entscheidenden Einfluss von FoxP3 auf die Suppressivität der untersuchten Tumorzellinien spricht. Die neu aus Aszites generierte Ovarialkarzinomzelllinie K1290 konnte trotz FoxP3 Expression Responder nicht in ihrer Proliferation inhibieren. Die ebenfalls untersuchten duktalen Pankreasadenokarzinom Zelllinien Panc89 und Colo357 zeigten eine Suppression, wobei Colo357 in 7 von 8 Experimenten die Responder supprimierte und damit die regelmäßigste wie auch die stärkste Suppression aufwies.
Nach der Kokultur mit den duktalen Pankreasadenokarzinom Zelllinien wiesen die Responder zum Teil suppressive Eigenschaften wie induzierte regulatorische T-Zellen auf. Interessanterweise konnten in einem Experiment nicht aktivierte, aber mit Panc89 oder Colo357 kokultivierte Responder frisch isolierte Responder in der Proliferation hemmen. Die suppressiven Responder exprimierten FoxP3 und CD25 in vergleichbarem Maße wie frisch isolierte Responder, also deutlich weniger als natürliche regulatorische T-Zellen. In der Kokultur bereits aktivierte Responder konnten frisch isolierte Responder stark supprimieren, unabhängig davon, ob sie mit Tumorzellen Kontakt hatten oder nicht. Diese Suppressivität könnte auf einen Interleukin-2-Entzug durch die deutliche Expression von CD25 der aktivierten Zellen zurückzuführen sein. Wurden die aktivierten Responder 11 Tage vorinkubiert, so blieb die Suppressivität nur bei den Respondern erhalten, die mit Panc89 oder Colo357 initial kokultiviert wurden. In den beiden beschriebenen Situationen mit aktivierten und nicht aktivierten kokultivierten Respondern wurden somit Hinweise für die Induktion von regulatorischen T-Zellen durch duktale Pankreasadenokarzinom Zelllinien gefunden.
Darüber hinaus geben unsere Daten weitere Anhaltspunkte, dass Ovarial- und Mammakarzinome durch Immunescapemechanismen ihr Fortbestehen im Organismus sichern. So sind gamma/delta T-Zellen, natürliche Killerzellen und B-Zellen nach unseren Ergebnissen im Aszites reduziert. Ebenfalls ist die Proliferationfähigkeit von gamma/delta T-Zellen aus Exsudaten eingeschränkt. Regulatorische T-Zellen konnten hingegen nicht vermehrt im Aszites nachgewiesen werden und eine Depletion von natürlichen regulatorischen T-Zellen hatte keinen proliferationsfördernden Einfluss auf gamma/delta T-Zellen
Galektin-3 in der Interaktion von T Zellen und Tumorzellen
Get PDFGalektin-3 ist ein b-Galaktosid-bindendes Protein, das je nach Lokalisation unterschiedlichste Funktionen aufweist. Eine immunsuppressive Funktion von Galektin-3 wird im Kontext der Tumorimmunologie diskutiert. Im Rahmen dieser Arbeit wurde der Einfluss von Galektin-3 in der Interaktion von Tumorzellen mit T Zellen, insbesondere den für eine Immuntherapie interessanten gammadelta T Zellen, untersucht.
Insgesamt deuten die Ergebnisse dieser Arbeit darauf hin, dass Galektin-3 in der Tumorumgebung eine immunsuppressive Funktion besitzt. Die Ergebnisse legen allerdings nahe, dass die immunsuppressive Wirkung von Galektin-3 durch einen adoptiven Transfer in vitro expandierter Vgamma9Vdelta2 gammadelta T Zellen allein oder in Kombination mit bispezifischen Antikörpern überkommen werden könnte
Analyse der Tumorzelllyse hexamerisierender IgG1-Antikörper
Get PDFFür die vorliegende Dissertation wurde eine Mutation in der Fc-Region von EGFR-gerichteten IgG1-Antikörpern eingefügt, mit dem Ziel die Interaktion zweier Fc-Teile und somit die Kapazität zur Hexamerisierung zu verstärken. Die neue Antikörper-Plattform wurde mit bereits etablierten Verfahren zur Verstärkung der Komplement-vermittelten Zytotoxizität verglichen
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