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Deep learning enhanced cost-aware multi-fidelity uncertainty quantification of a computational model for radiotherapy
Get PDFForward uncertainty quantification (UQ) for partial differential equations is a many-query task that requires a significant number of model evaluations. The objective of this work is to mitigate the computational cost of UQ for a 3D-1D multiscale computational model of microcirculation. To this purpose, we present a deep learning enhanced multi-fidelity Monte Carlo (DL-MFMC) method that integrates the information of a multiscale full-order model (FOM) with that coming from a deep learning enhanced non-intrusive projection-based reduced order model (ROM). The latter is constructed by leveraging on proper orthogonal decomposition (POD) and mesh-informed neural networks (previously developed by the authors and co-workers), integrating diverse architectures that approximate POD coefficients while introducing fine-scale corrections for the microstructures. The DL-MFMC approach provides a robust estimator of specific quantities of interest and their associated uncertainties, with optimal management of computational resources. In particular, the computational budget is efficiently divided between training and sampling, ensuring a reliable estimation process suitably exploiting the ROM speed-up. Here, we apply the DL-MFMC technique to accelerate the estimation of biophysical quantities regarding oxygen transfer and radiotherapy outcomes. Compared to classical Monte Carlo methods, the proposed approach shows remarkable speed-ups and a substantial reduction of the overall computational cost
Modeling hypoxia-induced radiation resistance and the impact of radiation sources
No full text: Hypoxia contributes significantly to resistance in radiotherapy. Our research rigorously examines the influence of microvascular morphology on radiotherapy outcome, specifically focusing on how microvasculature shapes hypoxia within the microenvironment and affects resistance to a standard treatment regimen (30×2GyRBE). Our computational modeling extends to the effects of different radiation sources. For photons and protons, our analysis establishes a clear correlation between hypoxic volume distribution and treatment effectiveness, with vascular density and regularity playing a crucial role in treatment success. On the contrary, carbon ions exhibit distinct effectiveness, even in areas of intense hypoxia and poor vascularization. This finding points to the potential of carbon-based hadron therapy in overcoming hypoxia-induced resistance to RT. Considering that the spatial scale analyzed in this study is closely aligned with that of imaging data voxels, we also address the implications of these findings in a clinical context envisioning the possibility of detecting subvoxel hypoxia
A Computational Model of the Tumor Microenvironment Applied to Fractionated Radiotherapy
No full textRadiotherapy consists in delivering a precise radiation dose to a specific tumor target in order to eradicate tumor cells and to achieve local tumor control. The definition of the most suitable radiotherapy treatment schedule is not trivial due to the large tumor heterogeneity reported in clinical practice. The ultimate goal is to prescribe a specific treatment pattern for each patient, considering all the different radiobiological properties of the tumor/normal tissues to achieve the best final result possible. The model presented in this work goes in this direction, analyzing oxygen dependency and the role of the vascular network in the tumor microenvironment, since the efficacy of radiation therapy also depends on local oxygen availability. The main purpose of this work is to develop a mathematical model that describes the interaction between microvascular oxygen transfer and the efficacy of fractionated radiotherapy
Computational modeling of cell population dynamics in the tumor microenvironment
Get PDFLAUREA MAGISTRALEQuesto studio introduce un modello computazionale avanzato progettato per esaminare l'eterogeneità fenotipica nel microambiente tumorale, con un'attenzione particolare al ruolo cruciale dell'apporto di ossigeno da una rete microvascolare nel determinare le dinamiche di crescita tumorale. Integrando un modello di evoluzione delle cellule tumorali con un modello di trasferimento dell'ossigeno, la ricerca evidenzia l'impatto diretto dell'ossigeno sulla proliferazione cellulare, sulla specializzazione e sulla distribuzione spaziale all'interno dei tumori, offrendo così una rappresentazione più realistica delle condizioni biologiche.
I metodi tradizionali hanno incontrato difficoltà nel risolvere in modo efficiente questo sistema accoppiato, a causa della complessità delle variabili e delle intricatezze della rete vascolare. Per affrontare tale problema, è stata implementata una tecnica di Riduzione dell'Ordine del Modello (ROM) specificamente per il modello dell'ossigeno, che ha ridotto significativamente i costi computazionali preservando un'elevata accuratezza. I risultati ottenuti sono fortemente in linea con le teorie mediche consolidate, rafforzando la validità del modello e il suo potenziale applicativo nella ricerca medica.
Questo lavoro rappresenta un passo avanti nello sviluppo di modelli predittivi efficienti, che approfondiscono la comprensione delle dinamiche tumorali e supportano terapie personalizzate. Incorporando le caratteristiche individuali della rete vascolare e del microambiente tumorale, il modello promette di migliorare la pianificazione dei trattamenti e di favorire approcci terapeutici più precisi e specifici per il paziente.This study introduces an advanced computational model designed to examine phenotypic heterogeneity in the tumor microenvironment, with a particular focus on the critical role of oxygen supply from a microvascular network in shaping tumor growth dynamics. By integrating a tumor cell evolution model with an oxygen transfer model, the research highlights oxygen’s direct impact on cellular proliferation, specialization, and spatial distribution within tumors, thereby offering a more realistic representation of biological conditions.
Traditional methods struggled to solve this coupled system efficiently due to the complexity of variables and vascular network intricacies. To address this, a Model Order Reduction (ROM) technique was implemented specifically for the oxygen model, which significantly reduced computational demands while preserving high accuracy. The results align strongly with established medical theories, reinforcing the model’s validity and its potential for application in medical research.
This work represents a step forward in developing efficient predictive models that deepen our understanding of tumor dynamics and inform personalized therapies. By incorporating individual vascular and tumor microenvironment characteristics, the model holds promise for advancing treatment planning and supporting more precise, patient-specific therapeutic approaches
An image-based computational hemodynamics analysis of systolic obstruction in hypertrophic cardiomyopathy
Get PDFLAUREA MAGISTRALELa Cardiomiopatia Ipertrofica è una condizione patologica molto comune tra le malattie cardiovascolari, caratterizzata da un ispessimento anomalo del miocardio. Ha un impatto rilevante sulla funzione cardiaca globale e può risultare fatale, causando morte cardiaca improvvisa.
Inoltre, la Cardiomiopatia Ipertrofica può causare ostruzioni al flusso se la patologia colpisce la regione medio-basale del setto interventricolare. In quel caso la patologia è definita Cardiomiopatia Ipertrofica Ostruttiva, che è una forma più severa della malattia.
In questo lavoro, l'obiettivo è valutare gli effetti di tale patologia sull'emodinamica del ventricolo sinistro, stabilendo se causi un'ostruzione durante la sistole. Lo scopo è stato raggiunto presentando una pipeline computazionale basata sull'imaging, che integra l'analisi mediante fluidodinamica computazionale in dominio mobile con la ricostruzione della geometria e del movimento del ventricolo paziente-specifico, ottenuta tramite immagini standard cine-RM, regolarmente acquisite nelle procedure diagnostiche. Il modello matematico, basato sulle Equazioni di Navier-Stokes relative a un fluido incomprimibile, unisce in un unico sistema la formulazione ALE, che modella il dominio mobile, con un metodo resistivo, che rappresenta matematicamente l'immersione della valvola mitrale nel dominio computazionale. Tale modello è discretizzato con un metodo agli elementi finiti stabilizzato. L'analisi degli output d'interesse, a seguito dell'elaborazione delle immagini cliniche dei pazienti fornite dall'Ospedale Sacco di Milano e della simulazione numerica del problema, permette, per ogni paziente HCM, una migliore comprensione del comportamento fisio-patologico dell'emodinamica (per via delle condizioni morfologiche e dinamiche del ventricolo sinistro). Inoltre, basandosi sulle indicazioni guida cliniche, lo studio dei risultati numerici porta a una classificazione di tali pazienti fondata sul metodo computazionale. Infine, vengono fornite delle indicazioni cliniche preliminari che potrebbero aiutare nella diagnosi e nella progettazione di un eventuale trattamento chirurgico (miectomia settale).Hypertrophic Cardiomyopathy (HCM) is a very common pathological condition among the cardiovascular diseases, characterized by an abnormal thickening of the myocardium. It has a relevant impact on the global cardiac function and may lead to fatal outcomes as sudden cardiac death. Moreover, HCM may induce flow obstructions if the pathology affects the medio-basal region of the interventricular septum. In that case we refer to the pathology as Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy, that is a more severe form of HCM. In this work the aim is to assess the effects of this condition on the left ventricle hemodynamics of different patients suffering from HCM, determining if it induces an obstruction during the systolic phase. In order to achieve the goal, an image-based computational pipeline is provided, integrating a Computational Fluid Dynamics (CFD) analysis in moving domain with the reconstruction of the patient-specific ventricular geometry and motion from standard cine-MRI images, routinely acquired in diagnostic procedures. The mathematical model, hinging upon incompressible Navier-Stokes Equations, combines in a unique framework the Arbitrary-Lagrangian-Eulerian (ALE) formulation, accounting for the moving domain, with a resistive method, modeling the immersion of the mitral valve in the computational domain. The model is discretized by a stabilized finite element method. The analysis of outputs of interest, after the elaboration of clinical images of patients coming from L. Sacco Hospital in Milan and the numerical simulation of the problem, provide, for each HCM patient, a better understanding of the patho-physiological behaviour of hemodynamics (due to the abnormal morphological and dynamical conditions of the left ventricle). Moreover, relying on clinical guidelines, the investigation of the numerical results yields a computational-based classification of such patients. Furthermore, preliminary clinical indications that may help diagnosis and design of a possible surgical treatment (septal myectomy) are provided
Advanced multiphysics computational models for the vascular microenvironment
No full textDOTTORATOL’obiettivo della tesi è sviluppare modelli computazionali avanzati del microambiente vascolare, per fornire approfondimenti quantitativi sulla fisiopatologia di malattie come il cancro. Nel lavoro si adotta un framework misto-dimensionale costituito da un modello computazionale 3D-1D basato su equazioni alle derivate parziali parametriche, come modello ad alta fedeltà (FOM) che descrive il flusso sanguigno e il trasporto di ossigeno dal microcircolo al tessuto. Nella prima parte del lavoro si affronta la modellizzazione geometrica di una rete vascolare, proponendo due metodi per la sintesi delle reti: il primo basato su diagrammi di Voronoi per controllare le proprietà morfometriche e topologiche, mentre il secondo che utilizza tecniche di deep learning per generare in modo efficiente geometrie vascolari complesse e anatomicamente coerenti. Tali modelli sono poi applicati alla radioterapia (RT) per valutare come l’ipossia influenzi la resistenza del tumore alle radiazioni. Gli studi computazionali dimostrano che le regioni con vascolarizzazione irregolare presentano ipossia e maggiore radioresistenza. In seguito, un’analisi di sensitività identifica i fattori chiave che influenzano l’ossigenazione, con particolare attenzione alla topologia vascolare. Nella seconda parte del lavoro, sono introdotte tecniche avanzate di riduzione di modello (ROM) non lineare e approcci di deep learning per ridurre i costi computazionali, con perdite di accuratezza trascurabili rispetto al FOM. Sfruttando la proper orthogonal decomposition (POD) e utilizzando reti neurali con architetture mesh-informed (MINNs), il ROM combina una rete neurale che approssima i coefficienti POD e un modello di chiusura come correttore di scala fine per le strutture locali. Il metodo è validato attraverso un’analisi degli errori e una quantificazione delle incertezze (UQ) in un
framework multifedeltà. Per quest’ultima, viene introdotto un metodo Monte Carlo multifedeltà potenziato dal deep learning (DL-MFMC), con un algoritmo di gestione ottimale del budget computazionale per accelerare il calcolo di statistiche di quantità di interesse relative a trasporto di ossigeno e RT. Si esplorano infine applicazioni preliminari di tali modelli in sistemi lab-on-chip, analizzando la permeabilità vascolare prima e dopo la RT, dimostrando il loro potenziale per la medicina di precisione nel trattamento del cancro.The scope of this thesis is to develop advanced computational models of the vascular microenvironment, to provide quantitative insights into the pathophysiology of diseases such as cancer. This work employs a mixed-dimensional framework consisting of a 3D-1D computational model based on parametrized partial differential equations as a full-order model (FOM) that describes blood flow and oxygen transport from the microvasculature to the tissue. In the first part of the work, the geometrical modeling of a vascular network is addressed. We propose two methods for the synthesis of vascular networks: the first one relies on Voronoi-based diagrams to control morphometrical and topological properties, while the second approach uses deep learning techniques to create complex and anatomically consistent vascular geometries efficiently. These models are then applied to radiotherapy (RT) to explore how hypoxia affects tumor resistance to radiation. Computational studies show that regions with irregular vascularization exhibit hypoxia and greater radioresistance. Consequently, a sensitivity analysis identifies key factors that influence oxygenation, with a focus on vascular topology. In the second part of the work, we introduce advanced nonlinear reduced-order modeling (ROM) techniques and deep learning approaches to achieve a relevant speed-up and a negligible loss in accuracy with respect to the FOM. Based on the standard proper orthogonal decomposition (POD) approach and leveraging Mesh-Informed Neural Networks (MINNs), the ROM combines together a neural network approximating the POD coefficients and a closure model acting as fine-scale corrector for the local structures not captured by the former. This approach is validated by means of an error analysis and an uncertainty quantification (UQ) analysis,
performed in a multifidelity framework. For the latter, we introduce a deep learning-enhanced multifidelity Monte Carlo (DL-MFMC) method, proposing an optimal budget management policy to accelerate the statistics of quantities of interest, particularly in the context of oxygen transport and RT outcome. Preliminary applications of these computa-
tional models in lab-on-chip systems are explored, analyzing vascular permeability before and after RT, showing the potential for future precision medicine in cancer treatment.DIPARTIMENTO DI MATEMATICA37CORREGGI, MICHELECORREGGI, MICHEL
Advancing tumor perfusion analysis: a homogenization approach for microcirculatory blood flow simulation
Get PDFLAUREA MAGISTRALEQuesta tesi esplora metodologie innovative per simulare il flusso sanguigno all'interno di reti microvascolari. Questo lavoro mira a migliorare la capacità di modellare con precisione fenomeni come la distribuzione dei farmaci all'interno dei tumori o la diffusione dell'ossigeno attraverso la microcircolazione, che possono influenzare significativamente lo sviluppo di trattamenti migliorati. Una sfida in questo settore è l'interazione intricata tra la microvascolatura, una rete complessa, e il tessuto circostante, resa più difficile dalla necessità di una discretizzazione vascolare 3D computazionalmente costosa. Per affrontare questo problema, la tesi si concentra sull'uso di tecniche di omogeneizzazione per semplificare il processo di modellazione. In particolare, in questo lavoro un problema accoppiato 3D-1D, dove il tessuto è rappresentato come un mezzo poroso in 3D e la rete vascolare come un grafo 1D, viene approssimato con un problema omogeneizzato accoppiato 3D-3D. Questo approccio modella sia il tessuto che la rete vascolare ora omogeneizzata come mezzi porosi in 3D. Introduciamo sia una formulazione primale-pressione che una formulazione mista-pressione-velocità, riducendo la complessità computazionale. Un aspetto fondamentale dello studio è la divisione strategica del dominio in Volumi Elementari Rappresentativi (REVs) e il calcolo di parametri ampliati che riflettano le caratteristiche della rete microvascolare a livello macroscopico. L'algoritmo per la segmentazione del dominio in REVs e il calcolo successivo di questi parametri sono centrali per lo sviluppo della tesi. Viene poi introdotto un solver efficiente per ricostruire la pressione e la velocità del flusso sanguigno in varie geometrie. I test iniziali su una struttura vascolare sintetica all'interno di un dominio tessutale cubico hanno dimostrato la capacità del solver di produrre risultati validi in termini di stima dei parametri e ricostruzione delle caratteristiche del flusso sanguigno. Un ulteriore esame utilizzando una rete vascolare più complessa da tessuto canceroso nel cervello di un topo ha mostrato il potenziale per futuri miglioramenti e applicazioni di questo approccio nella modellazione della microcircolazione, sfruttando l'omogeneizzazione matematica, la divisione in REVs, la discretizzazione numerica e le tecniche di formulazione mista, supportando gli avanzamenti nella ricerca medica.This thesis explores innovative methodologies for simulating blood flow within microvascular networks. This work aims to improve the ability to accurately model phenomena such as drug delivery within tumors or oxygen diffusion through microcirculation that can significantly impact the development of improved treatments for various diseases. An important challenge in this area is the intricate interaction between the microvasculature, a complex network, and its surrounding tissue, made more difficult by the computational demands of detailed 3D vascular meshing. To address this, the thesis focuses on the use of homogenization techniques to simplify the modeling process. In particular, in this work a 3D-1D coupled problem, where tissue is represented as a 3D porous medium and the vascular network as a 1D graph, is approximated with a homogenized 3D-3D coupled problem. This approach models both the tissue and the now homogenized vascular network as 3D porous mediums. We introduce both a primal-pressure and a mixed-pressure-velocity formulation, significantly reducing computational complexity.
A pivotal aspect of the study is the strategic division of the domain into Representative Elementary Volumes (REVs) and the calculation of upscaled parameters that accurately reflect the microvascular network's characteristics at a macroscopic level. The algorithm for the segmentation of the domain into REVs and the subsequent calculation of these parameters are central to the thesis development. An efficient solver is then introduced for reconstructing the blood flow's pressure and velocity across various geometries. Initial tests on a synthetic vascular structure within a cubic tissue domain demonstrated the solver's capability to produce viable results in terms of parameter estimation and the reconstruction of blood flow characteristics. Further examination using a more complex vascular network from cancerous tissue in a mouse brain showcased the potential for future enhancements and applications of this approach in microcirculation modeling, leveraging mathematical homogenization, REV division, numerical discretization, and mixed formulation techniques, supporting advancements in medical treatment research
Approximation of multiscale problems using domain decomposition methods and model order reduction
Get PDFLAUREA MAGISTRALEQuesta tesi affronta la sfida principale di risolvere direttamente problemi multiscala su un determinato dominio. L'impossibilità di assemblare il problema multiscala, dovuta alla sua eccessiva complessità, rende necessario lo sviluppo di strategie alternative. Questo studio integra tecniche di decomposizione di dominio con tecniche di riduzione del modello per superare questa criticità.
La base teorica si fonda sulle tecniche di decomposizione del dominio, che suddividono il dominio in sottodomini, permettendo la risoluzione diretta del problema all'interno di ciascun sottodominio. Per evitare l'assemblaggio del problema globale, vengono impiegati metodi iterativi di decomposizione del dominio, come i metodi di Schwarz. Tuttavia, questi metodi comportano costi computazionali significativi a causa della ripetuta risoluzione dei problemi locali.
Per mitigare questo onere computazionale, vengono utilizzate tecniche di riduzione del modello, che riducono significativamente il costo computazionale dei problemi parametrizzati. Particolare enfasi è posta su tecniche non intrusive e data-driven che combinano approcci tradizionali con metodi di approssimazione basati su reti neurali per costruire modelli surrogati efficienti, eliminando la necessità di proiezione nel sottospazio discreto del problema originale.
Questo lavoro mira a combinare tecniche di decomposizione del dominio con tecniche di riduzione del modello non intrusive per sviluppare un algoritmo che approssimi la soluzione globale del problema multiscala attraverso la risoluzione iterativa di problemi locali. Questi problemi locali sono approssimati utilizzando modelli ridotti, con training condotto esclusivamente su scala locale. La metodologia proposta è applicata a problemi multiscala derivanti dall'interazione di reti microvascolari con tessuti biologici. Questa applicazione è cruciale in contesti dove le tecnologie moderne sintetizzano reti estremamente complesse, superando le attuali capacità di simulare i fenomeni fisici associati, come le equazioni di trasporto diffusivo. Sarà dimostrato che la metodologia proposta supera efficacemente queste limitazioni.This study tackles the main challenge of numerically solving multiscale problems, which arises from the complexity involved in discretizing, assembling, and solving the multiscale discrete operator. There is a pressing need for alternative approaches. To address this, the study combines domain decomposition techniques with model reduction methods, providing an effective solution to this computational hurdle.
The theoretical foundation relies on domain decomposition techniques, which partition the domain into subdomains, allowing for a direct numerical solution within each subdomain. To avoid assembling the global problem, iterative domain decomposition methods, such as Schwarz methods, are employed. However, these methods incur significant computational costs because of the repeated resolution of local problems.
To mitigate this computational burden, model reduction techniques are utilized, significantly lowering the computational cost of parameterized problems. Special emphasis is placed on non-intrusive, data-driven techniques that blend classical approaches with neural network-based approximation methods to construct efficient surrogate models, thus eliminating the need for projection into the original problem's discrete subspace.
This work aims to merge domain decomposition techniques with non-intrusive model reduction techniques to develop an algorithm that approximates the global solution of the multiscale problem through the iterative solution of local problems. These local problems are approximated using reduced models, with training conducted exclusively on a local scale. The proposed methodology is applied to multiscale problems that arise from the interaction of microvascular networks with biological tissues. This application is vital in contexts where modern technologies synthesize extremely complex networks, surpassing current capabilities to simulate associated physical phenomena, such as diffusion transport equations. It will be demonstrated that the proposed methodology effectively overcomes these limitations
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Get PDFThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
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