1,721,474 research outputs found
EGFR activatie als een predictieve marker voor EGFR-gerichte therapieën.
No full textAfgezien van de aanwezigheid van activerende EGFR mutaties, die in niet- kleincellige long tumoren (NKLT) gecorreleerd werden met respons aan EGF R tyrosine kinase remmers (TKR), werden er tot op heden geen voorspellen de factoren voor respons aan EGFR-TKR in andere tumoren of aan EGFR-TKR in combinatie met chemotherapie geindentificeerd. We toonden de waarde aan van de constitutieve EGFR activiteit als een pr edictieve factor voor respons aan EGFR-gerichte therapieën in colorectal e kanker (CRC) cellijnen. We toonden eveneens de predictieve waarde aan van chemotherapie-geinduceerde EGFR activatie voor de gecombineerde beha ndeling van chemotherapie met EGFR-gerichte TKR: CRC en NKLT cellijnen w aarin we een verhoging in EGFR activatie waarnamen na chemotherapie toed iening, waren gevoelig aan EGFR-gerichte TKR. Onze bevindingen suggerere n dat door het bepalen van de pEGFR expressie na chemotherapie toedienin g, CRC en NKLT patiënten die een voordeel ondervinden van de toevoeging van een EGFR-TKR aan hun chemotherapie schema, kunnen geïdentificeerd wo rden. We identificeerden verder het belang van Src-family kinases (SFK), ADAMs (a desintegrin and metalloprotease) en TGF-α als kritische mediato ren van EGFR fosforylatie na chemotherapie toediening. We suggereren dat een verandering in serum waarden van TGF-α na chemotherapie toedie ning zou kunnen gebruikt worden om een subgroep patiënten die zullen bea ntwoorden aan gecombineerde behandeling van chemotherapie met gefitinib, te identificeren. Gerichte therapieën tegen SFKs en ADAMs (ADAM-17) in combinatie met chemotherapie kunnen belangrijke therapeutische benaderin gen zijn voor de behandeling van CRC en NKLT. Tot slot toonden we de waarde aan van de combinatie van een dual EGFR/He r2 remmer met chemotherapie in CRC cellijnen en we stelden voor dat deze combinatie geïntroduceerd kan worden in plaats van of in vergelijking m et de combinatie van een EGFR specifieke remmer met chemotherapie.status: Publishe
Identificatie van moleculaire merkers predictief voor gevoeligheid aan anti-EGFR behandeling in gemetastaseerd colorectaal carcinoom
No full textEr is recent een snelle ontwikkeling geweest van nieuwe molecules in de behandeling van kanker. Voor de behandeling van gemetastaseerde darmkanker zijn de monoklonale antistoffen tegen de epidermale groeifactor receptor (EGFR), cetuximab en panitumumab, ingeburgerd in de dagelijkse klinische praktijk, ook al beantwoordt slechts ongeveer 10% van de patiënten met gemetastaseerde darmkanker aan cetuximab of panitumumab monotherapie. Ons hoofddoel was de identificatie van moleculaire merkers geassocieerd met gevoeligheid aan anti-EGFR monoklonale antistoffen in patiënten met gemetastaseerde darmkanker, om een betere patiëntenselectie voor deze behandeling te bewerkstelligen en om tot een beter begrip te komen van de rol van de EGFR-signaaltransductiecascade in darmkanker. Voor elk van onze studies probeerden we om iets toe te voegen aan de bestaande kennis door ofwel nieuwe merkers te zoeken, ofwel bestaande observaties te verfijnen. De groep van Pierre Laurent-Puig deed in 2006 de cruciale waarneming dat in een cohorte van 17 KRAS wild-type en 13 KRAS mutante patiënten, resistentie aan cetuximab geassocieerd was met de aanwezigheid van KRAS mutaties. Eerst ontwikkelden we een betrouwbare test voor de mutatie-analyse van KRAS codon 12 en 13 en repliceerden de relatie tussen KRAS wild-type status en respons en langere progressievrije en totale overleving in een grotere onafhankelijke reeks van patiënten behandeld met cetuximab. Maar we zagen dat sommige KRAS mutante patiënten een langdurige stabiele ziekte hadden en rapporteerden deze bevinding. Dit was de basis voor verder onderzoek naar voorspellers van uitkomst na cetuximab, onafhankelijk van KRAS status. Het was ook duidelijk dat slechts 40% van de KRAS wild-type populatie daadwerkelijk baat had bij behandeling met cetuximab en dat dus bijkomende positieve selectiemerkers nodig waren in deze populatie. In een poging om deze KRAS wild-type patiënten beter te stratifiëren, keken we naar de bijkomende predictieve waarde van afname in tumorgrootte na zes weken behandeling met cetuximab. We konden aantonen dat KRAS wild-type patiënten met bewezen afname in tumorgrootte op week zes, een significant betere uitkomst hadden.We zagen niet alleen dat sommige KRAS mutante patiënten een langdurige ziektestabilisatie hadden, er waren ook anecdotische meldingen dat een minderheid (<10%) van de patiënten met KRAS mutante tumoren beantwoordde aan anti-EGFR therapie. In de tumoren van deze patiënten waren codon 13 mutaties oververtegenwoordigd in vergelijking met in de algemene KRAS mutante populatie. Deze observaties leidden ons tot de hypothese dat KRAS codon 13 mutaties geassocieerd zouden kunnen zijn met een betere uitkomst na cetuximab dan die gezien voor andere KRAS mutaties. In een gepoolde dataset van met cetuximab behandelde patiënten, konden we voor het eerst aantonen dat er een positieve associatie is tussen KRAS p.G13D mutaties en langere progressievrije en totale overleving na cetuximab behandeling. Hoewel onze studie beperkt was door de retrospectieve en observationele aard en doordat we ons grotendeels baseerden op niet-gerandomiseerde vergelijkingen of vergelijkingen over studies heen voor de bespreking van mogelijke effecten van de behandeling, bevestigden isogene cellijn modellen onze waarnemingen in de tumorstalen van patiënten.Tot 65% van de patiënten met KRAS wild-type tumoren beantwoorden niet aan anti-EGFR monoklonale antilichamen en het effect van andere mogelijke resistentie mutaties moest bekeken worden in grote reeksen. We bestudeerden de effecten van andere mutaties in de EGFR-pathway (BRAF, NRAS en PIK3CA mutaties) op de werkzaamheid van cetuximab nadat we de grootste reeks tot nu toe van chemotherapie-refractaire darmkanker patiënten behandeld met cetuximab hadden opgezet. De grootte van onze reeks liet ons ook toe om de zelden bestudeerde KRAS codon 61 and 146 mutaties te bestuderen. We zagen dat patiënten met codon 61 mutante tumoren een lager responspercentage hadden dan wild-types, maar dat codon 146 mutaties geen effect hadden op cetuximab werkzaamheid. We zagen ook dat BRAF en NRAS mutaties significant geassocieerd waren met resistentie aan cetuximab. PIK3CA mutanten hadden een significant lager responspercentage dan PIK3CA wild-types, maar we zagen geen significant verschil in overleving tussen PIK3CA mutanten en wild-types. Omdat verschillende biologische effecten beschreven zijn voor PIK3CA exon 9 (helicaal domein) en exon 20 (kinase domein) mutaties, keken we ook naar deze subgroepen apart. Een nadelig effect van PIK3CA exon 20 (maar niet exon 9) mutaties was te zien op objectieve respons en op zowel progressievrije als totale overleving. De objectieve respons zou dus verbeterd kunnen worden door bijkomende genotypering van BRAF, NRAS en PIK3CA exon 20 mutaties in een KRAS wild-type populatie. Onze waarneming van heterogene uitkomst in KRAS mutanten leidde ons naar de hypothese dat niet alle KRAS mutante darmtumoren als één enkele entiteit beschouwd kunnen worden. In het lab wordt veel werk gewijd aan zowel het identificeren van differentiële genexpressie in KRAS mutante darmkanker als aan in vitro studies over de activatie van verschillende downstream signaaltransductiecascades in de KRAS mutante darmtumoren. Wij bestudeerden binnen dit project de DUSP genen, een familie van genen die na activatie van MAPK1&3 transcriptioneel geïnduceerd worden als een negatieve feedback loop om het signaal te beëindigen door MAPK te defosforyleren. Heterogeniteit lijkt te bestaan binnen KRAS mutante darmtumoren voor wat betreft de DUSP4 mRNA expressie en de DUSP4 expressie subgroepen waren significant verschillend voor wat betreft uitkomst na cetuximab. Het effect op de werkzaamheid van cetuximab suggereert dat dit functionele consequenties heeft in het gebruik van MAPK-signaling downstream van KRAS in darmkanker. We hypothetiseerdendat DUSP mRNA expressie een read-out is voor MAPK activatie in darmkanker. Het is van groot belang om deze heterogeniteit binnen KRAS mutante darmtumoren verder te onderzoeken, gezien dit zeer waarschijnlijk de werkzaamheid van geneesmiddelen die specifiek werkzaam zijn tegen mediatoren downstream van KRAS in de MAPK signaaltransductiecascade, zoals MAP2K (MEK)-inhibitoren, zal beïnvloeden.status: Publishe
Screening van colorectale kanker bij middel van virtuele coloscopie: een haalbaar project in de Belgische gezondheidszorg? - Screening voor colorectale kanker door middel van CT colonografie: de uitdagingen
Full text linkScreening voor colorectale kanker door middel van CT colonografie: de uitdagingen.In de Westerse wereld is het colorectaal carcinoom de tweede belangrijkste kankergerelateerde doodsoorzaak. De meeste colorectale kankers ontstaan echter uit goedaardige woekeringen (poliepen) van het darmslijmvlies die in de loop der tijd groeien en de kans lopen te ontaarden over een periode van ongeveer tien jaar. Eenmaal een kanker gediagnosticeerd, daalt de overlevingskans significant.Grootschalige opsporing en vroegtijdige verwijdering van letsels, in het bijzonder de gevorderde adenomen, kan leiden tot daling van de morbiditeit en mortaliteit ten gevolgen van colonkanker.Van de reeds in 1994 voor het eerst beschreven CT colonografie (CTC) werd verwacht dat deze een alternatief of aanvulling kon bieden voor de conventionele coloscopie (CC) bij de vroegtijdige opsporing van poliepen of colorectale kanker. Toch is dit tot op heden nog niet gebeurd, en dit omwille van de wisselende betrouwbaarheid, de als onaangenaam ervaren maar noodzakelijke darmvoorbereiding, de mogelijkerisicos ten gevolge van de stralingsdosis en de onzekerheid omtrent kost en voordelen van het onderzoek.Het zijn deze uitdagingen die in dit thesisproject onderzocht werden.Van januari 2004 tot oktober 2006 werden 305 personen uitgenodigd een CTC te ondergaan, voorafgaandaan een geplande CC op dezelfde dag. Redenen voor de coloscopie waren: familiaal verhoogd risico op colorectale kanker zijnde personen met een eerstegraads familielid met diagnose van colorectale kanker of gevorderd adenoom vóór de leeftijd van 60 jaar, follow-up na verwijdering van een colorectale kanker ofgevorderd adenoom, of gezondheidsredenen die een coloscopie noodzakelijk maakten (rood anaal bloedverlies, bloedarmoede, het vermoeden van een colontumor,
).Alle patiënten kregen dieetrichtlijnen. Twee dagen op voorhand waren alleen restenarme voedingswarentoegelaten. De avond voor het onderzoek was alleen een vloeibare maaltijd toegelaten. Extra vochtinname werd aangeraden.Behoudens restenarme voeding kregen de personen verschillende types darmvoorbereiding: een standaardlaxerende voorbereiding met een elektrolytenoplossing de ochtend van het onderzoek (Groep 1), of een beperkte laxerende voorbereiding met natriumfosfaat en een kleine hoeveelheid contrastproduct bij de maaltijden de dagen die de CTC voorafgingen, dit met het oog op faecal tagging (Groep 2), of een minimale voorbereiding met alleen faecal tagging de dagen voor het onderzoek (Groep 3).Alle CTC-onderzoeken werden uitgevoerd in zowel rug- als buikligging, na retrograde insufflatie van lucht of koolstofdioxide in de dikke darm.Sensitiviteit en negatieve predictieve waarde (NPW) per persoon werden berekend op basis van het al dan niet correct doorverwijzen volgens risico: terwijl personen met letsels ≥10mm ofdrie of meer letsels 6-9mm onverwijld dienen verwezen te worden voor polypectomie kan voor personen met minder dan 3 letsels 6-9mm kortetermijnopvolging (controle-CTC na 2-3 jaar) volstaan. Alle andere personen komen in aanmerking voor routine follow-up na 5-10 jaar.Correcte doorverwijzing werd beschouwd als true positive, onnodige doorverwijzing als false positive en geen doorverwijzing waar nodig als false negative; alle andere werden beschouwd als true negative.Dit resulteert in een sensitiviteit en NPW per patiënt van respectievelijk 62,5% en 96,7% voor Groep 1, 90,0% en 99,1% voor Groep 2 en 100,0% en 100,0% voor Groep 3.Deze gegevens tonen aan dat zowel de sensitiviteit als de NPW verbeteren door het gebruik van de faecaltagging, zelfs indien er geen laxerende voorbereiding wordt gebruikt. Deze goede resultaten zijn vooral te wijten zijn aan de opgebouwde ervaring van de radioloog. De voorbereiding met enkel faecal tagging kan dan ook alleen maar aangeraden worden in geval de radioloog over voldoende ervaring beschikt.Met het oog op een verbetering van de resultaten van de CTC en het vergemakkelijken van de taakvan de radioloog werd gebruik gemaakt van enerzijds computer aided detection (CAD) met bedoeling kandidaat-poliepen automatisch op te sporen, en anderzijds van een geautomatiseerde meting van de poliepgrootte. Het gebruik van CAD had slechts een beperkte toegevoegde waarde, en dit alleen maar wanneer er geen tagging gebeurde. Hoewel de resultaten van de geautomatiseerde poliepmeting niet veel verschilden van de manuele metingen, verlichtte deze aanpak de taak van de radioloog gezien het wegvallen van de tijdrovende manuele metingen.Om het belang van de darmvoorbereiding in de aanvaarding van de CTC te evalueren werden 99 personenbevraagd naar hun ervaring betreffende de voorbereiding en de CTC- en de CC-onderzoeken.Er waren geen uitgesproken verschillen wat betreft de verwachtingen omtrent CTC of CC. Er was evenmin invloed van de voorbereiding of een vroegere ervaring met CC.De thuisvoorbereiding zonder laxeermiddel werd echter duidelijk beter gewaardeerd. De CTC-onderzoekenscoorden beter dan de CC, en in geval een nieuw colononderzoek nodig zou zijn zou 55% een CTC verkiezen. Deze keuzes waren niet afhankelijk van type voorbereiding of vroegere ervaring met CC.De bewustwording over mogelijk schadelijke gevolgen van ioniserende straling en de richtlijnen van deEuropese Gemeenschap in verband met radioprotectie nopen tot de ontwikkeling van een lage-dosis-CTC-techniek waarbij we moeten streven naar een optimum tussen dosis, beeldkwaliteit en betrouwbaarheid.Voor de evaluatie van de stralingsdosis werden alle CTC-onderzoeken uitgevoerd methoge-resolutieparameters zijnde dunne collimatie (16x0,75-1,5mm) en beeldreconstructie (snededikte 2mm en interval 1,5mm), doch met verschillende dosisparameters. Onderzoeken in rugligging werden uitgevoerd met 120kV en 55mAs; onderzoeken in buikligging werden uitgevoerd met volgende parameters:120kV en 55mAs; 100kV en 50mAs of 140kV en 15mAs. Het effect van dosismodulatie, die zorgt voor aanpassing van de dosis in functie van de lichaamsconstitutie, werd eveneens onderzocht.De berekende effectieve dosis (E) was het hoogst in rugligging met 120kV, 55mAs zonder dosismodulatie (3,45mSv) en het laagst in buikligging met 140kV, 15mAs en dosismodulatie (1,20mSv).Deze dosis kan uitgedrukt worden als een verhouding tot de jaarlijkse achtergrondstraling in België, variërend van 1,33 tot 0,46, of als een risico of kankerinductie, variërend van 1 op 5797 tot 1 op 16667.Omdat er een rechtstreeks verband bestaat tussen dosis, beeldruis en beeldkwaliteit, werden de dosis enbeeldkwaliteit ook bij lagedosisonderzoeken geëvalueerd. De gemiddelde E kon op die manier teruggebracht worden tot slechts 0,20mSv!De evalautie van de beeldkwaliteit door vijf radiologen met verschillende ervaring wat betreft delezing van CTC-onderzoeken leerde dat alle beeldenreeksen met 35mAs als voldoende diagnostisch konden beschouwd worden en toelieten alle nodige doorverwijzingen naar CC correct te doen.Tot slot werd een kostencalculatie per CTC-onderzoek uitgevoerd om zo correct mogelijk dewerkelijk kost te berekenen zodat de aanbieder minstens zijn kosten terug zou kunnen verdienen. Ook voor verzekeraars kan deze informatie belangrijk zijn met het oog op eventuele terugbetaling van het CTC-onderzoek in de toekomst.De activity-based costing (ABC-techniek) laat een vrij nauwkeurige kostprijsbepaling toe, rekening houdend met de complexiteit van het CTC-onderzoek, de relatieve kostprijs van de verschillende activiteiten en de verschillende geproduceerde hoeveelheden.De kostprijs van de CTC, gebaseerd op de boekhoudkundige gegevens van de Universitaire Ziekenhuizen van de K.U.Leuven en omgerekend naar 2005 bedraagt 208,78.Tot besluit kunnen we stellen dat de CT-colonografie met een lage dosis en een minimale darmvoorbereiding een betrouwbare test belooft te worden voor de screening naar colorectale kanker, zeker in handen van ervaren radiologen. De automatische poliepdetectie en -meting kunnen de taakvan de radioloog bovendien vergemakkelijken.Er dient wel nog nagegaan te worden of de berekende kostprijs van het CTC-onderzoek aanvaardbaar is voor eventuele terugbetaling, en of het CTC-onderzoek bovendien een kosteneffectiefalternatief of aanvulling kan zijn voor de conventionele coloscopie in het kader van screening voor colorectale kanker.status: Publishe
Towards an individualized treatment for patients with locally advanced rectal cancer
No full textRectal tumors account for about 30% of all colorectal cancers (CRC) which are the second leading cause of cancer-related death in the Western world. Despite major advances achieved in the treatment of rectal cancer, treatment response remains disappointing, especially for a subgroup of patients with locally advanced rectal cancer (LARC), for which the current standard treatment is chemoradiation (CRT) followed by surgery. Unfortunately, with this treatment still about 30% of the patients will die within 5 years of completion of treatment due to the development of local and distant recurrences. For this subgroup of patients, an intensification of the preoperative treatment is needed. Therefore movement towards an individualized medicine could be the future in which we should be able to stratify patients and adapt therapy according to the individual's needs. To address those needs, three research questions were examined. 1/ Can we find endogenous hypoxia markers selecting for tumors with a less favorable response? 2/ Can we understand the mechanism of action of bevacizumab alone or in combination with CRT and can we find prognostic markers? 3/ Is inhibition of the fibroblast growth factor receptor (FGFR) pathway an option to intensify the preoperative treatment?1/ One of the major factors responsible for the heterogeneous response and resistance to chemo- and radiotherapy is hypoxia. Measuring the oxygenation status of tumors could therefore identify patients with a bad prognosis and bad response to standard treatment, as well as offer an ideal target for treatment intensification for those patients. However, measuring intra-tumoral hypoxia is still a big challenge. Further research is needed before this factor can be taken into account in routine clinical practice to decide on an individual's treatment. One of the less invasive methods to detect hypoxia could be the use of immunohistochemical (IHC) stains for endogenous hypoxia markers, which are products of genes that are activated upon low oxygen levels. Various hypoxia-inducible proteins are proposed, but none of them has been validated so far. In a first study we investigated the potential of different possible endogenous hypoxia markers by performing IHC stainings on tumor material from 20 colorectal cancer patients which underwent surgery as primary therapy. Expression of those candidates (MCT1, MCT4, PHD2, GLUT-1, CA-IX) was compared with the expression of pimonidazole, as gold standard to measure hypoxia, and with clinical outcomes. IHC expression of none of the tested hypoxia markers correlated with pimonidazole staining. Therefore we can conclude that none of them is able to detect hypoxia properly in CRC patients. However we found a prognostic value for CA-IX, with a low tumoral expression correlating with better survival. Also a high GLUT-1 expression was shown in more advanced tumors. We can conclude that both GLUT-1 and CA-IX, although not entirely hypoxic-specific, might be involved in other molecular mechanisms that are of importance for response to treatment. 2/ Hypoxia in tumors is caused by an increase in diffusion distances with tumor expansion or by chaotic vasculature within tumors. Anti-angiogenic treatments have been proposed to transiently normalize the tumor vasculature resulting in a transient increase in oxygenation and a window of opportunity for enhanced radioresponse and drug delivery. Such combination of an anti-angiogenic agent and CRT could consequently be superior to individual treatment alone. The first angiogenesis inhibitor to be approved for cancer treatment was bevacizumab (Avastin®). Many phase I/II trials reported promising response rates and safety results for adding bevacizumab prior and concurrent to CRT in the preoperative treatment of LARC. However, the exact effect of bevacizumab monotherapy and the molecular interactions between the angiogenesis inhibitor and radiotherapy still need to be further unraveled to be able to optimize this combination treatment. Moreover at present there are no standardized or validated biomarkers of response, toxicity or resistance for anti-angiogenic therapy available. Extensive biomarker research needs to be conducted to allow us to use anti-angiogenic agents in the best way for the right patients. In the context of those problems, translational research was performed in a second project on patient material obtained as part of a phase II trial in which patients with advanced rectal cancer have been treated with bevacizumab in combination with CRT. Blood and tissue samples of 59 patients were collected before treatment and after one dose of bevacizumab but before CRT. The molecular effects of bevacizumab on tumoral gene expression, tumor cells and blood vessels and circulating angiogenic proteins were investigated by performing cDNA microarrays, IHC stainings and ELISA's. Possible prognostic biomarkers were evaluated by correlating expression levels with the pathological response. Our data could not show a normalization of the tumor vasculature after bevacizumab treatment, but rather suggest for bevacizumab a role as inhibitor of new vessel formation shown by a decrease in micro-vessel density and mature blood vessels, and a slight increase in hypoxia after one dose of bevacizumab treatment. Our exploratory data also demonstrated that tumors with an angiogenic expression profile correlated with a higher response rate and points towards a possible prognostic role for PDGFA, PDGF-BB, CA-IX and mature blood vessels. Based on these findings we hypothesize that a blocking of pericyte recruitment, with a parallel decrease of PDGF-BB, and a disruption of the vasculature, sensitizes the blood vessels for further anti-angiogenic therapy, resulting in a better treatment response. Overall, the effects of anti-angiogenic agents are context dependent calling for further mechanistic and biomarker studies before it can be used in clinical practice to intensify the preoperative treatment for LARC patients.3/ Another major hurdle to overcome is the development of resistance or tumor escape to anti-angiogenic agents. Evidence is growing that the FGFR signaling may be part of the mechanism of resistance to anti-VEGF therapy. Appropriate targeting of the FGFR pathway may be a promising strategy to overcome resistance to current anti-angiogenic agents. Furthermore FGFs and their receptors are recognized oncogenes associated with a variety of cancers. All four FGF receptors and their ligands are expressed in CRC and have been shown to play roles in CRC progression and tumor angiogenesis. Most clinically advanced drugs against FGFR are not selective for FGFR alone, which often result in increased side effects and the limitation to achieve the required doses for effective FGFR inhibition. Therefore it will be necessary to develop FGFR-selective agents. Moreover, targeting dysregulated pathways is a promising approach but generally will have to be combined with conventional cytotoxic therapies like radiation therapy. The effectiveness of FGFR-targeting therapy for CRC has been demonstrated in vitro and in vivo in basic research studies, but to our knowledge FGFR inhibitors have not been tested particularly in rectal cancer in combination with (chemo) radiotherapy. Accordingly in a third research project, we assessed the antitumor effect and radiosensitizing potential of a small molecule inhibitor of FGFR in CRC in vitro and in vivo. The expression profile of FGFRs was evaluated by qPCR on different human colorectal cell with and without drug incubation. In vitro, the effect of the inhibitor on survival, proliferation, cell cycle distribution, apoptosis and radiosensitivity was evaluated by respectively SRB, BrdU, FACS using propidium iodide, BrdU and Annexin V and colony assays. Western blotting was performed to assess the modulation of FGFR phosphorylation, apoptosis and downstream signalling by the inhibitor. The effect of the inhibitor with and without radiation was evaluated in vivo on 2 mouse models (Caco2 and NCI-H716). In vivo mechanistic studies were performed on isolated tumors with IHC staining, western blots and qPCR. The tested inhibitor showed potent and selective antitumor activity in vitro and in vivo. The effect of the inhibitor was restricted to the NCI-H716 cells, which show an FGFR2 overexpression. No effects were observed on the other cell lines without deregulated FGFR activity. In vitro proliferation was abolished consistent with blockade of the ERK pathway, followed by a dramatic increase in apoptosis and a significant decrease in cell survival. These events were reflected at the molecular level by an increase in the apoptotic marker cleaved PARP and inhibition of the pro-survival AKT pathway. FGFR inhibition in the NCI-H716 xenograft model resulted initially in a growth delay of 5 days with decreased tumor cell proliferation with related ERK inhibition. However, the continued presence of drug seems essential with accelerated in vivo regrowth of treated tumors after treatment cessation associated with an increase in tumor cell proliferation. In the tested set-up, the inhibitor does not augment the cytotoxicity ofradiotherapy. In summary based on our data, combining this inhibitor concurrent with radiotherapy does not seem beneficial. The drug on its own slows down tumor growth, but attention needs to be paid when stopping drug delivery. Moreover, only tumors with deregulated FGFR activity respond to the drug, providing an option for selective intervention but also stressing the importance of patient selection based on molecular aberrations. In conclusion, these projects illustrate that a lot of hurdles still need to be taken before we can provide a personalized treatment to LARC patients. First, although hypoxia is known for decades as a major factor of therapy resistance, still trustable ways to image this factor are needed before we can implement this factor in treatment decision. Secondly, further insights in the effect of bevacizumab and validated biomarkers are urgently needed before giving bevacizumab to LARC patients outside a clinical trial setting. Last, we have to keep searching for new molecular targets for radiosensitization in order to intensify the preoperative treatment. In parallel, biomarker research needs to be enclosed in those preclinical studies to support patient selection strategies in further clinical trials.status: Publishe
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
European expert panel consensus on the clinical management of BRAF-mutant metastatic colorectal cancer
No full textMetastatic colorectal cancer (mCRC) is a heterogenous disease caused by various genetic alterations. The BRAFV600E mutation occurs in approximately 8-12% of patients and is characterised by an aggressive clinical course and poor prognosis. Here we review the current knowledge on BRAFV600E-mutant mCRC and provide a series of consensus statements on its clinical management. The treatment landscape for BRAFV600E-mutant mCRC has changed greatly due to the emergence of molecular targeted therapies (including BRAF inhibitors) and immune checkpoint inhibitors. A scientific literature search identified available data on molecular testing, treatments, and clinical monitoring of patients with BRAFV600E-mutant mCRC. Consensus statements were discussed and developed by a European expert panel. This manuscript provides consensus management guidance for different clinical presentations of BRAFV600E-mutant mCRC and makes recommendations regarding treatment sequencing choices. To guide appropriate clinical management and treatment decisions for mCRC patients, tumour tissue analysis for DNA mismatch repair/microsatellite status and, at a minimum, KRAS, NRAS, and BRAF mutational status is mandatory at the time of diagnosis. Finally, we discuss the rapidly evolving treatment landscape for BRAFV600E-mutant mCRC and define priorities for the development of novel therapeutic strategies that are needed to improve patient outcomes.status: Publishe
European experts consensus statement on cystic tumours of the pancreas
No full textCystic lesions of the pancreas are increasingly recognized. While some lesions show benign behaviour (serous cystic neoplasm), others have an unequivocal malignant potential (mucinous cystic neoplasm, branch- and main duct intraductal papillary mucinous neoplasm and solid pseudo-papillary neoplasm). European expert pancreatologists provide updated recommendations: diagnostic computerized tomography and/or magnetic resonance imaging are indicated in all patients with cystic lesion of the pancreas. Endoscopic ultrasound with cyst fluid analysis may be used but there is no evidence to suggest this as a routine diagnostic method. The role of pancreatoscopy remains to be established. Resection should be considered in all symptomatic lesions, in mucinous cystic neoplasm, main duct intraductal papillary mucinous neoplasm and solid pseudo-papillary neoplasm as well as in branch duct intraductal papillary mucinous neoplasm with mural nodules, dilated main pancreatic duct >6mm and possibly if rapidly increasing in size. An oncological partial resection should be performed in main duct intraductal papillary mucinous neoplasm and in lesions with a suspicion of malignancy, otherwise organ preserving procedures may be considered. Frozen section of the transection margin in intraductal papillary mucinous neoplasm is suggested. Follow up after resection is recommended for intraductal papillary mucinous neoplasm, solid pseudo-papillary neoplasm and invasive cancer
Variations on the Author
Full text link“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
- …
