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Régulation de la machinerie de synthèse protéique dans le striatum
No full textLe striatum dorsal et le noyau accumbens (NAc) jouent un rôle crucial dans la sélection et l’exécution de mouvements résultant de l’intégration de signaux dopaminergiques et d’informations glutamatergiques sensorielles. A ce jour, les mécanismes moléculaires à travers lesquels la dopamine (DA) régule la plasticité des neurones épineux moyens du striatum (MSNs) sont peu connus. La synthèse des protéines est un événement essentiel requis pour la plasticité synaptique et la mémoire à long terme. Dans de nombreuses régions cérébrales, l’initiation, étant l'étape limitante de la synthèse protéique, est contrôlée par la phosphorylation de facteurs d’initiation de la traduction (eIFs). Notre hypothèse est que la DA pourrait réguler la traduction d’ARNm dans le striatum à travers des mécanismes moléculaires similaires. La première partie de cette thèse visait à étudier le rôle de la DA dans la régulation de la machinerie de traduction dans les MSNs. Pour ce faire, nous avons analysé au niveau du striatum, la phosphorylation de différents eIFs en réponse à l’administration aigue ou répétée de d-amphetamine (d-amph), entraînant une augmentation transitoire ou de longue durée de la transmission dopaminergique, respectivement. Bien que l’administration de la d-amph est associée à une légère augmentation de pS209-eIF4E, l’état de phosphorylation de S1108-eIF4G reste inchangé. En revanche, une forte augmentation de p51-eIF2α a été observée après administration répétée d-amph. Nous démontrons que la phosphorylation de 51-eIF2α est corrélée à une diminution transitoire de la synthèse protéique globale dans le striatum. En outre, la d-amph induit également une importante augmentation de la phosphorylation de la protéine ribosomale S6 (rpS6). Cet effet se produit spécifiquement dans MSNs exprimant le récepteur D1 à la DA et implique la cascade de signalisation AMPc/PKA/DARPP-32, tout en étant indépendant des voies mTORC1/S6K et ERK. La phosphorylation de rpS6 est couramment utilisée pour marquer de l'activité neuronale bien que son rôle biologique dans le cerveau reste énigmatique. Compte tenu sa régulation significative par la DA, la deuxième partie de cette thèse a eu pour but d’acquérir de nouvelles connaissances sur la fonction de la phosphorylation de rpS6 en utilisant un modèle de souris rpS6 déficient de ses sites de phosphorylations, rpS6P-/-. Dans ces souris transgéniques la synthèse protéique globale est normale dans diverses régions du cerveau. Néanmoins, les souris rpS6P -/- présentent une altération de la traduction d'un sous-ensemble de ARNm, ceci sélectivement dans le NAc, suggérant le rôle potentiel de la phosphorylation de rpS6 dans la régulation de la traduction de transcrits bien spécifiques au sein de cette sous-région du striatum. Dans l'ensemble, les résultats présentés dans cette thèse permettent une meilleure compréhension des mécanismes engagés par DA pour contrôler la traduction d’ ARNm dans les MSNs du striatum.The dorsal striatum and the nucleus accumbens (NAc) process dopamine (DA) signals in order to generate appropriate behavior in response to given glutamatergic sensory cues. The molecular mechanisms through which DA promotes long-lasting changes in striatal GABAergic medium-sized spiny neurons (MSNs) are still not fully understood. It is widely accepted that protein synthesis is an essential event required for several forms of synaptic plasticity and long-term memory. In various brain areas, initiation is the rate-limiting step of translation and is regulated through phosphorylation of translation initiation factors (eIFs). Whether DA could regulate mRNA translation in the striatum through similar mechanisms is yet poorly investigated. A first part of this thesis aimed to shed light on the role of DA in the regulation of the translational machinery in MSNs. Here, we measured the phosphorylation state of eIFs following single and repeated in vivo d-amphetamine (d-amph) administration, resulting in a transient or long-lasting increase of the dopaminergic transmission, respectively. Although d-amph exposure slightly enhances the striatal pS209-eIF4E, pS1108-eIF4G remains unchanged. In contrast, a strong increase in p51-eIF2α is observed after repeated d-amph administration. We demonstrate that d-amph-induced p51-eIF2α is associated to a transient decrease in generall striatal protein synthesis. In addition, d-amph markedly increases the striatal phosphorylation of the 40S ribosomal protein S6 (rpS6). This effect occurs selectively in D1 DA receptor (D1R)-expressing MSNs and requires the cAMP/PKA/DARPP-32 cascade but is independent of mTORC1/S6K and ERK signaling. rpS6 phosphorylation is commonly used as a marker for neuronal activity even though its biological role in the brain remains puzzling. Given the significant regulation of striatal rpS6 phosphorylation by DA, the second part of this thesis sought to gain new insights into the function of this post-translational event by using a phosphodeficient rpS6P-/- mouse model. We showed that rpS6P-/- mice display unaltered global protein synthesis in different brain regions. Nonetheless, rpS6P-/- mice exhibit impaired translation of a subset of mRNA selectively in the NAc, pointing to the potential role of rpS6 phosphorylation in the regulation of transcript-specific translation within this striatal sub-region. Overall, the results presented in this thesis provide a better understanding of the mechanisms engaged by DA to control mRNA translation in striatal MSNs
Unraveling the role of dopamine signaling in the extended amygdala during defensive behaviors
No full textLa sélection et l’exécution d’une réponse comportementale adéquate reposent sur l’utilisation d’informations (stimuli sensoriels et/ou contextuels) prédictives d’évènements motivationnels positifs ou aversifs. Les mécanismes d’apprentissage contrôlé par la récompense conduisant à l’optimisation de ces comportements motivés requièrent l’intégrité de la transmission dopaminergique (DA). L’amygdale étendue (AE), composée de l’écorce (shell) du noyau accumbens, de l'amygdale centrale (CEA) et du noyau du lit de la strie terminale (BNST), joue un crucial dans le contrôle de la motivation, l’intégration de stimuli sensori-émotionnels, et dans les apprentissages associés à la peur et l’anxiété. Des dérégulations au sein de ces circuits neuronaux précipitent l’apparition de troubles anxieux généralisés caractérisés entre autre par une réaction exacerbée de peur en l’absence de danger. De manière intéressante, des études récentes suggèrent que la transmission DA joue un rôle essentiel dans l’optimisation de réponses comportementales adaptées pour faire face à un danger. Récemment, mon laboratoire d’accueil a mise en évidence que l’activation des D2R au niveau du BNST et du CEA, joue un rôle critique dans la mise en place des apprentissages associés à la discrimination de stimuli prédictifs d’évènements aversifs. Si ces résultats montrent clairement un rôle de la transmission DA dans le contrôle de la peur généralisée, les circuits neuronaux au sein desquels la signalisation D2R contrôlent ces apprentissages sont encore peu connus.Pour répondre à cette question, nous avons généré des souris mutantes conditionnelles nous permettant d'inactiver sélectivement les D2R dans les neurones de l’amygdale étendue (D2R-cKO) ainsi que dans les neurones DA du mésencéphale (autoD2R-cKO). Mes résultats ont permis de mettre en évidence que la signalisation D2R de l'amygdale étendue 1) module l'expression des stratégies de défense passives (immobilité) en réponse à la présentation des stimuli auditifs et contextuels associés à un danger, 2) facilite l'extinction d’une peur conditionnée, et 3) est nécessaire pour l'apprentissage d’évitement actif du danger. Ces phénotypes ne résultent pas d’une altération des systèmes sensoriels puisque les seuils auditifs ainsi que la sensibilité mécanique et thermique sont intactes chez les souris D2R-cKO. L’analyse de ces mêmes comportements chez les souris autoD2R m’a permis de révéler que les D2R exprimés par les neurones DA jouent un rôle clé dans la discrimination entre les stimuli neutres et ceux prédictifs d’un évènement aversif ou en danger. L’ensemble de mon travail suggère que la signalisation DA via les D2R exprimés par des populations neuronales distinctes contribue à l'optimisation des comportements de défense passifs et actifs mis en jeu pour faire face à situations dangereuses.Learning appropriate defensive behavioral responses to threatening situations is tightly controlled and requires a fine balance between memory specificity and generalization. However, inappropriate processing of threat learning can lead to excessive generalization resulting in the emergence of strong defensive reactions towards neutral cues. The central extended amygdala (EA) is a neuronal continuum critically involved in the control of behavioral responses towards threatening stimuli. Its core components, the nucleus accumbens, the central amygdala (CEA) and the bed nucleus of the stria terminalis (BNST), share similar inputs/outputs connectivity, and serve complementary roles in the integration of threat relevant information and the orchestration of fear- and anxiety-related behaviors. By conveying salience and valence, dopamine (DA) facilitate the encoding of discriminative learning between stimuli representing safety or threat and recent studies indicate that distortion of DA signaling is associated with maladaptive threat processing. We recently uncovered that DA gates overgeneralization of conditioned threat responses through concomitant activation of DA D2 type receptors (D2R) in both the CEA and the BNST. Despite these evidences, genetically-identified neural circuits of the extended amygdala in which, D2R signaling control threat processing, remain largely unknown.To tackle this issue, we have generated to D2R conditional knock-out mice allowing us to inactivate selectively D2R in extended D2R-expressing neurons (D2R-cKO) as well as in midbrain DA neurons (autoD2R-cKO). Our results revealed that extended amygdala D2R signaling modulates the expression of passive responses (i.e. freezing) to threat-conditioning auditory and contextual stimuli. We also found that extended amygdala D2R signaling facilitates extinction of threat conditioned stimulus and is required for active avoidance learning. Such impairments are not a consequence of sensory defaults since auditory brainstem response-evoked thresholds as well as Mechanical and thermal sensitivity are intact in D2R-cKO. On the other hand, we uncovered that autoD2R tunes the discrimination between stimuli representing safety or threat in discriminative auditory threat learning. Together our work suggest that, extended amygdala D2R signaling in distinct neural circuits contribute to the optimization of passive and active defensive behaviors in responses to threatening situations
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Get PDFThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Characterization anatomo-functional of D2 dopamine receptor (D2R)-containing cell in the mouse spinal cord
No full textLa moelle spinale est un relais majeur permettant aux informations sensorielles perçues à la périphérie d’être transférées et intégrées au niveau des centres supra-spinaux. Les afférences primaires somatosensorielles vont arriver au niveau de la corne dorsale. Celle-ci est constituée d’un réseau hétérogène de neurones formant des circuits excitateurs et inhibiteurs complexes. De précédentes études indiquent que ces circuits neuronaux sont modulés par la dopamine, notamment via les D2R. Un dysfonctionnement des voies dopaminergiques descendantes peut engendrer des physiopathologies comme le syndrome des jambes sans repos. Cependant, les mécanismes d’action de la dopamine spinale sont encore très peu connus. Tous les récepteurs à la dopamine sont exprimés au niveau spinal. Le plus abondant est le D2R mais le rôle et l’identité précise des cellules D2R-positives ne sont pas connus. Dans cette étude, nous nous sommes focalisés sur la caractérisation anatomo-fonctionnelle des cellules exprimant les D2R. Grâce au modèle murin Drd2-Cre :RiboTag crée par l’équipe, nous avons mis en avant que les cellules D2R-positives étaient distribuées tout au long de la moelle spinale avec une expression préférentielle au niveau de la corne dorsale. Les D2R sont exprimés dans des populations très hétérogènes, aussi bien excitatrices qu’inhibitrices. Nous avons montré que le KO conditionnel du gène drd2 au niveau lombaire n’entraîne pas d’ataxie, de paralysie ou d’altération de la locomotion. L’état des lieux concernant la caractérisation neurochimique des cellules D2R-positives ouvrent la possibilité d’avoir une approche fonctionnelle plus spécifique et d’avoir des perspectives d’études sur les sous circuits dopaminergiques spinaux.The spinal cord is the major relay station for sensory information generated at the periphery and transferred for processing to the brain. Sensitive primary afferent fibers arrive to the dorsal horn that is populated by a vast diversity of neurons that forms a complex network of excitatory and inhibitory circuits. Previous studies indicated that these neuronal ensembles could be modulated by the spinal dopaminergic system notably through the dopamine D2 receptors (D2R). A dysfunction of descending dopaminergic pathways could lead to pathology like Rest Less Syndrom. Nevertheless, mechanisms by which dopamine acts are poorly understand. All dopamine receptors are expressed in the spinal cord and the most abundant is the D2R and the precise identity and role of spinal D2R-cells remains largely unknown. In this study, we focused on the anatomo-functional characterization of the neurons containing D2R in the mouse spinal cord. Thanks to the mouse model Drd2:Cre-Ribotag previously developed in our lab, we could show that D2R-positive cells are expressed all along the spinal cord with a preferential expression in the dorsal horn. D2R are expressed in a very heterogeneous population, in excitatory and inhibitory neurons. We have shown that conditional KO of drd2 in lumbar cord didn’t lead to ataxia, paralysis or locomotor alteration. This study allow to unravel the precise neurochemical identity of D2R-neurons. Future studies could use this descriptive study to choose a more specific functional approach to better understand spinal dopaminergic pathways using D2R.Key words: dopamine, D2R, spinal cord, molecular heterogeneity, sensorimoto
Variations on the Author
Get PDF“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Get PDFWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Dispelling the Myths Behind First-author Citation Counts
Get PDFWe conducted a full-scale evaluative citation analysis study of scholars in the XML research field to explore just how different from each other author rankings resulting from different citation counting methods actually are, and to demonstrate the capability of emerging data and tools on the Web in supporting more realistic citation counting methods. Our results contest some common arguments for the continued
use of first-author citation counts in the evaluation of scholars, such as high correlations between author rankings by first-author citation counts and other citation
counting methods, and high costs of using more realistic citation counting methods that are not well-supported by the ISI databases. It is argued that increasingly available digital full text research papers make it possible for citation analysis studies to go beyond what the ISI databases have directly supported and to employ more
sophisticated methods
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