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Aspetti morfologici, ultrastrutturali e molecolari dell’interazione tra lipofagia, lipasi acida lisosomiale e colestasi nell’epatopatia steatosica non alcolica (NAFLD)
Full text linkIntroduzione
La malattia epatica steatosica non alcolica (NAFLD) è caratterizzata da un eccessivo
accumulo di lipidi all'interno degli epatociti che conduce ad infiammazione epatica e
fibrosi. La disfunzione dell’autofagia ovvero del processo mediante il quale la cellula
elimina i cataboliti attraverso i lisosomi, è uno dei meccanismi fisiopatologici che
portano all’accumulo di lipidi nella NAFLD. La lipofagia è il meccanismo autofagico
attraverso il quale la cellula elimina le gocciole lipidiche costituite da esteri del
colesterolo e trigliceridi attraverso il catabolismo lisosomiale. Nel lisosoma la lipasi
acida lisosomiale è l’enzima preposto al catabolismo degli esteri del colesterolo. Un
altro percorso di eliminazione di colesterolo e fosfolipidi per l’epatocita è costituito
dalla loro secrezione nella bile. Dati emergenti suggeriscono che la colestasi in
pazienti NAFLD rappresenti un fattore predittivo di prognosi sfavorevole, indicando
un ruolo potenziale dell'alterata secrezione biliare nella patogenesi e nella
progressione della malattia. Recenti studi hanno evidenziato che la lipofagia può
essere disregolata dagli acidi biliari che esercitano un effetto inibitorio
(CholeSTOPhagy) in corso di patologie colestatiche.
Obiettivo dello studio: In una coorte di pazienti NAFLD abbiamo voluto valutare se
fosse presente un impairment lipofagico e se questo fosse correlato a segni di
colestasi e/o di disfunzione lisosomiale.
Metodi: Abbiamo innanzitutto valutato il contenuto e l'attività della LAL in modelli
sperimentali in vitro e in vivo di NAFLD. In totale, sono stati inclusi nello studio 87
pazienti sottoposti a biopsia epatica. Tramite metodiche di immunoistochimica si
sono valutate l’espressione di LAL, LAMP1 (marcatore lisosomiale), p62/SQSTM1
(marcatore di impairment autofagico), CK7 (per la valutazione della componente
colestatica: cellule epatiche progenitrici HPC ed epatociti intermedi IH), CD-10 (per
la valutazione dei canalicoli biliari). E’ stata eseguita un’analisi al micrscopio
elettronico a trasmissione per la valutazione delle componenti autofagiche e i segni
epatocellulari di colestasi. In un sottogruppo di 38 pazienti tramite la metodica di
Nanostring nCounter si è analizzata l’espressione genica di 20 geni coinvolti implicati
nel processo autofagico (compresa l’espressione di LAL) e nella secrezione biliare di
colesterolo.
Risultati Abbiamo evidenziato una riduzione dell’attività di LAL nel modello cellulare
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di NAFLD. La diminuzione dell'attività di LAL è mediata dall'ubiquitinazione e la
proteina ubiquitinata presenta una localizzazione extralisosomiale. In vivo il
contenuto epatico di LAL totale è più elevata nei fegati dei pazienti con punteggio
NAS 3-5 e 6-7 rispetto a quelli con punteggio NAS 0-2. L'espressione del gene di
LAL è risultata lievemente aumentata nei pazienti con NAFLD rispetto ai controlli
sani. Dallo studio è emerso un blocco della machinery autofagica con un aumento
dell’espressione di p62/ SQSTM1 che correla significativamente con fibrosi e NAS
(p=0.01 R=0.322; p=0.01 R=0.157). Nei pazienti con NAFLD sono stati evidenziati
lisosomi con lume visibile e sono stati identificati alla TEM come lipolisosomi. L’
accumulo anomalo di LAL ubiquitinata correla con il NAS e con il numero di
lipolisosomi (p=0.04, R=0.128). La compromissione dell'autofagia è stata associata
ad alterazioni legate alla colestasi nel compartimento biliare: è stato osservato un
aumento della reazione duttulare e l'espansione di epatociti intermedi. Si è infatti
osservato un aumento parallelo del marcatore di compromissione dell'autofagia
p62/SQSTM1 e delle cellule progenitrici epatiche (HPCs) e delle degli epatociti
intermedi (IH)(R=0.392, p=0.016; R=0.370, p=0.026)
All’analisi ultrastrutturale con il microscopio elettronico a trasmissione si sono
evidenziate significative differenze a livello dei canalicoli biliari tra pazienti con
NAFLD lieve e severa. Inoltre abbiamo osservato una riduzione dell’espressione di
ABCG5/8 con l’aumentare del balooning nei pazienti con colestasi.
Conclusioni Nei pazienti NAFLD si assiste ad un impairment della lipofagia con
aumento di lisosomi repleti di lipidi non catabolizzati chiamati lipolisosomi. La
riduzione dell’attività di LAL sembra possa contribuire alla disfunzione lisosomiale.
Inoltre una colestasi a livello istologico ma non sierologico correla con la disfunzione
autofagica e con un fenotipo di malattia più severo
Linear models with time-varying parameters: a comparison of different approaches
Full text linkEstimation of linear models with time-varying parameters can be accomplished in a variety of ways, each making diferent assumptions, with varying degrees of accuracy and computational complexity. In this paper, we compare diferent gretl packages by means of simulated and real data focusing on both statistical and computational aspects. Our fndings show that all the estimators provide similar results under ideal conditions, but the practitioner’s choice could be far from obvious
Three Essays on the Conditional Inference Approach for Binary Panel Data Models
Full text linkLa tesi consiste in una collezione di tre diversi saggi relativi all’approccio di Inferenza Condizionale applicata alla stima di modelli per dati panel binari ad effetti fissi. Il lavoro è organizzato in tre capitoli. Una dettagliata rassegna della letteratura concernente le principali proposte teoriche riguardanti la stima dei modelli sopra citati è riportata nel Capitolo 1, dove gli stimatori basati sull’approccio di Inferenza Condizionale e quelli basati sulla “Correzione del Bias” sono descritti e dove correttezza in campioni finiti è valutata attraverso una simulazione di Monte Carlo. Il secondo ed il terzo capitolo contengono proposte su problemi di applicazione degli stimatori di Inferenza
Condizionale: (i) il problema di testare meccanismi endogeni di autoselezione del campione e (ii) il costo computazionale delle funzioni di verosimiglianza condizionali impiegate nella stima dei parametri. La risposta alla prima questione è affrontata attraverso l’approssimazione di un modello logit ad effetti fissi, stimato attraverso una procedura a due stadi, che ammette un semplice test di azzeramento. Il test consente di identificare la potenziale endogeneità del meccanismo di selezione e di isolare per costruzione il ruolo delle componenti inosservate costanti nel tempo. Il test è applicato ai dati SHARE su un problema relativo all’impatto del pensionamento sullo stato di salute. Infine, il problema computazionale si presenta quando il panel è caratterizzato da un numero moderatamente grande di osservazioni nel tempo (T), ciò rende il calcolo della funzione di verosimiglianza impossibile attraverso le consuete tecniche di algebra matriciale. Questo lavoro propone un nuovo metodo ricorsivo per il calcolo delle stesse, relativamente ad una classe di modelli dinamici come il modello Quadratic Expoential. Una simulazione di Monte Carlo mostra come il limite computazionale sia stato rimosso attraverso l’utilizzo dell’algoritmo.This thesis is a collection of three essays concerning the Conditional Inference approach applied to the estimation of binary panel data models with fixed effects. The work is organised in three chapters. A detailed literature review of the main theoretical proposals about the estimation of the aforementioned models is reported in Chapter 1, where the Conditional Inference estimators and the “Bias-Corrected” estimators are described and whose finite sample performance is evaluated by a Monte Carlo experiment. The second and the third chapters focus on real data problem affecting the Conditional Inference estimators: (i) the problem of testing for endogenous self- and sample-selection mechanisms and (ii) the computational burden of the conditional likelihood function involved in the parameters estimation procedure. The first issue is dealt with a methodology that relies on an approximation of a fixed-effects logit model estimated by conditional maximum likelihood in a two-step procedure and that admits a very simple variable-addition test. The test is able to identify the idiosyncratic endogeneity since the choice of the Conditional Inference approach allows to handle heterogeneity endogeneity and to overcome the incidental parameters problem at the same time. The test is applied on SHARE data to a problem concerning health and retirement. Finally, Conditional Inference estimators require the maximisation of peculiar likelihood functions, whose computational burden limits the applicability of these techniques when the number of time occasions (T) in the panel becomes large, so that the parameters estimation is no longer feasible when the likelihood function is computed by standard algebra operations. This work proposes a novel way to recursively compute the conditional likelihood function of dynamic models, focusing on the Quadratic Exponential model. A Monte Carlo simulation shows how the recursive algorithm removes the computational burden due to large-T
Recursive Computation of the Conditional Probability Function of the Quadratic Exponential Model for Binary Panel Data
No full textWe propose a general recursive algorithm for the computation of the conditional probability function of the quadratic exponential model for binary panel data given the total of the responses, which is a sufficient statistic for the individual intercept parameter. This recursion permits to implement conditional and pseudo-conditional maximum likelihood estimators of the parameters of this model, and related models such as the dynamic logit model, even when one or more statistical units are observed at many occasions. In this way we solve a typical problem in dealing with distributions with a complex normalizing constant. The advantage in terms of computational load with respect to standard techniques is assessed by simulation and illustrated by an application based on a popular dataset about brand loyalty
MCMC conditional maximum likelihood for the two-way fixed-effects logit
No full textWe propose a Markov Chain Monte Carlo Conditional Maximum Likelihood
(MCMC-CML) estimator for the two-way fixed-effects logit model for dyadic
data, typically used in network analyses. The proposed MCMC approach, based
on a Metropolis algorithm, allows us to overcome the computational issues of
evaluating the probability of the outcome conditional on nodes in- and out-
degrees, which are sufficient statistics for the incidental parameters. Under
mild regularity conditions, the MCMC-CML estimator converges to the exact
CML one and is asymptotically normal. Moreover, it is more efficient than
the existing pairwise CML estimator. We study the finite sample properties of
the proposed approach by means of an extensive simulation study and three
empirical applications, where we also show that the MCMC-CML estimator
can be applied to logit models for binary panel data with both subject and
time-fixed effects. Results confirm the expected theoretical advantage of the
proposed approach, especially with small, concentrated, and sparse networks
or with rare events in panel data
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Visual perception in domestic dogs (Canis familiaris): global or local preference of stimulus encoding
No full textA global or local precedence in the visual perception of hierarchical stimuli has been found in humans and other animals; this study aimed to investigate if it also exists in domestic dogs.
Family dogs (N = 8) were trained to discriminate between two bi-dimensional compound forms (S+ and S-) differing at both their global and local level (GL phase). Afterwards (Test phase), the dogs’ global-local encoding precedence was assessed, presenting one stimulus with the same global shape and one with the same local shapes as that reinforced in GL. In the last phase (L) dogs were trained to discriminate between stimuli differing only for the local shapes.
In GL the number of trials needed to reach the learning criterion was 252±143 (mean±SD) and latency (time for choosing the stimulus) was 4.2±5.0 s (mean±SD). In the Test phase dogs chose the stimulus featuring the previously learned global shape more often than the one featuring the local shape (p=0.017; SE=7.13). In L dogs achieved the learning criterion in an average of 130±67 trials, which were fewer than those needed in GL (p=0.018; SE=5.90).
Dogs showed a global precedence in the visual processing of hierarchical stimuli, as seen in humans. L phase demonstrated that dogs could perceive local features. The faster acquisition of L might have been due to a previous reinforcement of the local shape during GL
Variations on the Author
Full text link“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
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