1,721,062 research outputs found
Entwicklungsneurologischer Langzeitverlauf von Neugeborenen mit perinataler Asphyxie
Full text linkBackground and aims In spite of significant progress in obstetrics and neonatal intensive care, perinatal asphyxia remains a main risk factor for neonatal cerebral damage in term and near-term newborns. As a consequence of hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE), motor and cognitive developmental deficits are common, including severe mental retardation and cerebral palsy. There are few studies on prognostic factors of neurodevelopmental long-term outcome of asphyxiated newborns. The aim of the present study was to evaluate the long-term outcome of asphyxiated children and to identify perinatal parameters that may predict the developmental prognosis soon after delivery and to identify those children who might profit from specific neuroprotective treatment. Furthermore, the prognostic value of neurodevelopmental tests which were performed during infancy and early childhood was examined with regard to the cognitive long-term outcome at school age. Patients and methods The retrospective study investigated the cognitive long-term outcome of 35 patients (m=18, f=17) aged between 3,5 and 9 years (mean: 5,5 years ± 1,8 SD) out of a group of 77 patients with perinatal asphyxia. The cognitive achievement was quantified by the Kaufman Assessment Battery for Children (K-ABC) (n=24) or with the help of a standardized behavioral assessment for severe mentally disabled children (n=11). It was correlated with the peri- and neonatal data to draw conclusions on predictive factors for the long-term outcome. Moreover, the test results of the K-ABC were compared to the results of tests taken earlier during development (Griffiths Mental Development Scales, Bayley Scales of Infant Development, Münchner Funktionelle Entwicklungsdiagnostik). A more precise analysis of correlations between perinatal factors and long-term outcome was performed using log-linear models. Results 62,9 % of the examined patients (n=22) were developed appropriately in the long-term examination at an average age of 5,5 years (± 1,8 SD). 37,1 % of the patients (n=13) were classified as below average. They showed mild cognitive deficits (n=2) or severe mental retardation and cerebral palsy (n=11). Further analysis revealed a significant correlation between the cognitive long-term outcome and the neonatal EEG and AEP findings, the degree of the hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE), the need and duration of ventilation and the presence of neonatal seizures. There was also a significant relation between the results of the three early developmental tests and the results in the long-term examination (K-ABC). Conclusions Based on the present results, early clinical and neurophysiologic findings were suggested as predictive factors to indicate neurological and developmental prognosis. Thus, it seems to be possible to identify high-risk newborns and accomplish appropriate follow-up examinations and, if necessary, initiate specific supportive care. But since mild cognitive deficits often are diagnosed later during development, long-term follow-up care is reasonable for all newborns with perinatal asphyxia.Hintergrund und Ziele Die perinatale Asphyxie ist trotz großer Fortschritte in der Geburtshilfe und der neonatologischen Intensivmedizin ein hoher Risikofaktor für neonatale zerebrale Schädigungen. Sie führt in der Folge häufig zu motorischen und kognitiven Entwicklungsdefiziten bis hin zu schwerer mentaler Retardierung und spastischer Zerebralparese. Über Prognosefaktoren für den entwicklungsneurologischen Langzeitverlauf asphyktischer Neugeborener gibt es bislang nur wenige Studien. Ziel vorliegender Studie war es, den Langzeitverlauf von Kindern nach perinataler Asphyxie zu evaluieren und prädiktive perinatale Parameter zu identifizieren, die bereits früh postnatal die Entwicklungsprognose abschätzen lassen, um Neugeborenen mit entsprechenden Risikofaktoren möglichst früh eine spezifische Behandlung zukommen zu lassen. Darüber hinaus wurde die prognostische Validität von im Säuglings- und frühen Kleinkindesalter durchgeführten Testverfahren in Bezug auf die kognitive Entwicklung im späten Kleinkindes- und Schulalter untersucht. Patientenkollektiv und Methoden In der vorliegenden Studie wurde retrospektiv in einem Kollektiv von 77 Patienten mit perinataler Asphyxie der kognitive Langzeitverlauf von 35 Patienten (m=18, w=17) im Alter von 3,5 bis 9 Jahren (MW: 5,5 Jahre ± 1,8 SD) untersucht. Anhand der Kaufman Assessment Battery for Children (K-ABC) (n=24) bzw. anhand einer standardisierten Verhaltensbeurteilung bei schwer mental retardierten Kindern (n=11) wurde die kognitive Leistungsfähigkeit quantifiziert. Diese wurde in Relation zu den peri- und neonatalen Daten gesetzt, um Rückschlüsse auf prädiktive Faktoren für den entwicklungsneurologischen Langzeitverlauf zu ziehen. Des Weiteren wurden die Testergebnisse der K-ABC-Testung mit Ergebnissen von zu früheren Entwicklungszeitpunkten durchgeführten Testungen (Griffiths Entwicklungsskalen, Bayley Scales of Infant Development, Münchner Funktionelle Entwicklungsdiagnostik) verglichen. Eine detaillierte Analyse der Zusammenhänge einzelner Faktoren wurde mittels Log-linearer Modelle durchgeführt. Ergebnisse 62,9 % der untersuchten Patienten zeigten sich im mittleren Alter von 5,5 Jahren (± 1,8 SD) altersgerecht entwickelt (n=22). 37,1 % der Patienten (n=13) wiesen eine unterdurchschnittliche kognitive Entwicklung auf. Sie zeigten leichte kognitive Defizite (n=2) oder wiesen eine schwere mentale Retardierung mit spastischer Zerebralparese auf (n=11). Die Datenanalyse zeigte einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem kognitiven Langzeit-Outcome und den frühen neonatalen EEG- und AEP-Befunden, dem HIE-Schweregrad, der Indikation zur Beatmung sowie der Beatmungsdauer und dem Auftreten zerebraler Anfälle in der Neugeborenenperiode. Gleichzeitig ließ sich eine signifikante Korrelation zwischen den Ergebnissen der frühen Entwicklungstestungen im Säuglings- und Kleinkindesalter und den Ergebnissen der Langzeitkontrolle (K-ABC) nachweisen. Schlussfolgerungen Vorliegende Daten sprechen für eine prädiktive Bedeutung der perinatalen klinischen und neurophysiologischen Befunde zur Vorhersage des entwicklungsneurologischen Langzeitverlaufes asphyktischer Neugeborener. Die Erfassung dieser Parameter kann dazu beitragen, besonders gefährdete Neugeborene früh zu identifizieren und adäquate Nachsorgeuntersuchungen durchzuführen, sowie bei Bedarf gezielte Fördermaßnahmen einzuleiten. Da leichte kognitive Defizite und Teilleistungsstörungen jedoch meist erst später in der Entwicklung erkannt werden, sind langfristige Nachsorgeuntersuchungen bis in das Schulalter hinein bei allen Neugeborenen mit perinataler Asphyxie äußerst sinnvoll
Entwicklungsneurologischer Verlauf extrem Frühgeborener der Geburtsjahrgänge 2008-2013 des Perinatalzentrums Erlangen im Alter von 2 Jahren
Full text linkEntwicklungsneurologischer Verlauf extrem Frühgeborener der Geburtsjahrgänge 2008 – 2013 des Perinatalzentrums Erlangen
Ziele
Analyse der kognitiven Entwicklung von extrem Frühgeborenen (<1000g, ELBW) im korrigierten Alter von 2 Jahren anhand der Bayley Scale of Infant Development II. Identifizierung neonataler Risikofaktoren, welche die spätere kognitive Entwicklung signifikant beeinflussen.
Patienten und Methoden
Die retrospektive Studie umfasst prä-, peri- und postnatale Daten von 51 Kindern (26w/25m) mit einem Geburtsgewicht <1000g und einem Gestationsalter zwischen 22 und 32 SSW, die im Zeitraum vom 1.Januar 2008 bis zum 31.Dezember 2013 im Perinatalzentrum der Universitätsklinik Erlangen geboren oder behandelt wurden. Im Rahmen der entwicklungsneurologischen Nachsorge Frühgeborener erfolgte im korrigierten Alter von 24 Monaten eine standardisierte Testung des kognitiven Entwicklungsstandes (MDI) mittels der Bayley Scales of Infant Development II. Die erhobenen neonatalen Faktoren wurden durch die Berechnung binärer logistischer Regressionen auf ihre Bedeutung für die kognitive Entwicklung hin überprüft.
Ergebnisse
Der Durchschnitts-MDI des gesamten Kollektivs lag bei 83. Bei der Nachsorgeuntersuchung zeigten 49.0% (n=25) der extrem Frühgeborenen einen unterdurchschnittlichen Mental Development Index (MDI)-Wert (<85). Extrem frühgeborene Kinder mit einem unterdurchschnittlichen MDI-Wert hatten ein statistisch signifikant niedrigeres Gestationsalter, ein signifikant niedrigeres Geburtsgewicht und eine signifikant kleinere Geburtslänge. Zudem wiesen sie signifikant häufiger eine Retinopathia praematurorum (ROP), bronchopulmonale Dysplasie (BPD) und kardiale Komplikationen auf. Ein binäres logistisches Regressionsmodell der Prädiktoren ROP, BPD, sozialer Status, kardiale Komplikationen, Geburtsgewicht und Gestationsalter zeigte die beste Varianzaufklärung für die kognitive Entwicklung (Nagelkerkes R²=0.076). Die Kombination dieser Einflussparameter –analysiert im Regressionsmodell- erlaubte in 88.0% der Fälle eine korrekte Zuordnung zur Gruppe der Kinder mit einem unterdurchschnittlichen MDI-Wert. Die Spezifität der Vorhersage in Bezug auf eine kognitiv normale Entwicklung liegt bei 86.4%.
Schlussfolgerungen
ELBW-Frühgeborene leiden im Kleinkindesalter unter einem erhöhten Risiko für kognitive Entwicklungsstörungen (49.0%). Im Erlanger Kollektiv der Jahrgänge 2008-2013 erwiesen sich als prognostische Faktoren für eine kognitive Entwicklungsstörung die Parameter ROP, BPD, sozioökonomischer Status, kardiale Komplikationen, Geburtsgewicht, Geburtslänge und Gestationsalter. Das Vorliegen einzelner oder mehrerer dieser Parameter erhöhte das Risiko für Entwicklungsdefizite im Alter von 2 Jahren signifikant. Besonders hervorzuheben ist, dass diese Studie den negativen Einfluss eines niedrigen sozioökonomischen Status belegt
Expression von HIF-regulierten Genen in der Plazenta und im Gehirn der neonatalen Maus unter systemischer Hypoxie
Full text linkBackground and objectives Perinatal hypoxia is one of the most important causes for hypoxic ischemic encephalopathy (HIE). The extention and the prognose of the cerebral damage depend on the gestational age of the newborn. Perinatal hypoxia also activates endogeneous processes of protection. The keyregulator of these cascades is the hypoxia-inducible factor (HIF). As a factor of transcription HIF regulates the expression of several genes limiting the toxic effects of hypoxia. The vascular endothelial growth factor (VEGF), erythropoietin and the inducible NO-synthetase (iNOS) are parts of these genes. The objective of the present study was to characterize cerebral vasoactive and neurotrophic HIF-regulated mechanisms following acute systemic hypoxia in the extreme premature brain. Actually there exists no specific neuroprotective therapy to treat the HIE. Another object was to analyse the influence of high-dose EPO injection on hypoxia-induced neurotrophic and vasoactive factors. Furthermore hypoxia-induced and HIF-regulated genes were examined for the ability to serve as placental indicators for a fetal cerebral damage. Methods Following expressions of genes in the mouse were examined by RT-PCR: 1. the placental and cerebral mRNA-expression of the hypoxia-induced HIF-dependend genes VEGF-A and iNOS and of not-HIF-dependend genes nNOS and eNOS under intrauterine hypoxic conditions (6% O2 for 6 hours), 2. the mRNA-expression of these genes 6 hours and 7 days after intrauterine hypoxic conditions (6% O2 for 6 hours) and 3. the influence of acute hypoxic conditions (8% O2 for 6 hours) and EPO (5000 IU/kg) on the expression of these genes. The data were statistically and graphically analysed by GraphPad PRISM version 4.0 Software. Results and observations Acute systemic hypoxia led to a significant increase of the mRNA-expression of VEGF-A in the brain (postnatal, after 6 hours and 7 days of reoxygenation) and placenta of the mouse and to a significant activation of cerebral mRNA-expression of iNOS after 7 days of reoxygenation. In contrast to this the mean concentrations of the mRNA of nNOS and eNOS in the mouse brain and placenta were not changed significantly under hypoxia. After treatment with EPO under hypoxia a significant increase of the mRNA-expression of VEGF-A as well as a significant decrease of the mean mRNA-concentrations of iNOS, nNOS and eNOS could be detected. Practical conclusion The present study shows that there is an activation of HIF-dependent factors under hypoxic conditions in the premature brain. Furthermore a correlation between the activation of VEGF-A-mRNA in placenta and the premature brain could be detected. VEGF-A may represent a possible early indicator in the placenta for cerebral hypoxia. A treatment with erythropoietin may be neuroprotective under systemic hypoxia by a significant activation of VEGF-A and an obvious decrease of iNOS, nNOS and eNOS. Further studies with variation in dose and time of intervention are required to receive an optimal therapeutical approach.Hintergrund und Ziele Die perinatale Hypoxie ist eine der häufigsten Ursachen für eine hypoxisch-ischämische Enzephalopathie (HIE). Ausmaß und Prognose der zerebralen Schädigung hängen vom zerebralen Reifungsgrad der Neugeborenen ab. Als wichtigster Regulator in der Adaptation an eine zerebrale Hypoxie auf molekularer Ebene gilt die frühe Aktivierung des Transkriptionsfaktors HIF, der die Expression zahlreicher Gene reguliert. Dazu gehören der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF), Erythropoietin (EPO) und die induzierbare NO-Synthase (iNOS), die durch die reaktive Gefäßregulation in die Aufrechterhaltung der Sauerstoff- und Energiehomöostase involviert sind. Ziel vorliegender Arbeit war die Charakterisierung von zerebralen vasoaktiven und neurotrophen HIF-regulierten Mechanismen infolge akuter systemischer Hypoxie im extrem unreifen Gehirn der Maus. Zur Therapie einer HIE stehen bislang keine spezifischen neuroprotektiven Behandlungsoptionen zur Verfügung. In der vorliegenden Arbeit wurden Effekte einer hochdosierten EPO-Injektion auf auf die Hypoxie-induzierten neurotrophen und vasoaktiven Faktoren untersucht. Desweiteren wurden Hypoxie-induzierte und HIF-regulierte Faktoren auf die Möglichkeit untersucht, als plazentare Indikatoren für eine fetale zerebrale Schädigung dienen zu können. Methoden Mittels RT-PCR wurden am Mausmodell 1. die plazentare und zerebrale mRNA-Expression von den Hypoxie-induzierbaren HIF-abhängigen Genen VEGF-A und iNOS und HIF-unabhängigen Genen nNOS und eNOS unter intrauteriner akuter systemischer Hypoxie (6% O2, 6h), 2. die mRNA-Expression oben genannter Gene 6 Stunden und 7 Tage nach intrauteriner akuter systemischer Hypoxie (6% O2, 6h) sowie 3. der Einfluss von akuter systemischer Hypoxie (8% O2, 6h) und EPO (5000 IE/kg) am 7. Lebenstag auf die Expression oben genannter Gene analysiert. Die statistische Auswertung der ermittelten Daten erfolgte mit der GraphPad PRISM Version 4.0 Software. Ergebnisse und Beobachtungen Akute systemische Hypoxie führte zu einem signifikanten Anstieg der mRNA-Expression von VEGF-A in Gehirn (postnatal, nach 6 Stunden und 7 Tagen Reoxygenierung) und Plazenta der Maus sowie zu einer signifikanten Aktivierung der zerebralen mRNA-Expression von iNOS nach 7 Tagen Reoxygenierung. Im Gegensatz dazu wiesen die mittleren mRNA-Konzentrationen von nNOS und eNOS in Gehirn und Plazenta der Maus unter Hypoxie keine signifikanten Veränderungen auf. Unter Hypoxie zeigten sich nach Gabe von EPO signifikant erhöhte zerebrale mRNA-Konzentrationen für VEGF-A sowie deutlich reduzierte mRNA-Konzentrationen für iNOS, nNOS und eNOS. Praktische Schlussfolgerung Die vorliegende Arbeit zeigt, dass unter akuter systemischer Hypoxie im unreifen Gehirn der Maus endogene neuroprotektive Mechanismen, die durch HIF induziert sind, aktiviert werden. Desweiteren konnte gezeigt werden, dass unter intrauteriner Hypoxie eine Aktivierung der mRNA-Expression von VEGF-A in Plazenta und im unreifen Gehirn der Maus korreliert und so möglicherweise als früher plazentarer Indikator einer zerebralen Hypoxie dienen kann. Erythropoetin wirkt unter akuter systemischer Hypoxie möglicherweise durch die signifikante Aktivierung von VEGF-A sowie die deutliche Reduktion aller NO-Synthasen neuroprotektiv. Weitere Analysen mit Variationen in Zeitpunkt der Intervention sowie Dosierung sind erforderlich, um einen optimalen Therapieansatz zu eruieren
Effekte von Erythropoietin auf neurotrophe, vasoaktive und pro-apoptotische molekulare Faktoren im unreifen Gehirn der Maus unter systemischer Hypoxie
Full text linkBackground and objectives:
During early brain development natural occurring moderate hypoxia serves as a physiological stimulus of growth and differentiation. However, diminished tissue oxygen supply below physiological tolerance results in damaging effects on embryogenesis, brain development and maturation. Oxygen deficiency during the perinatal period is one of the major causes of acquired permanent CNS lesions. Concerning neuroprotection, Erythropoietin (EPO) plays a significant role in the regulation of repair upon hypoxic/-ischemic brain damage. This study analyzed effects of acute hypoxia on developing mouse brain at postnatal day 7 (P7). At this stage, human brain development is at the end of the third trimester (34th-36th week of pregnancy). The purpose of the study was to investigate the regulation of hypoxia-induced neurotrophic, vasoactive and neurodegenerative mechanisms with particular focus on transcription factor HIF-regulated systems during early brain development. Additionally, this study aimed to demonstrate effects of systemic recombinant Erythropoietin (rEPO) treatment on the cerebral expression of HIF-target genes under systemic acute hypoxic conditions.
Methods:
At P7, neonatal mice were treated with rEPO (2.500 IE/kg, i.p. NeoRecormon®, Roche Diagnostics – Applied Science, Mannheim, Deutschland) and exposed to acute systemic hypoxia (8% O2, 6 hours). Analysis was performed at the end of hypoxic incubation and, for one part of the animals, after a reoxygenation period (21% O2) of 24 hours in comparison to normoxic controls. Cerebral mRNA expression of specific HIF-regulated genes was measured by quantitative RT-PCR. Neurotrophic and vasoactive genes EPO and receptor EPOR, VEGF and both receptors VEGFR-1/ VEGFR-2, the neuronal migration factor CXCR4, pro-apoptotic genes BNIP3, DUSP1 and IER3 have been analyzed. Further, the effects of rEPO on mRNA expression of the above mentioned genes under acute hypoxia as well as after 24 hours of reoxygenation compared to non-treated and NaCl 0.9%-treated controls were investigated.
Results and observations:
Acute systemic hypoxia induced a significant increase of mRNA expression of neurotrophic (EPO) and vasoactive (VEGF, VEGFR-1, VEGFR-2) HIF-regulated target genes in developing mouse brain. In response to rEPO application, cerebral mRNA levels of VEGF and VEGFR-1 significantly increased under conditions of acute hypoxia and after 24 hours of reoxygenation, as compared to controls. EPOR mRNA levels revealed no significant alteration, either to hypoxia or rEPO. No significant variation of CXCR4 mRNA levels was demonstrated between different groups. On the contrary, mRNA concentrations of pro-apoptotic genes BNIP3, DUSP1 and IER3 were elevated under acute hypoxia, with increased up-regulation under rEPO treatment. IER3 mRNA levels were increased significantly by rEPO and acute hypoxia, whereas BNIP3 and DUSP1 showed a significant rEPO induced mRNA up-regulation after 24 hours of reoxygenation.
Conclusions:
Significant up-regulation of HIF-regulated neurotrophic and vasoactive target genes in the brain of neonatal mice at P7 under acute systemic hypoxia confirms the involvement of the HIF-system in early adaptive mechanisms of the developing brain under acute hypoxia. Under rEPO treatment significant activation of VEGF and VEGFR-1 mRNA expression was observed. This result may explain the role of rEPO in early angiogenesis in the context of repair processes after hypoxia. In contrast to the vasoactive effects, this study also showed pro-apoptotic effects induced by rEPO. Acute hypoxia and rEPO induced a significant up-regulation of pro-apoptotic genes. Further studies and immunohistological analysis are needed to better understand potential pro-apoptotic effects of rEPO on hypoxic developing mouse brain. Potential pro-apoptotic effects of rEPO should be analyzed considering dosage and timing variations. An interesting objective for further evaluation is to investigate how the expression of specific EPO receptors is regulated under conditions of acute hypoxia with focus on temporal and regional aspects.Hintergrund und Ziele:
Moderate Hypoxie dient als physiologischer Stimulus während der ZNS-Entwicklung. Sinkt jedoch die Sauerstoffversorgung im Gewebe unter die physiologische Toleranz-grenze, so wirkt Hypoxie schädigend auf Embryogenese und Hirnentwicklung. Perinataler Sauerstoffmangel stellt eine der häufigsten Ursachen bleibender ZNS-Läsionen dar, insbesondere bei Frühgeborenen. Erythropoietin (EPO) wird in der Literatur eine neuroprotektive Schlüsselfunktion in der Regulierung von Reparatur-prozessen infolge einer hypoxisch-ischämischen Hirnschädigung zugesprochen. In der vorliegenden Arbeit wurden Effekte von Hypoxie auf das unreife Gehirn der Maus am postnatalen Tag 7 (P7), vergleichbar dem Stand der humanen Hirnentwicklung gegen Ende des 3. Trimenons, 34.-36.SSW, untersucht. Die Gewinnung von Erkenntnissen über die Regulation von Hypoxie-induzierten neurotrophen, vasoaktiven und neurodegenerativen Mechanismen mit Fokus auf Transkriptionsfaktor HIF-regulierte Systeme war Gegenstand dieser Arbeit. Die zentrale Fragestellung war, welche Effekte systemisch verabreichtes rekombinantes Erythropoietin (rEPO) unter akuter globaler Hypoxie auf die zerebrale Expression HIF-regulierter Gene hat.
Methoden:
Neonatale Mäuse wurden am postnatalen Tag 7 mit rEPO (2.500 IE/kg, i.p. NeoRecormon®, Roche Diagnostics – Applied Science, Deutschland) behandelt und anschließend einer akuten systemischen Hypoxie (8% O2, 6h) ausgesetzt. Die Analysen erfolgten am Ende der Hypoxie-Inkubation und für einen Teil der Tiere nach einer Reoxygenierungsphase (21% O2) von 24 Stunden im Vergleich zu normoxischen Kontrollen. Die zerebrale mRNA-Expression spezifischer HIF-regulierter Gene wurde mittels quantitativer RT-PCR bestimmt. Analysiert wurden die neurotrophen und vasoaktiven Gene EPO mit Rezeptor EPOR sowie VEGF mit Rezeptoren VEGFR-1, VEGFR-2, der neuronale Migrationsfaktor CXCR4 und die pro-apoptotischen Gene BNIP3, DUSP1, IER3. Der Einfluss von rEPO auf die Expression genannter Gene unter akuter Hypoxie und nach 24 Stunden Reoxygenierung im Vergleich zu unbehandelten bzw. mit NaCl 0,9%-behandelten Kontrolltieren wurde untersucht.
Ergebnisse und Beobachtungen:
Akute systemische Hypoxie führte im unreifen Gehirn der Maus zu einer signifikanten Aktivierung der mRNA-Expressionen neurotropher (EPO) und vasoaktiver (VEGF, VEGFR-1, VEGFR-2) HIF-regulierter Zielgene. Nach Gabe von rEPO wurden die zerebralen mRNA-Expressionen von VEGF und VEGFR-1 unter akuter Hypoxie und nach 24h Reoxygenierung im Vergleich zu den Kontrollen signifikant aktiviert. Hingegen zeigte EPOR weder eine signifikante Hypoxie-induzierte noch eine rEPO-induzierte Veränderung der mittleren mRNA-Expression. Eine signifikante Änderung konnte auch bei CXCR4 nicht beobachtet werden. Hingegen stieg die Konzentration pro-apoptotischer Gene BNIP3, DUSP1 und IER3 unter akuter Hypoxie an, mit weiterer Aktivierung unter rEPO-Behandlung. Während die mittlere IER3 mRNA-Konzentration nach rEPO-Therapie bereits unter akuter Hypoxie signifikant höher als bei den Kontrollen war, war ein signifikanter Anstieg von BNIP3- und DUSP1-mRNA erst nach 24h Reoxygenierung zu detektieren.
Schlussfolgerungen:
Die signifikante Hochregulierung der mRNA-Expression von HIF-regulierten neurotrophen und vasoaktiven Genen im Gehirn von 7 Tage alten Mäusen unter akuter systemischer Hypoxie bestätigt, dass HIF in frühe Hypoxie-induzierte Adaptationsmechanismen im unreifen Gehirn entscheidend involviert ist. Durch die Gabe von rEPO wurde der Anstieg der mittleren mRNA-Expressionen von VEGF und VEGFR-1 signifikant erhöht. Diese Beobachtung lässt eine Beteiligung von rEPO in der frühen Angiogenese im Rahmen von Reparaturprozessen nach einem hypoxischen Ereignis vermuten. Dem gegenüber steht die in der vorliegenden Arbeit beobachtete signifikante Induktion pro-apoptotischer Gene unter rEPO-Behandlung und akuter Hypoxie, deren Bedeutung am hypoxischen unreifen Gehirn der Maus anhand weiterer Studien einschließlich immunhistologischer Untersuchungen analysiert werden muss. Die potenziell pro-apoptotischen Effekte von rEPO sind insbesondere dosisabhängig und nach zeitlicher Wirkung zu untersuchen. Eine interessante Fragestellung für weitere Analysen ist die Regulierung der Expression spezifischer EPO-Rezeptoren unter akuter Hypoxie unter dem Aspekt der regionalen und zeitabhängigen Dynamik
Entwicklungsneurologischer Verlauf bei Hochrisiko-Frühgeborenen der Geburtsjahrgänge 2000-2004
Full text linkObjective: Analysis of the relationship between neonatal risk factors and neurodevelopmental long-term outcome. Establishing a risk score to assess neurodevelopmental long-term outcome in very low birth weight preterm infants (/= 2 der folgenden neonatalen Komplikationen, BPD, PVL, ROP und neonatale Anfälle, das Risiko für eine spätere kognitive Entwicklungsstörung signifikant erhöht
Effekte von Erythropoietin auf die Vaskulogenese und das Glutamatrezeptor-System im hypoxischen neonatalen Gehirn der Maus
Full text linkIn der Prä- und Perinatalperiode stellen hypoxisch-ischämische Läsionen die häufigste Ursache für erworbene Schädigungen des Zentralen Nervensystems dar. Die Anwendung von rekombinant humanem Erythropoietin (rhEPO) könnte als eine therapeutische Option eine Rolle spielen. In tierexperimentellen Studien konnte ein neuroprotektives Potential von rhEPO gezeigt werden. Auch Ergebnisse klinischer Studien bei Neugeborenen mit hypoxischer oder hämorrhagischer Gehirnläsion deuten darauf hin, dass rhEPO neuroprotektiv sein könnte. Langzeiteffekte einer Behandlung sind nicht bekannt.
Die zentrale Fragestellung der Arbeit war, Langzeiteffekte von rhEPO auf die Vaskulogenese und das Glutamat-R-System im neonatalen Gehirn der Maus nach akuter systemischer Hypoxie zu untersuchen. Im Fokus der Arbeit stand die Analyse des AMPA-R-Systems mit den Untereinheiten GluR1-4, das Glutamat-vermittelt bei der Exzitotoxizität nach hypoxisch-ischämisch zerebralem Insult eine wichtige Rolle spielt. Die Hypothese war, dass regulative Effekte von rhEPO auf das AMPA-R-System Exzitotoxizität verringern könnten, insbesondere durch Hochregulierung der mRNA-Genexpression von GluR2. Zum anderen sollte analysiert werden, ob es mögliche Langzeiteffekte einer rhEPO-Behandlung auf die Vaskulogenese gibt.
Hierzu wurde die zerebrale mRNA-Genexpression relevanter vasogener Faktoren (ANGPT-1 und -2, NRP-1 und -2, Tie-2, VEGF-A, VEGFR-1 und -2) untersucht. Außerdem wurde die Gefäßentwicklung hinsichtlich der Gefäßlänge und -verzweigungen nach Hypoxieexposition und rhEPO-Behandlung immunhistochemisch ermittelt. Darüber hinaus wurde die Genexpression der Untereinheiten (GluR1-4) der AMPA-Rezeptoren sowie der ADAR-Enzyme 1-3 analysiert, die am Prozess der Exzitotoxizität am neonatalen Gehirn beteiligt sind. Hierbei wurde auch untersucht, wie sich die Genexpression der AMPA-Rezeptor Untereinheiten altersspezifisch verhält. In der vorliegenden Arbeit wurden die Gehirne neonataler Mäuse untersucht, die am 7.Tag nach der Geburt (P7) akuter Hypo-xie (8 % O2, 6 h) ausgesetzt waren. Der Reifegrad des Gehirns am 7. postnatalen Tag bei der Maus entspricht annähernd dem humanen Entwicklungsstadium des Gehirns im späten dritten Trimenon. Die Tiere der Hypoxie- und Normoxiegruppe wurden mit rekombinantem humanen Erythropoietin (intraperitoneal) in zwei unterschiedlichen Dosierungen von 2500 IU/kg KG (10 µl/g) und 5000 IU/kg KG (10 µl/g) im Vergleich zu Kontrollen (NaCl 0.9%) behandelt. Die rhEPO-Gabe wurde nach einer Reoxygenierungszeit von 24 Stunden (P8) und 48 Stunden (P9) wiederholt. Hierbei betrugen die Reoxygenierungszeiten der Tierversuchsreihen entweder 24 Stunden, 72 Stunden oder sieben Tage.
Zusammenfassend zeigen vorliegende Ergebnisse Hinweise für neuroprotektive Effekte von rhEPO mit einer gesteigerten rhEPO-regulierten mRNA-Expression von GluR2 im neonatalen Gehirn der Maus und Aktivierung der zerebralen Genexpression der AMPA-Rezeptoruntereinheit GluR3 und GluR4 bei einer Regulation durch rhEPO (5000IE/kg). Weiter konnte bestätigt werden, dass die Genexpressionen der AMPA-R-Untereinheiten und der ADAR-Enzyme in den ersten postnatalen Wochen altersspezifisch im neonatalen Gehirn der Maus reguliert werden. Langzeiteffekte von rhEPO auf die zerebrale Genexpression von proangiogenen Faktoren konnten in vorliegender Arbeit nicht gezeigt werden. Ebenso waren in der immunhistochemischen Analyse bezüglich der Vasoproliferation im Hippocampus und Cortex im neonatalen Gehirn der Maus nach siebentägiger Reoxygenierungszeit keine signifikanten Änderungen der Expression ermittelbar, was nicht im Einklang zu aktueller Literatur steht, jedoch durch Unterschiede in der Methodik erklärbar sein könnte. Es lässt sich anhand der hier durchgeführten Analysen festhalten, dass es möglicherweise regulative Effekte von rhEPO bezogen auf das Glutamat-Rezeptorsystem gibt, die als essenzielle Regenerationsmechanismen nach zerebraler Hypoxie in der frühen Entwicklung eine Rolle spielen könnten. Bezüglich der Effekte von rhEPO auf die Minderung von der exzitotoxischen Schädigung und positiver Beeinflussung der Vaskulogenese sind weitere Analysen sinnvoll. Nach aktueller Datenlage ist vorstellbar, dass rhEPO durch sein vielfältiges Wirkungspotential eine zusätzliche therapeutische Option bei hypoxisch-ischämischer ZNS-Läsion darstellen könnte
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Der Stellenwert der verschiedenen Formen der Urotherapie zur Behandlung des kindlichen Einnässens und Prädiktoren für einen Therapieerfolg
Full text linkIntroduction
Enuresis in children describes a day or night-time involuntary loss of urine at the age of 5 years or older, which occurs in the absence of organ diseases. While this is affecting 25% of 4-year-old children, prevalence decreases to 5-13% for 7-year-olds. Enuresis increases the child’s risk for physical and physiological mistreatment, low self-esteem, poor performance at school and financial burdens on their parents. Nevertheless, it is common that many parents don’t present their child to medical consultation until a high level of distress occurs, which highlights the importance of timely individualized and targeted treatment.
The primary method of therapy is standard urotherapy including demystification of the condition, drinking and micturition protocols and establishing reward systems, for example a colouring calendar. If enuresis persists, medication can be used and either reduces the amount of urine at night or decreases the activity of the urinary bladder. Moreover, specialized urotherapy can be beneficial, which includes device-based awakening therapy, physiotherapy, biofeedback training and nerve stimulation techniques. These procedures are becoming more important in urotherapeutic consultations, especially in cases of persistent enuresis. Specialized urotherapy can be complex, requires high compliance of families, and is more cost-intensive than for instance drug therapy. Thus, it is only justified if it is applied as an individualized therapy concept and if the success rate exceeds the rate of spontaneous maturation of enuresis of 15%.
The combination of factors which influence the outcome of urotherapeutic treatment is more complex than it might appear at first glance and this single-centred study aims to evaluate the respective influence of single factors and their interactions on disease outcomes. This may help to identify therapy schemes for providing the best possible support for patients showing different expressions of the factors.
Methods
The course of therapy of 108 bed-wetting children and adolescents who were presented to the urotherapeutic consultation of the paediatric clinic of the University Hospital Erlangen from 01.01.2018 to 31.12.2019 was studied. Therapeutic success was evaluated considering the following factors: patient gender and age, type of urinary incontinence, complaint complex, comorbidities, family history, nocturnal polyuria and bladder capacity. Next, the success rate and duration to treatment success in the presence of each of these factors were compared and variables showing a significant predictive influence were identified. Finally, the performed therapies and therapy changes, as well as their success rate and duration until therapy success, were investigated.
Results
Therapy was successful during the study and did not relapse for over 6 months in 62% of all cases. The success rate during the first year of therapy of 52.87% was well above the spontaneous maturation rate of 15% per year without therapy.
The following factors were identified as significantly related to treatment success or the duration to success: Success rates for children aged 8.1 years or older where higher compared to younger patients. Moreover, if children suffered a combination of daytime and night-time enuresis, treatment was less successful than if the symptoms were only during the day or night, respectively. Children became dry more often if bed-wetting occurred during the second half of the night compared to the first half of the night. Additionally, there was a correlation between the presence of non-monosymptomatic nocturnal enuresis and undersized bladder capacity, as well as between the presence of detrusor sphincter dyscoordination and urinary tract infections in the past. Regarding the time to success, if any, the following results were significant: It took longer to achieve therapy success if there had been unsuccessful therapy attempts in the past or if children used several urotherapeutic devices at the same time. Moreover, success took longer when medication was used or the continence training program was provided. No significant differences between success of different therapy groups were observed, however, it was noticed that a total of 33 different therapy combinations were used among the 108 children.
Discussion
This single-centre study presents the course of urotherapy of 108 children and identifies several factors (and their interaction) which have a significant influence on therapy success and the treatment duration. These factors can be considered as predictors of success and could help to identify the initially most promising therapies if these certain factors are presented by the child. Individualized treatment plans are essential for achieving continence and the current state of urotherapy offers many different modules to customize therapy. The success rate during the first year of therapy was 52.87%, while the spontaneous maturation rate per year without therapy is 15%. Despite the associated challenges like long duration and high individualisation of treatment, this justifies the implementation of active therapies instead of passive waiting.
Due to limited patient numbers this study allowed to retrospectively determine overall trends, however, future studies with larger patient groups are required to address the multidimensional structure of the problem. Overall, this study provides contributions to the field of enuresis in children. It could ultimately help to construct a decision tree based on predictive factors which could be used for initial and follow-up consultations, achieving the best therapy outcome possible for patients with their individual expression of these factors
Langzeitergebnisse nach konservativer Therapie der idiopathischen adoleszenten Skoliose mit Cheneau-Korsett
Full text linkZusammenfassung
Langzeitergebnisse nach konservativer Therapie der idiopathischen adoleszenten Skoliose mit Cheneau-Korsett
Hintergrund und Ziele
Das therapeutische Vorgehen bei der adoleszenten idiopathischen Skoliose richtet sich vor allem nach der Lokalisation und dem Ausmaß der Krümmung. Die Indikation zur Korsettversorgung besteht grundsätzlich bei einem Krümmungswinkel nach Cobb zwischen 20 und 40° am wachsenden Skelett. Obwohl eine Vielzahl von Studien bereits den positiven Verlauf der Skoliose unter konsequenter Korsettbehandlung beschreibt, bestehen noch Zweifel an der Leistung des Korsetts, die Progredienz der Skoliose aufzuhalten.
In der vorliegenden Studie wurde die Effektivität des Cheneau-Korsetts in der Therapie der adoleszenten idiopathischen Skoliose untersucht.
Methodik
Im Rahmen einer retrospektiven Studie wurde das Patientenkollektiv der Skoliose Sprechstunde der orthopädischen Universitätsklinik Erlangen von 1995 bis 2016 hinsichtlich der Korsetttherapie an Hand der durch die Scoliosis Research Society (SRS) empfohlenen Einschlusskriterien analysiert.
Gemäß dieser Kriterien bestand zu Beginn der Behandlung:
• Patientenalter 10 Jahre und älter
• Risser Stadium 0-II
• Cobb Winkel 25-40°
• Mädchen höchstens ein Jahr postmenarchal
Es wurden nur Patienten in die Studie aufgenommen, die die gesamte Therapie im Rahmen der Sprechstunde absolvierten und bei denen mindestens ein 2-Jahres Follow-up nach Erreichen der Skelettreife vorlag.
159 von 643 Patienten erfüllten die genannten Einschlusskriterien.
Die Effektivität der Korsettbehandlung wurde an Hand der Progression des Krümmungswinkels nach Cobb bewertet. Lag diese bei maximal 5°, wurde der Verlauf als positiv beurteilt.
Erfasst wurde der Krümmungswinkel zum Zeitpunkt der Erstdiagnostik sowie nach Abtrainieren des Korsetts nach einem Follow-up von mindestens zwei Jahren.
Skelettreife wurde definiert als Längenwachstum von weniger als 1 cm in 6 Monaten bei gleichzeitig radiologischem Nachweis des abgeschlossenen Längenwachstums.
Sämtliche Patienten wurden i.S. einer Intention-to-treat Analyse eingeschlossen. Im Rahmen der Studie wurden folgende Parameter ausgewertet: Risser Stadium, Körpergröße im Stehen, Sitzgröße, Armspanne, Körpergewicht, Krümmungswinkel nach Cobb – jeweils zu Therapiebeginn und Therapieabschluss, die Lokalisation der Skoliose, Vorhandensein und Richtung der Achsabweichung und der Gegenschwung. Die statistische Auswertung erfolgte im linearen und logistischen Regressionsmodell.
Ergebnisse und Schlussfolgerung
Von 159 Patienten waren 136 weiblich (85,5%) und 23 männlich (14,5%). Das mittlere Alter zu Behandlungsbeginn betrug 13,3 Jahre. Die mittlere Behandlungsdauer lag bei 3,5 Jahren. Die Krümmung war bei 74 Patienten im thorakalen Abschnitt der Wirbelsäule, bei 16 Patienten thorakolumbal und bei 69 Patienten lumbal. Der durchschnittliche Krümmungswinkel nach Cobb vor der Behandlung betrug 28,4°, bei Therapieabschluss 27,7°.
Mittels Cheneau-Korsetts konnte eine Progression der Skoliose meistens verhindert und im Durchschnitt sogar eine geringe Verbesserung des Cobb Winkel Ausgangswertes erzielt werden. Eine Stabilisierung mit einer Progression <5° wurde bei 136 Patienten erzielt (85,5%). Die Therapiedauer zeigte sich als signifikanter Einflussfaktor (p=0,057).
Die Korsetttherapie der adoleszenten idiopathischen Skoliose stellt eine effektive Behandlungsmethode am wachsenden Skelett bei Krümmungswinkels von 20-40° dar. Bei frühzeitiger Diagnostik und Behandlungsbeginn sowie konsequenter
Tragedauer des Korsetts lässt sich das Risiko der Progression signifikant verringern
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