1,721,108 research outputs found
Immunhistochemische Analyse der Proteine Zink Finger 217, Myosin VI, ETS related gene und E-Cadherin bezüglich ihrer Eignung als prognostische Marker für das Prostatakarzinom
Full text linkThe most frequent carcinoma in Germany is prostate cancer, with age, nutrition and
genetic predisposition being discussed as causes of it. It is difficult to tell about the
patients' prognosis only with the method of gleason-scoring. Thus, further
immunohistochemical marker could be of use.
In this study, we detected the proteins zink finger 217 (ZNF 217), Myosin VI (Myo6), ETS
related gene (ERG) and E-Cadherin (E-Cad) via immunohistochemical staining on tissue
micro arrays of 143 patients with prostate cancer. Thereby, we compared parts of the
carcinoma with healthy parts of the patients' prostates regarding the prognostic value
of the examined proteins.
The histological analysis was performed semiquantitativly. Nuclei and the cytoplasm of
tumor tissue showed higher Immunoreactive-Scores (IRS) for ZNF 217 and ERG
compared with normal tissue. Myo6 achieved higher IRS in the cytoplasm of the normal
tissue than in the tumor tissue, however, the IRS in the nuclei of the carcinoma and the
normal tissue showed almost no difference. The membranous detection of E-Cad
showed distinct higher IRS in the normal tissue compared with the carcinoma of the
prostate.
Spearman's correlation analysis revealed significant correlations between the IRS of all
proteins and clinical markers (correlations: IRS of the nuclei of ZNF 217 in tumor tissue
with 1. pT (rs = 0.284, p = 0.001), with 2. IRS of the nuclei of ERG in tumor tissue
(rs = 0.332, p = 0.007), with 3. IRS of E-Cad in tumor tissue (rs = - 0.193, p = 0.031); IRS
of the cytoplasm of ZNF 217 in tumor tissue with IRS of the cyt of ZNF 217 in normal
tissue (rs = - 0.414, p = 0.017); IRS of the nuclei of ZNF 217 in normal tissue with 1. IRS
of the cytoplasm of Myo6 in normal tissue (rs = 0.255, p = 0.044), with 2. IRS of the
nuclei of Myo6 in normal tissue (rs = 0.326, p = 0.008), with 3. IRS of E-Cad in normal
tissue (rs = - 0.333, p = 0.008); IRS of the nuclei of Myo6 in normal tissue with Gleasonscore
(rs = 0.281, p = 0.02) ; IRS of E-Cad in normal tissue with pT (rs = 0.255, p = .017)).
In order to validate these correlations chi-square-tests (Fisher's exact test, Pearson's chisquare-
test) were made. Grouping lead to bigger numbers in the cross tables so that
differences emerged. Six of nine correlations after Spearman were confirmed (results:
IRS of the nuclei of ZNF 217 with 1. pT (p = 0.012), with 2. IRS of E-Cad in tumor tissue (p = 0.09); IRS of the cytoplasm of ZNF 217 in tumor tissue with IRS of the cytoplasm of
ZNF 217 in normal tissue (p = 0.027); IRS of the nuclei of ZNF 217 in normal tissue with
1. IRS of the nuclei of Myo6 in normal tissue (p = 0.017), with 2. IRS of E-Cad in normal
tissue (p = 0.021); IRS of the nuclei of Myo6 in normal tissue with Gleason-score
(p = 0.044).
Univariate survival analysis (Log-Rank-Test) were performed as well as multivariate
survival analysis (Cox-Proportional-Hazards-Model).
In an univariate analysis the assosciation of the expression of E-Cad in normal tissue
with the survival was examined. Patients with IRS ≤ 8 in the expression of E-Cad in
normal tissue (average survival: 175.9 (± 6.9) months lived on average 55.3 months
longer than patients with IRS ≥ 9 in the expression of E-Cad in normal tissue (average
survival: 120.6 (± 10.3) months).
Multivariate survival analysis showed the additional effects of pT and the Gleasonscore.
Hereby an increase in the risk was shown, when additionally to the high E-Cad
expression with IRS ≥ 9 high pTs or high Gleason-score occured (increase in risk: 1.: IRS
of E-Cad in normal tissue ≥ 9 compared with ≤ 8 = 7.568 (CI95 % = 1.548 – 36.994,
p = 0.012); 2.: pT3 compared with 2 = 4.8 (CI95 % = 1.028 – 22.397, p = 0.046); 3.:
Gleason-score ≥ 8 compared with ≤ 6 = 1.138 (CI95 % = 0.907 – 136.732, p = 0.6); 4.:
Gleason-score ≥ 8 compared with 7 = 5.56 (CI95 % = 1.11 – 2.78, p = 0.037).
In future there will be the chance to distinguish insignificant cases of prostate cancer
from aggressive ones by the diagnosis of the status of E-Cad in normal tissue of the
prostate of carcinoma patients in order to treat the insignificant ones appropriately. The
determination of the status of E-Cad in prostate tissue free from carcinoma could be
introduced in the clinical staging of the prostate cancer. This could be prognostically
important for low-risk (PSA ≤ 10 ng/ml and Gleason-score ≤ 6 and cT1c or 2a) or
intermediate-risk cancer (PSA = 10-20 ng/ml or Gleason-score = 7, or cT2b).Die in Deutschland beim Mann häufigste Krebserkrankung ist das Prostatakarzinom,
wobei als Ursache neben dem Alter und der Ernährung auch eine genetische
Prädisposition diskutiert werden. Mit der alleinigen Methode des Gleason-Scoring ist es
momentan schwierig, eine Aussage über die Prognose des Patienten zu stellen. Weitere
immunhistochemische Marker könnten hierbei von Nutzen sein.
In dieser Arbeit wiesen wir die Proteine Zink Finger 217 (ZNF 217), Myosin VI (Myo6),
ETS related gene (ERG) und E-Cadherin (E-Cad) mittels Immunhistochemie an Tissue
Micro Arrays von 143 Prostatakarzinompatienten nach. Dabei verglichen wir
Prostatakarzinomanteile mit normalgeweblicher Prostata dieser Patienten hinsichtlich
des prognostischen Wertes der untersuchten Proteine.
Die histologische Auswertung erfolgte semiquantitativ. Dabei zeigten Zellkerne und
Cytoplasma von Tumorgewebe von ZNF 217 und ERG einen höheren Immunreaktiven-
Score (IRS) im Vergleich zum Normalgewebe. Die IRS von Myo6 waren im Cytoplasma
des Normalgewebes deutlich höher als im Tumorgewebe, dagegen in den Zellkernen
vom Prostatakarzinom und Normalgewebe annähernd gleich. Der membranöse
Nachweis von E-Cad zeigte im Normalgewebe deutlich höhere IRS als im
Prostatakarzinom.
Korrelationsanalysen nach Spearman zeigten signifikante Zusammenhänge zwischen
den ermittelten IRS der Proteine und klinischen Markern (Korrelationen: IRS der Kerne
von ZNF 217 im Tumorgewebe mit 1. pT (rs = 0,284, p = 0,001), mit 2. IRS der Kerne von
ERG im Tumorgewebe (rs = 0,332, p = 0,007), mit 3. IRS von E-Cad im Tumorgewebe
(rs = -0,193, p = 0,031); IRS der Cytoplasmata von ZNF 217 im Tumorgewebe mit IRS der
Cytoplasmata von ZNF 217 im Normalgewebe (rs= - 0,414, p = 0,017); IRS der Kerne von
ZNF 217 im Normalgewebe mit 1. IRS der Cytoplasmata von Myo6 im Normalgewebe (rs
= 0,255, p = 0,044), mit 2. IRS der Kerne von Myo6 im Normalgewebe (rs = 0,326,
p = 0,008), mit 3. IRS von E-Cad im Normalgewebe (rs = - 0,333, p = 0,008); IRS der Kerne
von Myo6 im Normalgewebe mit dem Gleason-Score (rs = 0,281, p = 0,02); IRS von ECad
im Normalgewebe mit pT (rs = 0,255, p = 0,017)).
Zur Überprüfung der Korrelationen wurden Chi-Quadrat-Teste (Exakter Test nach Fisher,
Chi-Quadrat-Test nach Pearson) durchgeführt. Eine Klassenbildung vergrößerte die Anzahl der Werte in den Kreuztabellen und ließ Unterschiede hervortreten. Sechs der
neun gefundenen Korrelationen nach Spearman bestätigten sich dabei (Ergebnisse: IRS
der Kerne von ZNF im Tumorgewebe mit 1. pT (p = 0,012), mit 2. IRS von E-Cad im
Tumorgewebe (p = 0,009); IRS der Cytoplasmata von ZNF im Tumorgewebe mit IRS der
Cytoplasmata von ZNF im Normalgewebe (p = 0,027); IRS der Kerne von ZNF im
Normalgewebe mit 1. IRS der Kerne von Myo6 im Normalgewebe (p = 0,017), mit 2. IRS
von E-Cad im Normalgewebe (p = 0,021); IRS der Kerne von Myo6 im Normalgewebe
mit 1. dem Gleason-Score (p = 0,044).
Überlebensanalysen wurden univariat (Log-Rank-Test), als auch multivariat (Cox-
Proportional-Hazards-Modell) durchgeführt.
In einer univariaten Analyse wurde der Einfluss der Expression von E-Cad im
Normalgewebe auf das Überleben untersucht. Patienten mit einer E-Cad Expression
IRS ≤ 8 (mittleres Überleben: 175,9 (± 6,9) Monate) lebten im Mittel 55,3 Monate
länger, als Patienten mit der E-Cad Expression IRS ≥ 9 (mittleres Überleben
120,6 (± 10,3) Monate). In einer multivariaten Analyse wurde zusätzlich zum Einfluss von E-Cad im
Normalgewebe, der Einfluss von pT und dem Gleason-Score untersucht. Dabei ergaben
sich risikosteigernde Effekte, sofern neben der hohen E-Cad Expression IRS ≥ 9 zusätzlich
hohe Tumorstadien, beziehungsweise ein hoher Gleason-Score vorlagen
(Risikosteigerung: 1.: IRS von E-Cad im Normalgewebe ≥ 9 gegenüber ≤ 8 = 7,568 (KI95
% = 1,548 – 36,994, p = 0,012); 2.: pT3 gegenüber 2 = 4,8 (KI95 % = 1,028 – 22,397,
p = 0,046); 3.: Gleason-Score ≥ 8 gegenüber ≤ 6 = 11,138 (KI95 % = 0,907 – 136,732
p = 0,6); 4.: Gleason-Score ≥ 8 gegenüber 7 = 5,56 (KI95 % = 1,11 – 2,78, p = 0,037).
Mit der Bestimmung der IRS von E-Cad in normalgeweblicher Prostata bei
Prostatakarzinomen bietet sich in Zukunft die Chance, insignifikante Prostatakarzinome
zu bestimmen und diese Patienten einer adäquaten Therapie zuzuführen. Die
Ermittlung des E-Cad-Status im karzinomfreien Prostata-Gewebe könnte in das klinische
Staging eines Prostatakarzinomes einbezogen werden und prognostisch wichtig für
Karzinome mit niedrigem Risiko (PSA ≤ 10 ng/mL und Gleason-Score ≤ 6 und cT1c oder
2a) oder mit intermediärem Risiko (PSA = 10-20 ng/mL, oder Gleason-Score = 7, oder
cT2b) sein
Die Expression des Proteins AR-V7 (Androgen Rezeptor Spleißvariante 7) in granulären zytoplasmatischen Strukturen ist ein unabhängiger prognostischer Faktor bei Patienten mit Prostatakarzinom
Full text linkThe expression of the androgen receptor (AR) and its splice variant AR-V7 is
crucial for prostate cancer (PCa) biology. An immunohistochemical staining was performed on a
tissue microarray with specimens from 410 PCa patients. AR staining, neither in the nucleus nor in the
cytoplasm was associated with prognosis. AR-V7 staining of the general cytoplasm was associated
with a shorter relapse free survival (RFS), whereas AR-V7 staining of cytoplasmic granules was
associated with a longer RFS. Further subgroup stratification for AR-V7 granular staining revealed
it as an independent prognostic factor in younger patients (age ≤ 65), patients with negative CK20
staining and patients with perineural invasion. Altogether, AR-V7 protein detected in granular
cytoplasmic structures is an independent prognostic factor for RFS in PCa patients.Das Prostatakarzinom (PCa) ist die am häufigsten auftretende und am dritthäufigsten zum Tode führende Krebserkrankung unter Männern in Deutschland. Das Wachstum des PCa verläuft in allen Stadien androgenabhängig. Die Expression des Androgenrezeptors (AR) und seiner Spleißvarianten (AR-V) ist hierbei ein entscheidender Faktor, deren Bedeutung noch nicht abschließend geklärt ist. Ziel dieser Studie war es, die subzelluläre Proteinexpression des AR und seiner Spleißvariante AR-V7 immunhistochemisch zu charakterisieren und die Ergebnisse mit klinisch-pathologischen Daten und Prognosen zu korrelieren.
Es erfolgte die immunhistochemische Anfärbung von Schnittpräparaten aus Tissue Microarrays (TMAs) von Prostatektomiepräparaten von insgesamt 410 PCa-Patienten mittels proteinspezifischer, monoklonaler Antikörper für die Proteine AR und AR-V7. Für die immunhistochemische Auswertung wurde für AR und AR-V7 jeweils ein immunreaktiver Score (IRS) für die zytoplasmatische bzw. nukleäre Expression sowie für AR-V7 der prozentuale Anteil an zytoplasmatischen Granula erhoben.
Der nukleäre und zytoplasmatische Nachweis von AR war jeweils nicht mit der Prognose assoziiert. AR V7 wurde lediglich vereinzelt im Zellkern nachgewiesen. Für die Expression von AR-V7 im Zytoplasma bzw. in zytoplasmatischen Granula hingegen zeigte sich in der Kaplan-Meier-Analyse jeweils eine Assoziation mit dem rezidivfreien Überleben (RFS). Während der Nachweis von AR-V7 im Zytoplasma mit einem kürzeren RFS assoziiert war, zeigte sich für den Nachweis von AR-V7 in zytoplasmatischen Granula eine Assoziation mit einem längeren RFS. In einer multivariaten Cox-Regressionsanalyse bestätigte sich lediglich eine negative (<5%) AR-V7-Färbung der zytoplasmatischen Granula als unabhängiger prognostischer Faktor für das RFS (HR = 5,3; p = 0,006). In einer Subgruppenanalyse mittels multivariater Cox-Regressionsanalyse zeigte sich AR-V7 als unabhängiger prognostischer Faktor für die folgenden Gruppen: Alter ≤ 65 (HR = 9,7; p = 0,029), negative CK20-Färbung (HR = 7,0; p = 0,008), Perineuralscheideninfiltration (Pn) (HR = 3,7; p = 0,034).
Insgesamt stellt die Expression des Proteins AR-V7 in granulären zytoplasmatischen Strukturen einen unabhängigen prognostischen Faktor für das RFS bei PCa-Patienten dar
Die Regulierung der PD-L1-Sekretion in Extrazellulären Vesikeln durch Melanomzellen
Full text linkTumor cells evade immune surveillance by upregulating surface expression of PD-L1, which interacts with PD-1 on T cells to elicit an immune checkpoint response. Anti-PD-1/PD-L1 antibodies have shown remarkable promise in treating tumors, including metastatic melanoma. However, patient response rate is limited. Tumor cells have been shown to secrete extracellular vesicles (EVs) that express PD-L1 on their surface, leading to increased immunosuppression and impaired response to anti-PD-L1 immunotherapy. However, the molecular mechanisms leading to secretion of PD-L1 in EVs by melanoma cells remain unclear. Hence, a better understanding of PD-L1-EV secretion by melanoma cells is needed as well as an analysis of the target effects of these vesicles. There is evidence that only a cleaved/mature PD-L1 protein is secreted in vesicles, whereas its intracellular part remains in endosomes of the host cell. In this study, it was observed that overexpressing a PD-L1 reporter protein (GFP-PD-L1-RFP) in melanoma cells resulted in proteolytic processing of the construct and caused significant cytotoxicity. Therefore, in order to study PD-L1 processing and secretion in melanoma cells, I designed an inducible system using a mutant estrogen receptor in conjunction with the PD-L1 reporter protein (GFP-PD-L1-RFP-mER). I confirmed that, without induction, this fusion construct was expressed but not proteolytically processed in SK-MEL-37 melanoma cells, thus preventing cytotoxicity. This construct enabled me to generate a stable cell line for further deciphering the PD-L1 processing and secretion pathway in melanoma. In parallel, studies with melanoma patient plasma-derived EV (pEV) samples revealed that PD-L1 levels positively correlated with ADAM10 protease activity in pEV. Furthermore, they were significantly elevated in advanced stage melanoma. Hence, PD-L1 levels in pEV might serve as a future biomarker for predicting disease progression in the course of melanoma. Taken together, these works demonstrate that PD-L1 secretion via EV by melanoma cells may have a high pathological relevance and could potentially serve as a biomarker for distinguishing clinical stages and assess progression of the disease.Tumorzellen entziehen sich der Immunüberwachung, indem sie die Oberflächenexpression von PD-L1 hochregulieren, das mit PD-1 auf T-Zellen interagiert, um eine Immun-Checkpoint-Reaktion auszulösen. Anti-PD-1/PD-L1-Antikörper haben sich bei der Behandlung von Tumoren, einschließlich des metastasierenden Melanoms, als vielversprechend erwiesen. Die Ansprechrate der Patienten ist jedoch begrenzt. Es hat sich gezeigt, dass Tumorzellen extrazelluläre Vesikel (EVs) absondern, die PD-L1 auf ihrer Oberfläche exprimieren, was zu einer verstärkten Immunsuppression und einem schlechteren Ansprechen auf die Anti-PD-L1-Immuntherapie führt. Die molekularen Mechanismen, die zur Sekretion von PD-L1 in EVs durch Melanomzellen führen, sind jedoch noch unklar. Daher ist ein besseres Verständnis der PD-L1-EV-Sekretion durch Melanomzellen ebenso erforderlich wie eine Analyse der Zielwirkungen dieser Vesikel. Es gibt Hinweise darauf, dass nur ein gespaltenes/reifes PD-L1-Protein in Vesikel sezerniert wird, während sein intrazellulärer Teil in den Endosomen der Wirtszelle verbleibt. In dieser Studie wurde beobachtet, dass die Überexpression eines PD-L1-Reporterproteins (GFP-PD-L1-RFP) in Melanomzellen zu einer proteolytischen Verarbeitung des Konstrukts führte und eine erhebliche Zytotoxizität verursachte. Um die Verarbeitung und Sekretion von PD-L1 in Melanomzellen zu untersuchen, habe ich daher ein induzierbares System entwickelt, das einen mutierten Östrogenrezeptor in Verbindung mit dem PD-L1-Reporterprotein (GFP-PD-L1-RFP-mER) verwendet. Ich bestätigte, dass dieses Fusionskonstrukt ohne Induktion in SK-MEL-37-Melanomzellen zwar exprimiert, aber nicht proteolytisch prozessiert wurde, wodurch die Zytotoxizität verhindert wurde. Mit diesem Konstrukt konnte ich eine stabile Zelllinie erzeugen, um den PD-L1-Prozessierungs- und Sekretionsweg im Melanom weiter zu entschlüsseln. Parallel dazu ergaben Studien mit aus Plasma gewonnenen EV-Proben (pEV) von Melanompatienten, dass die PD-L1-Werte positiv mit der ADAM10-Proteaseaktivität in pEV korrelierten. Außerdem waren sie bei Melanomen im fortgeschrittenen Stadium deutlich erhöht. Der PD-L1-Gehalt in pEV könnte daher künftig als Biomarker für die Vorhersage des Krankheitsverlaufs beim Melanom dienen. Insgesamt zeigen diese Arbeiten, dass die Sekretion von PD-L1 über EV durch Melanomzellen eine hohe pathologische Relevanz haben kann und möglicherweise als Biomarker für die Unterscheidung klinischer Stadien und die Bewertung des Fortschreitens der Krankheit dienen könnte
Die Untersuchung und Charakterisierung von Biomarkern im Nierenzell- und Prostatakarzinom
Full text linkRenal cell carcinoma and prostate carcinoma are two of the most common urologic malignancies. There are several factors like hereditary, sporadic and environmental factors, which play an important role in the development of these tumors. Both tumers are usually discovered by routine examination or after appearance of symptoms in advanced tumor stages.
The aim of this work was to study biological markers in prostate cancer and renal cell carcinomas. We investigated in renal cell carcinoma the mRNA expression of PIWI (P- element induced wimpy testis) like genes (PIWIL 1 – 4), which belong to the Argonaute gene family. Piwil 1 – 4 proteins play in eukaryotes an important role in spermatogenesis, self-renewal of stem cells, chromatin remodeling, transposon, and RNA silencing. The mRNA expression of PIWIL 1 – 4 genes was analyzed by qPCR in tumor and corresponding normal tissue of 73 clear cell renal cell carcinoma patients. The mRNA expression levels of PIWIL 1, 2 and 4 are significantly correlated with each other both in the tumor and normal tissue. The PIWIL 4 mRNA expression is significantly higher in the tumor compared to normal tissue. PIWIL 1 mRNA expression in the tumor differs significantly with the age of diagnosis, i.e., it is higher at younger age of diagnosis. In corresponding normal tissue the PIWIL 1 mRNA expression differs significantly with the location of the organ (left-right polarity).
The expression of uPA system members was investigated in prostate carcinoma. The uPA system consists of the urokinase plasminogen activator (uPA), urokinase plasminogen activator receptor (uPAR) and two plasminogen activator inhibitors (PAI-1 and PAI -2). These uPA system components play an important role in the degradation of extracellular matrix, angiogenesis, cell growth, -migration, -adhesion, -proliferation, and survival of cells in various tumors. The mRNA expression in the tissue and protein expression in the serum of the uPA system components were investigated in different cohorts of prostate cancer patients. Statistical analysis showed several correlations for the uPA system members with each other and with the clinical and survival data. The mRNA expression of uPA, PAI-1 and uPAR correlated significantly with each other. The mRNA expression of uPA associates with the Gleason Score. Elevated uPAR protein level in serum correlated with poor prognosis of prostate cancer patients.
We found in silico the microRNA miR-143 as a regulator for uPAR. We confirmed for the first time by luciferase assay the regulation of uPAR expression by miR-143. After the binding of miR-143 to uPAR 3`UTR a reduction in the luciferase activity could be detected. Similarly, we could find after transfection with pre-mir-143 a reduction of endogenous uPAR protein expression by western blot. The miR-143 expression was characterized by RT qPCR in PCa tissue of two patient cohorts. We found a significant reduction in the expression of miR-143 in the tumor tissues in comparison to corresponding normal tissues. In addition, the functional effect of miR-143 modulation was examined on the growth, proliferation, migration and cell cycle in the prostate cancer cell lines DU-145, PC-3 and LNCaP respectively, cytotoxicity increased in DU-145 cells after transfection with pre-miR-143, moreover the viability and proliferation increased in PC-3 cells after transfection with anti-miR-143. In the LNCaP cell line we detected no significant changes after the modulation of miR-143 expression.
In summary, our results showed significant correlations between the expression of uPA system members as well as PIWI-like genes and several clinical factors and / or the survival data. This means that the studied parameters could be potentially used in combination with other molecular factors as diagnostic or prognostic biomarkers for prostate cancer or renal cell carcinomas.Nierenzell- und Prostatakarzinom sind zwei der am häufigsten vorkommenden, urologischen, bösartigen Tumoren. Bei der Entstehung von diesen Tumoren spielen hereditäre, sporadische und umweltbedingte Faktoren eine Rolle. Beide Tumoren werden meistens durch Routine-Untersuchungen oder nach Auftreten von Symptomen in vorgeschrittenen Tumorstadien entdeckt.
Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung von biologischen Markern in Prostata- und Nierenzellkarzinomen. Im Nierenzellkarzinom wurde die mRNA-Expression von PIWI (P-element induced wimpy testis) like Genen (PIWIL 1 – 4) untersucht. Die Piwi-like Gene gehören zur Argonauten-Genfamilie. Piwil 1 – 4 Proteine können bei der Spermatogenese, Selbsterneuerung von Stammzellen, Chromatin-Remodelierung, Transposon- und RNA silencing in Eukaryoten eine wichtige Rolle spielen. Die mRNA-Expressionen von PIWIL 1 – 4 Genen in Tumor- und korrespondierendem Normalgewebe von 73 klarzelligen Nierenzellkarzinom-Patienten wurden mittels qPCR untersucht. Die mRNA-Expression der PIWIL 1, 2 und 4 Gene korrelieren miteinander signifikant im Tumor- und Normalgewebe. Die PIWIL 4 mRNA-Expression ist im Tumor signifikant höher im Vergleich zum Normalgewebe. Die PIWIL 1 mRNA-Expression im Tumor unterscheidet sich signifikant mit dem Diagnosealter d.h. ist höher bei jüngerem Diagnosealter. In korrespondierendem Normalgewebe unterscheidet sich die PIWIL 1 mRNA-Expression signifikant mit der Lokalisation des Organs (Links-Rechts-Polarität).
Im Prostatakarzinom wurde die Expression von uPA-Systemmitgliedern untersucht. Das uPA-System besteht aus dem Urokinase Plasminogen-Aktivator (uPA), Urokinase Plasminogen-Aktivator Rezeptor (uPAR) und zwei Plasminogen Aktivator Inhibitoren (PAI-1 und PAI-2). Diese uPA-System Komponenten spielen für die Degradation von extrazellulärer Matrix, Angiogenese, Zellwachstum, migration, -adhäsion, -proliferation und das Überleben von Zellen in verschiedenen Tumoren eine wichtige Rolle. Die mRNA-Expression im Gewebe und die Proteinexpression im Serum von uPA- System-Komponenten wurden in verschiedenen PCa-Patienten Kollektiven untersucht. Die statistische Analyse zeigte mehrere Korrelationen für die uPA-Systemmitglieder miteinander und mit den klinischen bzw. Überlebensdaten. Die mRNA-Expression von uPA, PAI-1 und uPAR korrelieren miteinander signifikant. Die mRNA-Expression von uPA ist mit dem Gleason Score assoziiert. Erhöhtes uPAR Protein im Serum korreliert mit einer schlechten Prognose der PCa-Patienten.
In silico fanden wir die microRNA miR-143 als Regulator für uPAR. Wir bestätigten mit dem Luziferase Assay erstmalig die Regulation der uPAR-Expression durch die miR-143. Durch die Bindung von miR-143 an die uPAR 3`UTR konnte eine Reduktion in der Luziferaseaktivität nachgewiesen werden. Analog dazu konnte nach der Transfektion mit pre-miR-143 eine Reduktion der endogenen-uPAR Proteinexpression im Western Blot nachgewiesen werden. Die Expression von miR-143 wurde im PCa-Gewebe in zwei Patientenkollektiven mittels RT qPCR untersucht und charakterisiert. Wir fanden eine signifikante Reduktion in der miR-143 Expression im Tumor im Vergleich zu korrespondierendem Normalgewebe. Darüber hinaus wurde die funktionelle Auswirkung der miR 143 Modulation auf das Wachstum, Proliferation, Migration und Zellzyklus in den Prostatakarzinom-Zelllinien DU-145, PC-3 und LNCaP analysiert. Die Zytotoxizität steigt in DU-145 Zellen nach der Transfektion von pre-miR-143, ebenfalls steigen die Viabilität bzw. die Proliferation in PC-3 Zellen nach der Transfektion von Anti-miR-143. Für die Zelllinie LNCaP wurden keine signifikanten Veränderungen nach der Modulation der miR 143 Expression festgestellt.
Zusammengefasst zeigten unsere Ergebnisse signifikante Korrelationen zwischen der Expression von uPA-Systemmitgliedern bzw. PIWI-like Genen und mehreren klinischen Faktoren und/oder den Überlebensdaten. Das bedeutet, die untersuchten Parameter könnten potenziell zusammen mit weiteren molekularen Faktoren als diagnostisch oder prognostisch wertvolle Biomarker für Prostata- bzw. Nierenzellkarzinome genutzt werden
Prognostische Wertigkeit ausgewählter Zielgene des papillären Nierenzellkarzinoms
Full text linkObjectives
Renal cell carcinoma is one of the most common cancers worldwide with an estimated
incidence of 338,000 new cases per year. Its second most common histopathological
subtype, the papillary renal cell carcinoma, includes on the one hand slow-growing
neoplasms with multifocal appearance (subtype 1), but on the other hand more aggressive, rapidly progressing tumors (subtype 2) with a worse prognosis. Since the prognostically very relevant subdivision into these subtypes is only clinicallypathologically
established from a morphological point of view so far, a more reliable
method of differentiation is desirable. At the micro-RNA level as well as molecular
genetically, differences have already been found which, among others, affect the c-
Myc signaling pathway. In its function as a transcription factor, c-Myc regulates the
expression of 15 % of all genes according to current studies and plays an important
role in carcinogenesis in many tumor diseases due to its proliferation-promoting and
therefore oncogenic effect. The extent to which dysregulation of c-Myc is relevant for the development of the subtypes of papillary renal cell carcinoma and whether the c-Myc expression level differs between the subtypes have not been sufficiently investigated. In this work, therefore, c-Myc and its dependent, proliferation-promoting
protein MINA-53 were immunohistochemically investigated for their expression in tumor tissue. Staining with an antibody against the established proliferation marker Ki-67 was carried out in advance. The aim of the present study was to show to which extent the immunohistochemical markers c-Myc, MINA53 and Ki-67 can provide additional benefits in predicting the long-term survival of patients.
Design and Methods
Within the German multicenter PANZAR consortium, clinical and histopathological data on patients with papillary renal cell carcinoma diagnosed between 1990 and 2007
were collected. The pathological evaluation of the tissue samples was carried out
uniformly with determination of the respective tumor subtypes. In this work 339 tumor sections with corresponding clinical data were analyzed. For this purpose, tissue microarrays were evaluated immunohistochemically under the microscope after being stained with antibodies against the proteins c-Myc and MINA53. For the c-Myc and the MINA53 stainings, the valuation was based on the proportion of stained tumor
cells and on their staining intensity. This was followed by a statistical analysis of the data using SPSS. Here, the result of a Ki-67 staining, which was used for comparison
with the biomarkers, was also included in the statistical analyses.
Observations and Results
Clinical and survival data showed significantly worse tumor-specific survival of type 2 patients compared to type 1 patients (mean 97.3 months vs. 163.5 months, p = 0.001) and significant less favorable results for clinical parameters as grading (p < 0.001), TNM staging (p < 0.001), invasiveness (p < 0.001) and lymph node and distant metastasis rate (p < 0.001) for subtype 2. Our immunohistochemical evaluation yielded a significantly higher c-Myc-staining intensity of the tumor samples compared to the normal tissue (p = 0.001), a distinction of the two subtypes due to the c-Myc staining behavior was not possible at a significant level (p = 0.221). In our survival analyses, the percentage of c-Myc stained cells, regardless of their staining intensity, was
associated with a significantly worse prognosis when combined with the histological subtypes (p < 0.001). Further subdivision of the subtypes by weak, medium or strong c-Myc staining intensity, as assessed by a feasible scoring system, also provided significant results: Lack of or a strong c-Myc staining was, in combination with the histological subtype, associated with significantly better survival than a medium
staining of tumor samples (p = 0.001). A second score, calculated on the basis of our
statistical analyses, obtained almost identical results (p = 0.001). The group of type 2
tumor patients was characterized by a greater risk of dying compared to the type 1 tumor patients, especially those with a weak or strong c-Myc staining. The subdivision of the type 2 tumor patients on the basis of the c-Myc staining intensity could not show a comparable significant risk stratification of the patients as in the case of the group of
type 1 tumor patients. No significant correlation was found between MINA53 expression, clinicopathological parameters and patient survival for both subtypes (p = 0.375 for type 1, p = 0.766 for type 2) of the papillary renal cell carcinoma. The assumed correlation between c-Myc expression and its dependent proliferation marker
MINA53 could not be confirmed with our results. In this study, no significant
difference in MIB-1 staining between subtypes 1 and 2 and the mixed types (p = 0.311) was found in the immunohistochemical investigations. In the survival analyses, patients of both subtypes with a higher Ki-67 level died earlier. However, the significance level of p < 0.05 was not reached (p = 0.154 for type 1, p = 0.21 for type 2).
Conclusions
In combination with the histomorphological subtyping of the tumors, the immunohistochemical staining with c-Myc allows a better risk assessment and thus
provides additional prognostic knowledge. In particular, patients with papillary renal
cell carcinoma of subtype 1 benefit from the prognostic value of the marker c-Myc,
which can reliably identify a group with excellent prognosis in case of a weak or strong
staining pattern. 95.9 % to 97.6 % of these patients survived the follow-up time of 156 months depending on the scoring system. The histological survey of the c-Myc staining intensity was based on a feasible and rapid evaluation principle, so that the c-Myc staining appears to be helpful and viable in the context of the uropathological
evaluation of papillary renal cell carcinomas. In our work, the marker c-Myc strikes
attention as an oncogene and as a tumor suppressor gene. The pathomechanism of
activation of c-Myc as an oncogene and its stabilization as a tumor suppressor is to be
investigated in further studies in order to develop new therapeutic options in the long term.Hintergründe und Ziele
Das Nierenzellkarzinom zählt mit einer Inzidenz von schätzungsweise 338 000
Neuerkrankungen pro Jahr zu den häufigsten Krebserkrankungen weltweit. Dessen zweithäufigster histopathologischer Subtyp, das papilläre Nierenzellkarzinom, umfasst einerseits langsam wachsende Neoplasien mit multifokalem Auftreten (Subtyp 1), andererseits aber auch aggressivere, schnell fortschreitende Tumore (Subtyp 2) mit einer deutlich schlechteren Prognose. Bislang ist die prognostisch relevante Unterteilung in diese Subtypen nur klinisch-pathologisch nach
morphologischen Gesichtspunkten etabliert, sodass eine verlässlichere Methode zur Unterscheidung anzustreben ist. Auf micro-RNA-Ebene sowie molekulargenetisch
zeigten sich bereits Unterschiede, die unter anderem den c-Myc-Signalweg betreffen. In seiner Funktion als Transkriptionsfaktor reguliert c-Myc nach aktueller Studienlage die Expression von 15 % aller Gene und spielt aufgrund seiner proliferationsfördernden
und somit onkogenen Wirkung bei vielen Tumorerkrankungen eine wichtige Rolle in der Karzinogenese. In wieweit die Dysregulation c-Mycs für die
Entstehung der Subtypen des papillären Nierenzellkarzinoms relevant ist und ob sich
das c-Myc-Expressionslevel zwischen den Subtypen unterschiedet, ist bislang nicht ausreichend untersucht. Im Rahmen dieser Arbeit wurden daher c-Myc und das hiervon abhängige, proliferationsfördernde Protein MINA-53 hinsichtlich ihrer Expression im Tumorgewebe immunhistochemisch untersucht. Färbungen mit einem Antikörper gegen den etablierten Proliferationsmarker Ki-67 erfolgten im Vorfeld.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es darzustellen, in wieweit die immunhistochemischen Marker c-Myc, MINA53 und Ki-67 zusätzlichen Nutzen hinsichtlich der Vorhersage des Langzeitüberlebens der Patienten erbringen können.
Methoden
Im Rahmen des deutschen, multizentrischen PANZAR-Konsortiums wurden die
klinischen und histopathologischen Daten zu Patienten mit einem zwischen 1990 und 2007 diagnostizierten, papillären Nierenzellkarzinom zusammengetragen. Die
pathologische Evaluierung der Gewebeproben erfolgte einheitlich unter Bestimmung
der jeweiligen Tumor-Subtypen. So konnten im Rahmen dieser Arbeit 339 Tumorschnitte mit entsprechenden klinischen Daten mithilfe immunhistochemischer
Färbungen analysiert werden. Entsprechende Gewebe-Mikroarrays wurden
immunhistochemisch mit den Antikörpern gegen die Proteine c-Myc und MINA53 gefärbt und unter dem Mikroskop ausgewertet. Für die c-Myc- und die MINA53-Färbungen erfolgte die Auswertung nach dem Anteil gefärbter Tumorzellen an allen sichtbaren Tumorzellen sowie nach deren Färbeintensität. Im Anschluss erfolgte eine statistische Analyse der Daten mittels SPSS. Hierbei ist auch das Ergebnis einer Ki-67-Färbung, die zum Vergleich mit den Biomarkern verwendet werde, in die statistischen Analysen miteingeflossen.
Ergebnisse und Beobachtungen
Bei der Auswertung der klinischen sowie der Überlebensdaten zeigte sich ein deutlich schlechteres, tumorspezifisches Überleben der Typ-2-Patienten im Vergleich zu den Typ-1-Patienten (Mittelwerte 97,3 Monate vs. 163,5 Monate; p = 0,001) sowie signifikant ungünstigere Ergebnisse für die klinischen Parameter Grading (p < 0,001), Staging nach dem TNM-System (p < 0,001), Invasivität (p < 0,001) und Lymphknoten- und Fernmetastasierungsrate (p < 0,001) für den Subtyp 2. Unsere immunhistochemischen Auswertungen erbrachten eine signifikant stärkere c-Myc-
Färbung des Tumorgewebes im Vergleich zum Normalgewebe (p = 0,001), eine Unterscheidung der zwei Subtypen aufgrund des c-Myc-Färbeverhaltens war auf
signifikantem Niveau nicht möglich (p = 0,221). In unseren Überlebensanalysen war
der prozentuale Anteil der c-Myc-gefärbten Zellen, unabhängig von ihrer Färbeintensität, in Verbindung mit den Subtypen mit einer signifikant schlechteren
Prognose assoziiert (p < 0,001). Eine weitere Unterteilung der Subtypen nach
schwacher, mittelstarker oder starker c-Myc-Färbungsintensität, welche anhand eines in der Routine praktikablen Scoring-Systems erhoben wurde, erbrachte ebenfalls signifikante Ergebnisse: Eine fehlende oder eine starke c-Myc-Färbung war in Kombination mit dem histologischen Subtyp mit einem signifikant besseren
Überleben assoziiert als eine mittelmäßig starke Färbung der Tumorproben (p = 0,001). Für einen zweiten, auf dem Boden unserer statistischen Analysen errechneten Score ergaben sich bei gleicher Fragestellung nahezu deckungsgleiche Ergebnisse (p = 0,001). Die Gruppierungen der Typ-2-Tumorpatienten zeichneten sich im Vergleich zu den Typ-1-Tumorpatienten, vor allem zu denen mit einer schwachen oder starken c-Myc-Färbung, ebenfalls durch ein größeres Sterberisiko sowie eine tendenziell schlechtere Prognose aus. Die Unterteilung der Typ-2-Tumorpatienten anhand der c-Myc-Färbeintensität konnte keine vergleichbar deutliche Risikostratifizierung der
Patienten wie im Falle der Gruppe der Typ-1-Tumorpatienten vorweisen. Zwischen der MINA53-Expression, den klinisch-pathologischen Parametern und dem Patientenüberleben zeigten sich für beide Subtypen (p = 0,375 für Typ 1, p = 0,766 für
Typ 2) keine signifikanten Korrelationen. Die angenommene Korrelation zwischen der
c-Myc-Expression und dem davon abhängigen Proliferationsmarker MINA53 ließ sich mit unseren Resultaten nicht bestätigen. In unserer Studie zeigte sich in den immunhistochemischen Untersuchungen kein signifikanter Unterschied der MIB-1-Färbung zwischen dem Subtyp 1 und 2 sowie den Mischtypen (p = 0,311). In den
Überlebensanalysen starben die Patienten beider Subtypen mit einem höheren Ki-67-Level im Vergleich früher, das Signifikanzniveau von p < 0,05 wurde jedoch jeweils nicht erreicht (p = 0,154 für Typ 1, p = 0,21 für Typ 2).
Praktische Schlussfolgerungen
In Verbindung mit der histomorphologischen Subtypisierung der Tumore erlaubt eine immunhistochemische Färbung für c-Myc eine bessere Risikoabschätzung und bietet
somit prognostisches Zusatzwissen. Insbesondere Patienten mit einem papillären
Nierenzellkarzinom des Subtyps 1 profitieren von der prognostischen Aussagekraft
des Markers c-Myc, der bei schwachem oder starkem Färbemuster verlässlich eine
Gruppierung mit exzellenter Prognose identifizieren kann. Das Follow-Up von 156 Monaten überlebten je nach Scoring-System hier 95,9 % bis 97,6 % der Patienten. Die histologische Erhebung der c-Myc-Färbeintensität erfolgte anhand eines praktikablen
und schnellen Bewertungsprinzips, so dass eine Handhabung der c-Myc-Färbung im Rahmen der uropathologischen Auswertung der papillären Nierenzellkarzinome als
hilfreich und umsetzbar erscheint. In dieser Arbeit fiel der Marker c-Myc sowohl in seiner Funktion als Onkogen als auch als Tumorsuppressor-Gen auf. Den Pathomechanismus der Aktivierung c-Mycs als Onkogen sowie seiner Stabilisierung als Tumorsuppressor gilt es im Rahmen weiterer Studien zu untersuchen um langfristig
neue therapeutische Optionen zu entwickeln
Immunhistochemische Charakterisierung der Proteine CCL2, MACC1 und CX3CL1 beim Harnblasenkarzinom
Full text linkBackground:
Urinary bladder cancer is one of the fourth most common cancers in men and consequently plays a major role in the everyday clinical practice.
It does not exist an established screening program yet, a medical examination only takes place when there are complaints.
There are types of bladder cancer, which differ in their aggressiveness. It is possible to categorize them on basis of histological characteristics, but according to these characteristics it is difficult to predict the metastatic potential or the cancer recurrence.
Analyses of different proteins, which are expressed by the tumor, and their correlation with clinico-pathological data is a way to assess the relevance of these factors for e.g., the metastatic potential.
Methods:
We performed an immunohistochemical characterisation of the proteins CCL2, MACC1 and CX3CL1 expressed in bladder cancer, which was evaluated by the use of an immunoreactive score (IRS).
We calculated with the Spearman test correlations of the IRS with clinico-pathological data as well as with the logrank test associations with the survival data, like overall survival, relapse-free survival and disease-specific survival.
Results:
There have been already promising studies for all three proteins in other tumor entities.
Our calculations showed correlations of the IRS of MACC1 with the development of lymph node metastases as well as with the tumor grading. There were no associations between the IRS values and the survival data in the logrank test.
We did not detect correlations between the IRS of CX3CL1 and the clinico-pathological data. In addition, logrank test did not reveal an association between CX3CL1 protein expression and survival data.
Remarkably, the percentage of the CCL2 stained immune cells per tumor correlated with mortality, occurrence of recurrence, development of lymph node metastases, the application of adjuvant chemotherapy and the MIB status. The logrank test showed significant associations between percentage of the CCL2 stained immune cells and the disease-free survival as well as with the relapse-free survival.
Conclusion:
In summary, we suggest that the protein MACC1 is not suitable as prognostic marker for bladder cancer, although studies in other tumor entities showed significant results, especially regarding the development of metastases.
The protein CX3CL1 has to be considered as ambivalent, since it presents both protumorigen and antitumorigen effects in other tumor entities. For these reasons CX3CL1 did not turned out to be useful as a prognostic marker for bladder cancer. But because of its ambivalence further research is needed to predict its effect on tumor cells. Our analyses showed very promising results for the protein CCL2. We found a significant association between the expression of the protein and the overall survival, disease-free survival as well as the relapse-free survival. Results suggest CCL2 protein expression as prognostic factor in urinary bladder cancer.Hintergrund und Ziele:
Das Harnblasenkarzinom gehört bei den Männern zu den vierthäufigsten Karzinomen und ist somit eine Krebserkrankung, die im klinischen Alltag eine große Rolle spielt.
Ein etabliertes Screening-Programm für das Harnblasenkarzinom existiert noch nicht, eine Untersuchung findet meist erst bei Beschwerden statt.
Auch gibt es unterschiedlich aggressive Arten von Harnblasenkarzinomen, die zwar nach histologischen Merkmalen eingeteilt werden können, so können jedoch nur unspezifische Aussagen über das Metastasierungspotential oder auch die Rezidivwahrscheinlichkeit getroffen werden.
Ein Ansatz, um die Aussagekraft zu verbessern, ist die Untersuchung von Zusammenhängen zwischen verschiedener vom Tumor exprimierter Proteine und den klinisch-pathologischen Daten.
Methoden:
In dieser Arbeit haben wir eine immunhistochemische Charakterisierung der Proteine CCL2, MACC1 und CX3CL1 beim Harnblasenkarzinom durchgeführt. Der Nachweis der Proteine wurde mit Hilfe eines immunreaktiven Scores (IRS) erfasst. Die IRS Daten wurden mit den klinisch-pathologischen Daten korreliert, um Zusammenhänge darzustellen und Aussage über den prognostischen Wert der Proteine bezüglich des Harnblasenkarzinoms zu treffen. Alle drei Proteine wurden bereits bei anderen Tumorentitäten untersucht, mit zum Teil vielversprechenden Ergebnissen.
Wir führten Berechnungen zu Korrelationen mit den klinisch-pathologischen Daten mit dem Spearman-Test und der Assoziationen zu den Überlebensdaten mit dem Logrank-Test durch.
Ergebnisse und Beobachtungen:
Für das Protein MACC1 lagen Korrelationen der IRS mit dem Auftreten von Lymphknotenmetastasen und dem Grading vor. Bei der Berechnung des Log-Rank-Tests ergaben sich keine Assoziationen zwischen den IRS-Werten des Proteins und dem Gesamtüberleben, dem tumorspezifischen Überleben sowie dem Rezidiv-freien Überleben.
Zwischen den IRS des Proteins CX3CL1 und den klinisch-pathologischen Daten lagen keine Korrelationen vor. Auch der Logrank-Test zeigte keine signifikanten Unterschiede.
Bei den Berechnungen für das Protein CCL2 korrelierten der prozentuale Anteil der gefärbten Immunzellen pro Tumorfläche mit der Sterberate, dem Auftreten eines Rezidivs und dem Auftreten von Lymphknotenmetastasen, der Anwendung einer adjuvanten Chemotherapie sowie mit dem Molecular Immunology Borstel-1 (MIB)-Status. Beim Logrank-Test ergaben sich signifikante Unterschiede beim tumorspezifischen Überleben sowie beim Rezidiv-freien Überleben bezüglich der CCL2 Färbung.
Schlussfolgerung:
Zusammenfassend kann man sagen, dass das Protein MACC1 sich unseren Ergebnissen nach nicht als aussagekräftiger Marker für das Harnblasenkarzinom eignet, bei anderen Tumorarten zeigten sich jedoch signifikante Ergebnisse, vor allem hinsichtlich des prognostischen Werts für die Ausbildung von Metastasen.
Das Protein CX3CL1 ist ambivalent zu betrachten, da es sowohl protumorgene als auch antitumorgene Effekte bei anderen Tumorentitäten gezeigt hat. Auch dieses Protein erwies sich im Ergebnis unserer Untersuchungen nicht als prognostischer Marker für das Harnblasenkarzinom. Hier gilt es jedoch, zusätzlich Untersuchungen anzustellen, um weitere Aussagen über die Auswirkungen des Proteins auf Tumorzellen treffen zu können.
Das Protein CCL2 hingegen kann, unseren Ergebnissen nach zu urteilen, ein vielversprechender Marker beim Harnblasenkarzinom sein. Unsere Ergebnisse zeigen eine signifikante Assoziation zwischen der Expression des Proteins und dem tumorspezifischen, sowie dem Rezidiv-freien Überleben
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
Full text link“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Full text linkWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
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